替考拉宁PKPD

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1990, p. 2114-2117
27
MRSA对万古霉素和替考拉宁的敏感性（MIC）分布 对万古霉素和替考拉宁的敏感性（ 的敏感性 ）
2000-2001年 年 中国细菌耐 药监测网
2002-2003年 年 中国细菌耐 药监测网
MIC
Concentration (mg/L)
1
使用目标：最佳药量 使用目标：
AUC/MIC
0 4 8 12 16 20 24 Time (hours)
0
Mouton et al. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 355-8
抗生素治疗学关注的问题
具有抗菌活性 剂量充足
替考拉宁细胞内聚积的特性
替考拉宁具有在巨噬细胞和多形核细胞 内聚积的特性， 内聚积的特性，增强对金黄色葡萄球菌 的吞噬作用和细胞内杀菌作用。 的吞噬作用和细胞内杀菌作用。
细胞外浓度同为10mg/l，替考拉宁在巨噬细胞内浓度可达 ， 细胞外浓度同为 82mg/l，万古霉素为 ，万古霉素为28.4mg/l
MIC T>MIC 0 Time (hours) AUC = Area under the concentration–time curve Cmax = Maximum plasma concentration
药效动力学简介 2
时间依赖性抗生素
7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours)
PK参数的意义 参数的意义
T1/2：半衰期，反映药物在体内消除的快慢，常用来决定给药间隔 Cmax：达峰浓度，决定药物是否产生药效或带来不良反应。 Tmax：达峰时间，决定药物产生药效或不良反应快慢 Vd：表观分布容积，反映药物在体内的分布大小 CL：清除率，反映药物从体内消除的快慢。 AUC：药时曲线（时间-平均血药浓度曲线）下面积，反映药物吸收的大小 ，及血药浓度随时间的变化
AUC/MIC
0 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours)
Mouton et al. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 355-8
时间依赖性抗生素药时曲线示例 头孢地尼、头孢泊肟、头孢克洛后时间-平均血药浓度对 平均血药浓度对数 头孢地尼、头孢泊肟、头孢克洛后时间 平均血药浓度对数曲线
Cmax/MIC
氟喹诺酮类 氨基糖甙类 甲硝唑 达托霉素 酮内酯类酮内酯类-泰利霉素
MIC
Concentration (mg/L)
1 0 0
AUC/MIC
4 8 12 16 20 24 Time (hours)
抗生素使用目标：最大浓 抗生素使用目标： 度

Mouton et al. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 355-8
(3.0h) 4.1
金黄色 葡萄球菌 MIC=0.8mg/ml 肺1 松质 骨2 密质 骨2 髋关 肌肉2 骨髓3 节囊2 软骨3
(5.0h) 2.8 (2.0h) 1.1
(6.0h) 4.0 金黄色 葡萄球菌 MIC=0.8mg/ml
胸腔4 支气管 滑液5 腹膜液 水泡液5 2 分泌物4
静脉给予替考拉宁400mg后的组织和体液浓度 取样距用药时间：小时 后的组织和体液浓度(取样距用药时间 小时) 静脉给予替考拉宁 后的组织和体液浓度 取样距用药时间：
最低抑菌浓度(MIC) 最低抑菌浓度(MIC) 最低杀菌浓度(MBC) 最低杀菌浓度(MBC)
不能提供抗菌药物 活性的时程因素 需要指标反映随时 间变化的抗菌效果
药物浓度与抗菌效果
Tobramycin
9 8 7 Log10 cfu/mL 6 5 4 3 2
6 4 x M IC 1 6 x M IC 4 x M IC 1 x M IC 0 .2 5 x M IC C o n tr o l
组织穿透性 抗菌作用的持续时间
14
他格适在PK/PD方面的优势 方面的优势 他格适在
15
单剂替考拉宁静脉给药后平均血浆浓度
100
T 6 mg/kg
血浆浓度 (mg/L)
10
T 3 mg/kg V 500 mg
1
0
12
24
3 6
4 8
Verbist et al, 1984, AAC,26,881-886
抗生素PK/PD基础知识解读及他格适在 基础知识解读及他格适在 抗生素 PK/PD方面的优势 方面的优势
抗菌药物药代动力学 (PK) /微生物药效学 (PD) 微生物药效学
