萘普生制药工艺研究

题目：萘普生的生产工艺研究目录一、概述 (1)二、研究进展 (2)三、合成路线及选择 (2)（一）、（±）—萘普生的合成路线 (2)（二）、（±）—萘普生的拆分 (7)三、萘普生的不对称合成 (8)四、生产工艺原理及过程 (11)一、1—氯—2—甲氧基萘的制备 (11)二、1—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (12)三、2—溴—1—（5—氯—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (13)四、5，5—二甲基—2—（1——溴乙基）—2—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）—1，3—二氧己环的制备 (15)五、（±）—萘普生的制备 (16)六、萘普生的制备 (18)五、三废处理及综合利用 (19)一、概述1、名称：萘普生，化学名为（+）—6—甲氧基—α—甲基—2—萘乙酸，英文名为（+）—6—methoxy—α—methyl—2—naphthaleneacetic aid。

结构式：萘普生为白色或类白色结晶粉末；无臭或几乎无臭，无味。

熔点为153~158℃.萘普生在甲醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，微溶于乙醇，在水中几乎不溶。

日光照射下颜色变深。

萘普生为S构型。

3、药物作用：萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显一直前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。

具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。

动物实验证明，萘普生的抗炎作用约为保泰松的11倍、镇痛作用是阿司匹林的7倍、解热作用是阿司匹林的22倍。

即使在切除了肾上腺的动物身上也表现出消炎效能，这表明此作用并非通过垂体——肾上腺传输。

临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统的慢性疾病及轻、中度疼痛。

二、研究进展20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬投入市场，标志着此类药物的研究进入一个新时代，先后开发了萘普生、酮基布洛芬、氟比洛芬等。

萘普生有美国Syntex公司开发，1986年货美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市，1994年呗美国FDA批准进入非处方药行列。

我国与1980年开始生产萘普生。

国家卫生研究院(美国)仓促地终止了一项使用萘普生与塞来昔布对抗阿兹海默病的随机临床试验，原因是初步数据表明患者服用萘普生后，许多心血管病的发病率将会提高，包括心肌梗死或是中风。

2004年12月22日，美国FDA发布了关于慎用抗炎药物萘普生的警告，宣称在关于该药物扩大适应症的研究过程中发现，连续10天以上服用该药将会增加患者的心血管病及中风几率。

然而，最近的包括了所有有效的临床试验数据的元分析（包括了随机临床试验和观察试验），作出了若按规定剂量服用萘普生则不会有增加心血管病或中风的风险的结论。

这个结论是在与那些会明显增加心血管病风险的非甾体抗炎药（如罗非昔布、塞来昔布、双氯芬酸等）做对比后得出的。

在2007年2月，美国心脏协会发布声明，建议医师如非必要则避免使用会为患者带来心血管疾病风险的非甾体抗炎药，而首先选择对乙酰氨基酚或者阿司匹林。

三、合成路线及选择（一）、（±）—萘普生的合成路线萘普生的合成方法很多，大多以2—甲氧基萘开始，在萘环6位引入α—甲级乙酸制得。

（一）、以6—甲氧基—2—乙酰萘为原料的合成路线1、Darzens反应合成法6—甲氧基—2—乙酰萘在醇钠的作用下，与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸脂，再经碱水解，酸中和及脱羧的6—甲氧基—2—萘丙醛，氧化后生成（±）—萘普生。

本工艺的优点为：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应工艺条件要求不高，易于工业化。

缺点是（1）制备6—甲氧基—2—乙酰萘的反应收率较低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性较大。

（2）Darzens缩水甘油酸脂水解脱羧制备6—甲氧基—2—萘丙醛是常有一定量6—甲氧基—2—乙酰萘副产物生成。

此外，缩合使用催化剂醇钠（钾）制备繁琐、无水条件要求较严格，对反应成败影响较大。

（3）6—甲氧基—2—萘丙醛的氧化常用CrO3和Ag2O等氧化剂，需要解决铬盐污染和银的回收等问题。

2、氰乙酸乙酯缩合法6—甲氧基—2—乙酰萘与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、脂水解、脱羧、腈水解及酸化得（±）—萘普生。

3、腈醇法6—甲氧基—2乙酰萘与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得（±）—萘普生。

4、二氯卡宾法氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾，二氯卡宾在相转移催化剂存在下与6—甲氧基—2—乙酰萘进行相转移碳烯反应，得2—（6—甲氧基—2—萘基）乳酸与2—（6—甲氧基—2萘基）丙烯酸的混合物，经Raney Ni还原，得6—甲氧基—2—丙酰萘。

