药物化学课件第二章药物的化学结构与生物活性

O
H3CO
NH S
H
O
HN
OCH3O H
OH
4
O
NH S 6 5H
3
O
H N2
O 7H 1
OH
O
N O
NH S
H
OHale Waihona Puke HNOHOH
药 效 团
R NH S
HO
HN
OH
OH
O
N CH3
O
N N
H3C
H N N
N H3C
CH3
H
O
N
N
N CH3
O
NHR
n
N CH3
O
33nm C 52nm
N
67nm
N
药效团
药效团：氮芥的活性形式。
磷酸作为药动团
ONa HN
N
O
苯妥英钠
O
HN N O OH
P OH
O
O
磷酸苯妥英
苯妥英具有弱酸性，水溶性小 苯妥英钠：水溶性大，但碱性强
pH：9.5-11.5 所以，静注时不能过度稀释 且肌注时注射部位pH的变化都能 导致苯妥英的析出。
药动团：磷酸基 引入理由：磷酸基团，水溶性基 团，在磷酸酯酶作用下易水解。 应用：磷酸苯妥英，水溶性好， 稳定性高，体内安全，磷酸酯酶 作用下容易转化为苯妥英，可肌 注。
“分子的完整统一性”
为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出 疗效更高、毒副作用更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产 生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效 应的立体上和电性上的总体特征。是药物分子 与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本 的结构特征。
二、药动团
1、定义： 药动团是指决定药物的药代动力学性质，影响药物的吸
收、分布、代谢与排泄的过程结构片段或基团。 药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结
合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，控制药 物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动 团可认为是药效团的载体。
2、药动团的设计
第2章 药物的化学结构与生物 活性
《药物化学总论》 郭宗儒编著 中国医药科技出版社
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化 第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图
药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作 用）间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。
2、药效团获得的途径：
1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽
可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影响 。） 3、确定构效关系 4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关 键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。
1
O
O
6
2P N
5
3NH
4
H3C N
NH2 HOOC
Cl Cl
H2O
Cl
HCl Cl
Cl N
Cl
Cl RN
Cl
作用机制
R N
Cl Cl 快
R
N
XRN Cl
Cl
Cl
N
Y
R N
快R
X
X
Cl X
Y
Ar N
Cl Cl
慢 Cl
N Ar
Ar XN Cl
Cl
N
Y
Ar N
慢
Ar
X
药效团
Cl X X Y
Cl N
Cl
其它药动团
以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接 收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上 ，其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药 动团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动 力学性质。
1、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的 羟基，提高分子的亲酯性。
（1）、天然的氨基酸 氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结于药
效团上，以利于吸收和转运。
（2）、磷酸基 磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或膦酸
基团有助于向细胞内转运。
（3）、糖基 糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，活
性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同， 透入速率有差别，因而产生选择性。
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式 ，宏观上将药物分为：
1、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理 或物理化学性质，而对其化学结构或化学性质的要求无特异 性。
2、结构特异性药物：药物的作用与其和体内特定的受体或酶 的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切，药物结构 微小的变化则会导致其生物活性的变化。
2、改变电性，例如在苯环对位引入F，减低苯环在体内被代 谢为羟基化的速度和程度。
3、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受 攻击的基团
三、毒性基团
研究构效关系的目的：
1、研究药物的构效关系，有助于解析和认识药物的作用机理和 作用方式。
2、有助于新药的设计与合成，为合理和有效地研究与开发新药 提供理论根据和实际指导。
3、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应； 找出药物分子中决定药效的基团（药效团，pharmacophore） 找出影响药代动力学的结构部分（药动团，kinetophore） 找出毒性基团（toxicophore）
磷酸作为药动团
Cl
O
O O P OH
OH
癌细胞组织的特点是碱 性磷酸酯酶、酰胺酶含 量或活性高，pH值低。
NO
磷酸雌莫司汀
Cl
药效团： 双β－氯乙胺 药动团：雌激素、磷酸基
引入理由：癌组织中磷酸酯酶活性较高，磷酸基的引入
是为了使雌氮芥在癌组织内特异性水解。
雌激素的引入是为了使药物趋向性器官
两者的引入使药物在前列腺癌组织内特异性水解产生
糖基作为药动团
药动团：糖基 引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡 萄糖的能力强，提高了选择性。 应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。
胆酸作为药动团
药动团：胆酸 引入理由：肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。 将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向作用。 应用：苯丁氮芥与胆酸相连
（4）、胆酸 肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药
物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。
（5）、其它
氨基酸作为药动团
Cl
H3C N
HCl Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性