萘普生制药工艺研究

题目：萘普生的生产工艺研究

目录

一、概述 (1)

二、研究进展 (2)

三、合成路线及选择 (2)

（一）、（±）—萘普生的合成路线 (2)

（二）、（±）—萘普生的拆分 (7)

三、萘普生的不对称合成 (8)

四、生产工艺原理及过程 (11)

一、1—氯—2—甲氧基萘的制备 (11)

二、1—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (12)

三、2—溴—1—（5—氯—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (13)

四、5，5—二甲基—2—（1——溴乙基）—2—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）—1，

3—二氧己环的制备 (15)

五、（±）—萘普生的制备 (16)

六、萘普生的制备 (18)

五、三废处理及综合利用 (19)

一、概述

1、名称：

萘普生，化学名为（+）—6—甲氧基—α—甲基—2—萘乙酸，英文名为（+）—6—methoxy—α—methyl—2—naphthaleneacetic aid。

结构式：

萘普生为白色或类白色结晶粉末；无臭或几乎无臭，无味。熔点为153~158℃.萘普生在甲醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，微溶于乙醇，在水中几乎不溶。日光照射下颜色变深。萘普生为S构型。

3、药物作用：

萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显一直前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。动物实验证明，萘普生的抗炎作用约为保泰松的11倍、镇痛作用是阿司匹林的7倍、解热作用是阿司匹林的22倍。即使在切除了肾上腺的动物身上也表现出消炎效能，这表明此作用并非通过垂体——肾上腺传输。临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统的慢性疾病及轻、中度疼痛。

二、研究进展

20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬投入市场，标志着此类药物的研究进入一个新时代，先后开发了萘普生、酮基布洛芬、氟比洛芬等。萘普生有美国Syntex公司开发，1986年货美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市，1994年呗美国FDA批准进入非处方药行列。我国与1980年开始生产萘普生。

国家卫生研究院(美国)仓促地终止了一项使用萘普生与塞来昔布对抗阿兹海默病的随机临床试验，原因是初步数据表明患者服用萘普生后，许多心血管病的发病率将会提高，包括心肌梗死或是中风。2004年12月22日，美国FDA发布了关于慎用抗炎药物萘普生的警告，宣称在关于该药物扩大适应症的研究过程中发现，连续10天以上服用该药将会增加患者的心血管病及中风几率。

然而，最近的包括了所有有效的临床试验数据的元分析（包括了随机临床试验和观察试验），作出了若按规定剂量服用萘普生则不会有增加心血管病或中风的风险的结论。这个结论是在与那些会明显增加心血管病风险的非甾体抗炎药（如罗非昔布、塞来昔布、双氯芬酸等）做对比后得出的。在2007年2月，美国心脏协会发布声明，建议医师如非必要则避免使用会为患者带来心血管疾病风险的非甾体抗炎药，而首先选择对乙酰氨基酚或者阿司匹林。

三、合成路线及选择

（一）、（±）—萘普生的合成路线

萘普生的合成方法很多，大多以2—甲氧基萘开始，在萘环6位引入α—甲级乙酸制得。

（一）、以6—甲氧基—2—乙酰萘为原料的合成路线

1、Darzens反应合成法

6—甲氧基—2—乙酰萘在醇钠的作用下，与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸脂，再经碱水解，酸中和及脱羧的6—甲氧基—2—萘丙醛，氧化后生成（±）—萘普生。

本工艺的优点为：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应工艺条件要求不高，易于工业化。缺点是（1）制备6—甲氧基—2—乙酰萘的反应收率较低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性较大。（2）Darzens缩水甘油酸脂水解脱羧制备6—甲氧基—2—萘丙醛是常有一定量6—甲氧基—2—乙酰萘副产物生成。此外，缩合使用催化剂醇钠（钾）制备繁琐、无水条件要求较严格，对反应成败影响较大。（3）6—甲氧基—2—萘丙醛的氧化常用CrO3和

Ag2O等氧化剂，需要解决铬盐污染和银的回收等问题。

2、氰乙酸乙酯缩合法

6—甲氧基—2—乙酰萘与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、脂水解、脱羧、腈水解及酸化得（±）—萘普生。

3、腈醇法

6—甲氧基—2乙酰萘与氰化钠反应生成腈醇后经脱水、水解和氢化得（±）—萘普生。

4、二氯卡宾法

氯仿在氢氧化钾的作用下形成二氯卡宾，二氯卡宾在相转移催化剂存在下与6—甲氧基—2—乙酰萘进行相转移碳烯反应，得2—（6—甲氧基—2—萘基）乳酸与2—（6—甲氧基—2萘基）丙烯酸的混合物，经Raney Ni还原，得6—甲氧基—2—丙酰萘。

本法所用原料较便宜，但由于二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免，反映产物分离纯化困难。另外相转移反应的一次转化率也较低。

5羰基加成法

6—甲氧基—2—乙酰萘经还原得1—（6—甲氧基—2—萘基）乙醇，然后在

钯、铑等盐类催化下与CO加成，得（±）—萘普生。

与CO加成的底物除1—（6—甲氧基—2—萘基）乙醇外，也可以是1—氯—1—（6—甲氧基—2—萘基）乙烷、6—甲氧基—2—萘乙烯。

本法用于植被萘普生有一定量的副产物生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。但此法消耗较少，反应步骤也较少，原子经济性好。

（二）、以6—甲氧基—2—乙酰萘为原料的合成路线

1、直接重排法

6—甲氧基—2—丙酰萘直接重排为萘普生脂，水解得（±）—萘普生。

直接重排催化剂较多，较早多以Tl（NO3）3为重排试剂，但铊的资源有限、价格贵、毒性较大，限制了其应用。

2、α—卤代丙酰萘重排法

6—甲氧基—2—丙酰萘经侧链羰基α—溴代、缩酮化，然后在Lewis酸催化下经1，2—芳基重排的萘普生甲酯，水解得（±）—萘普生。