本法所用原料较便宜，但由于二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免，反映产物分离纯化困难。

另外相转移反应的一次转化率也较低。

5羰基加成法6—甲氧基—2—乙酰萘经还原得1—（6—甲氧基—2—萘基）乙醇，然后在钯、铑等盐类催化下与CO加成，得（±）—萘普生。

与CO加成的底物除1—（6—甲氧基—2—萘基）乙醇外，也可以是1—氯—1—（6—甲氧基—2—萘基）乙烷、6—甲氧基—2—萘乙烯。

本法用于植被萘普生有一定量的副产物生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。

但此法消耗较少，反应步骤也较少，原子经济性好。

（二）、以6—甲氧基—2—乙酰萘为原料的合成路线1、直接重排法6—甲氧基—2—丙酰萘直接重排为萘普生脂，水解得（±）—萘普生。

直接重排催化剂较多，较早多以Tl（NO3）3为重排试剂，但铊的资源有限、价格贵、毒性较大，限制了其应用。

2、α—卤代丙酰萘重排法6—甲氧基—2—丙酰萘经侧链羰基α—溴代、缩酮化，然后在Lewis酸催化下经1，2—芳基重排的萘普生甲酯，水解得（±）—萘普生。

此法虽然路线便捷、操作简单、收率高，但其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。

此外缩酮、重排反映时间长、能耗高。

国内外对此法采取了改进措施：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低。

（三）、以6—甲氧基—2溴萘为原料的合成路线6—甲氧基—2—溴萘与金属镁反应制得Grignard试剂，进而与2—溴丙酸钠或2—溴丙酸酯缩合、水解得（±）—萘普生。

本法的优点是反应步骤少，收率较高。

但Grignard反应条件苛刻，安全生产要求高。

（四）、以2—甲氧基萘为原料的合成路线1、氯甲基化法2—甲氧基萘经氯代、氯甲基化、氰化、水解、侧链α—甲基化、脱氯得（±）—萘普生。

2、直接羧烷基化法2—甲氧基萘与甲苯磺酰乳酸或对甲苯磺酰乳酸酯进行Friedel-Crafts反应，直接在萘环上引入羧烷基（±）—萘普生。

本法路线简介，但具有萘环Friedel-Crafts的通病，位置异构体难以避免。

综上所述，（±）—萘普生的合成路线较多，各种方法均有优缺点。

目前国内多以Darzens法和α—卤代丙酰萘1，2—芳基重排法组织生产。

（二）、（±）—萘普生的拆分（±）—萘普生经光学拆分的萘普生所用的分离方法有如下：1有择结晶发（±）—萘普生乙酯适合用本法分离，在乙醇钠—乙醇（7.2％，w/w）的溶液中制成（±）—萘普生乙酯的饱和溶液，加入（+）萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为晶种，控制降温，结晶生长并析出同种单旋体的结晶，过滤分离经诱导析出的（+）萘普生乙酯结晶。

酯水解恢复成萘普生。

本法操作简单，不需要光学活性的拆分剂，但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。

2、生物酶法本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中的一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。

（±）—萘普生酯可用脂肪酶选择性催化水解，其中以Candida Cylindracea 脂肪酶选择性催化水解酯中的（+）—单旋体，可直接得到萘普生。

3色谱分离法本法适用于（±）—萘普生及其衍生物的析分，（±）—萘普生的手性衍生物可用常规高效液相色谱分离。

此法快速、准确、灵敏度高。

但需特定设备条件，切常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，因此有较大局限性，常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。

4非对映异构体结晶拆分法本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，（±）—萘普生与光学拆分剂作用生成两种飞对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。

本法用于（±）—萘普生拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。

（三）、萘普生的不对称合成通过上述路线制备（±）—萘普生，然后进行拆分，得到萘普生攻临床应用。

但外消旋拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂，且其对映体的利用增加了工序。

（一）、分子内的不对称诱导合成Giordano等用廉价的光学活性L—酒石酸酯——（2R,3R）酒石酸甲酯与6—甲氧基—2—丙酰萘反应，得光学活性的缩酮，进而溴代，在酒石酸酯缩酮手性中心的诱导下，立体选择性地生成两种非对映体，再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生。

（二）、不对称催化合成1、不对称氢化手性双膦配体（BINAP）与Ru形成的络合物，在催化不对称氢化反应时表现很高的立体选择性。

2—（6—甲氧基—2—萘基）丙烯酸以络合物为催化剂的不对称氢化反应，得光学活性的萘普生。

国外以此法进行工业生产，氮气过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物分离都难以实现，而且高压大大限制了其应用。

2、不对称氢甲酰化以（—）—BPPM的铂配合物为手性催化剂，从芳基乙烯出发经不对称氢甲酰化合成芳醛，KMnO4氧化得光学活性2—芳基丙酸。

3、不对称氢羧化6—甲氧基—2—萘乙烯在手性配体的存在下，于室温和常压下不对称羧化，能高率高对映选择性地得光学活性的萘普生。

四、生产工艺原理及过程一、1—氯—2—甲氧基萘的制备一、工艺原理2—甲氧基萘在环己烷溶液红同氯气进行1位氯化反应，得1—氯—2—甲氧基萘。

二、影响因素通氯量、搅拌效果、氯气的分布状况直接决定氯代效果和副产物的比例，通氯过量或局部氯过多会造成二氯副产物比例增大，一般通氯量为理论量的1.1呗左右。

此外通氯速度对反应也有影响，过慢反应效果差，过快造成氯气逸出环境污染。

二、1—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备（一）、工艺原理1—氯—2—甲氧基萘与丙酰氯在三氯化铝的催化下进行Friedel—Crafts酰基化反应，的1—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮。

二、影响因素三氯化铝、丙酰氯均易水解，因此要在无水条件下进行，设备应干燥，溶剂做无水处理。