药代动力学
吸收（ 吸收（absorption）、 ） 分布(distribution)、 分布 、 代谢或生物转化(metabolism or biotransformation)、 代谢或生物转化 、 排泄(excretion)、 、 排泄 蛋白结合率(protein binding rates)。 蛋白结合率 。
mg/l
血药浓度均值－ 血药浓度均值－时间曲线
推荐替考拉宁负荷剂量
23
推荐替考拉宁维持剂量
24
时间依赖性抗生素
7 6 5
青霉素、头孢菌素、单环 青霉素、头孢菌素、 类、碳青霉烯类 使用目标： 使用目标：最长持续时间
Concentration (mg/L)
4 3 2
MIC
1
很多药物具有时间依赖性抗 菌特点， 菌特点，但一些品种的持续 时间长 大环内酯类,氮杂内酯类, 大环内酯类,氮杂内酯类,利 奈唑胺,克林霉素,四环素类, 奈唑胺,克林霉素,四环素类, 万古霉素, 万古霉素,链阳菌素 使用目标：最佳药量 使用目标：
AUC:MIC
Concentration
AUC:MIC
AUC:MIC
MIC
0 Time (hours) AUC = Area under the concentration–time curve
药代动力学参数 (in vivo potency)
Concentration Cmax:MIC AUC:MIC
在几倍MIC( 在几倍MIC(如 4-5 倍MIC)时 MIC(如 MIC)时 杀菌速率即达到饱和。 青霉素、头孢菌素、单环类 青霉素、头孢菌素、 、碳青霉烯类 t>MIC占给药间隔时间比例 t>MIC占给药间隔时间比例 最大杀菌疗效： 最大杀菌疗效： 葡萄球菌≥ 葡萄球菌≥40%; 肺炎球菌和肠道细菌>60% 肺炎球菌和肠道细菌>60% β-内酰胺类≥ 50%、 内酰胺类≥ 50%、 碳青霉烯类≥ 碳青霉烯类≥ 40% 抗生素使用目标：最长持续 抗生素使用目标： 2002; 19: 时间
Ciprofloxacin
Ticarcillin
0
2
4
6
0
2 4 6 T im e (h o u rs )
0
2
4
6
8
Craig WA, Ebert SC. Scand J Infect Dis 1991; 74: 63-70
药效动力学简介 1
浓度依赖性抗生素
7
抗菌效果为浓度依赖性
6 5 4 3 2
2004-2005年 年 卫生部全国细 菌耐药监测网
2006-2007年 年 卫生部全国细 菌耐药监
29
组织和体液浓度高
组织浓度mg/g 组织浓度 (0.5h) 7.9 (3.0h) 6.7 (3.0h) 4.8 (3.0h) (3.0h) 5.6 4.8 (3.0h) 6.4 (2.7h) 14.8 体液浓度mg/ml 体液浓度 (1.0h) 27.9
Cmax Concentration
(Peak)
PK/PD 有 效
AUC
Time > MIC
选择抗菌药物时应该想到
微生物学
作用机制 抗菌谱 感染部位浓度
转归
药物 PK
吸收 分布 代谢 清除 最佳给药方案
病原菌 MIC PD
时间依赖性和浓度依赖性杀菌 杀菌活性和抑菌活性
临床疗效 细菌清除率 给药方案的依从性 耐受性 好转率 耐药性的预防
6 小 0 时
7 2
8 4
96
16
替考拉宁（ 替考拉宁（6mg/kg）多次静脉给药后平均血浆浓度 ）
1000
实际浓度 预期浓度
100
血浆浓度 (mg/L)
10
1
0.1 0 8 12 天数) 时间 (天数)
17
16
24
Thompson et al 1992, B&DD,13, 213-220
替考拉宁（12mg/kg）多次静脉给药后平 替考拉宁（ ） 均血浆浓度
Vander Auwera et al., 1988
1. Harding I. Data on file, Hoechst Marion Roussel 2. Rosina R et al. In: Prog & Abst, 16th Int Cong Chemother, Jerusalem, 1989; Abst no. 185 3. Lenders HE, WalliserD et al. Munich, 26-29 1987. Abstract No. 124 4. Jacobs F, Rocmans P, New Orleans, 1986; p232 5. Morgan Jr et al. Data on file, Hoecst Marion Roussel 6. Wise R, Donovan IA et al. J Hosp Infect 1986; 7 (Suppl. A): 4755