内皮素受体拮抗剂的研究
种新的内皮素受体拮抗剂--clazosentan
缩血 管作用 ， 后证 实为 内皮素 （ｎ ｏ ｅｎＥ ） ｅｄｔ ｌ ，Ｔ 。现 已 ｈｉ 发现在 哺乳 动物 的心 血 管 系统 中广 泛存 在 ３种 Ｅ Ｔ， 即 Ｅ ．、、， Ｔ１２３ 通过和 内皮 素受体结合 而实现 生物 学效
应 － 。 内皮 素受体包括 ２种 ， Ａ型（ Ｔ ） Ｂ型 ８ ］ 即 Ｅ 和
，Ｎ ｎ ｎ １０ ２ ａｊ ｇ ２ ０ ０ ， ｉ
［ ｂｔ ｃ ］ Ｃｒ ｒ ｓ ｐｓ （ Ｖ ）ｓ ｍ ｏ ｍ ｌａｏ ｌｗｎ ｅｒ ｍ ｌｕａ ｃｎｉｈｍ ｒ ａ Ｓ Ｈ） ａｄ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｅ ｂ ｌａｏ ａｍ Ｃ Ｓ ｉａ ｏ ｍ ｎｃ ｐ ｃ ｉ ｆｌ ｉ ａ ｕ ｓ ａｓｂｒ ｈｏ ｏｈｇ Ａ ， ｎ ｅ ａｖ ｓ ｃ ｏ ｉ ｔｎ ｏｏ ｇ ｎ ｙ ａ ｄｅ ｅ（
ｉ ａ ｅｄｎ ａｓ ｆ ｅｔ ｎ ｉ ｂｌｙｉ Ｓ Ｈ ｐｔ ｎ ．Ｃａｏｅｔｎ ａｓｎｈ ｔ ｎ ｏ ｅｉ Ｅ ｓ ａｉ ｃｕｅ ａ ａｄｄｓ ｉｔ ｎ Ａ ａ ｅｔ ｌｚｓｎａ ， ｔ ｉ ｅｄｔ ｌ ｌ ｇ ｏｄ ｈ ａ ｉ ｉ ｓ ｙ ｅｃ ｈ ｎ（ Ｔ）Ａｒｃｐｏ Ｅ Ａ ｎａｏ ｉ ， ａ ｅｔ ｅ ｒ（ Ｔ ）ａｔｇｎｓ ｈｓ ｔ
５ ％ 。 即使 得到及 时 治疗 ， 仅 有 少 数 患 者具 有 良 ０ 仍 好 预 后 』 Ａ 的高 死亡 率 由于 多种 因素 所致 ， 。Ｓ Ｈ 包 括 早 期脑 损 伤 、 脉 瘤 再 出血 、 Ｖ 动 Ｃ Ｓ等 。Ｃ Ｓ的 Ｖ 治疗 一直是 Ｓ Ｈ研 究领 域 的热 点 ， 物 实验 中有 多 Ａ 动 种 抗 Ｃ Ｓ药物 具有 成功 的 治疗 效果 ， 最 终 用 于 临 Ｖ 但 床 者 却 很 少 。ｃａｏｅｔｎ 又 名 Ｒ １１９ Ｖ － ｌ ｓｎａ （ ｚ ０６ －７ ０、 ＭＬ ５ ８ Ａ Ｖ０ ４ 为 一种 内皮 素 受体 竞争 性拮抗 剂 ， ８ 、 Ｘ －３ ） 于 １９ ９ ７年 成功 应 用 于狗 Ｃ Ｓ模 型 ， ０ ８年 完 成 Ⅱ Ｖ ２０
内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用
脑血管痉挛 （ｖ ） ｃ ｓ是蛛 网膜下腔出Ｉ （ ） 常见 的高 ｆＳ 最 ｌ ＡＨ Ｉ 危并发症 之一 ， Ｓ Ｈ患 者致残和致死的重要原 因。许 多 是 Ａ 资料表明， 内皮素 （ｒ参 与了 Ｓ Ｈ后 Ｃ Ｓ和迟发性脑缺血 Ｅ） ｒ Ａ Ｖ 的病理生理过程 ， 而这一过程是通过两种 Ｅ Ｔ受体 （Ｔ ｅ Ｅ ｒ— ｃｐｏ， Ｅ — ） ｅｔ ｒ Ｔ Ｒ介导的。近年来 ， Ｅ — 对 Ｔ Ｒ拈抗剂在 Ｃ Ｓ Ｖ 预 防和治疗中的作用进行 了实验和 临床研究 ， 取得 了一定 的 疗效 。 ． １ Ｅ— Ｔ Ｒ拮抗剂的分类 自 １９ 年首次发现 Ｅ — ９１ Ｔ Ｒ以来 ， 多 种 Ｅ— Ｔ Ｒ拮抗剂 已在 多种 Ｓ ＡＨ模 型中和 Ｓ Ｈ患者 中显示 Ａ ｍ逆转 Ｃ Ｓ的作用 。按 与 Ｅ Ａ Ｒ和 Ｅ Ｂ Ｒ亲 和力的不 Ｖ Ｔ— Ｔ— 同， Ｔ Ｒ可分为 ：１ Ｅ— （ ）选择性 Ｅ Ａ Ｒ拮抗剂 ，其对 Ｅ Ａ Ｒ Ｔ— Ｔ — 的 选 择 性 较 Ｅ Ｂ Ｒ 高 １３ １４倍 ， 包 括 Ｂ 一 ２ 、 Ｔ— ０—０ Ｑ １３ Ｂ － ８ 、Ａ ０ ０ Ｑ ４ ５ Ｔ 一 ２ １和 Ｔ Ｃ ５ 等 ； ） 择性 Ｅ Ｂ Ｒ拮 抗 Ｂ ２ １ （选 １ １ ２ Ｔ— 剂 ， 括 Ｂ 一８ 包 Ｑ ７ ８和 Ｒ Ｓ ７ １ １等 ； ） 合性 Ｅ — Ｅ 一０— ｆ混 ３ Ｔ Ｒ拮 抗 剂， 包括 Ｂ ｓｎａ ｏｅ ｔ ｎ和 Ｔ Ｋ ０ ４等 ， Ａ 一４ 它们 既能 阻断 Ｅ Ａ Ｒ， Ｔ— 又能阻断 Ｅ Ｂ Ｒ３。研究最多 的是 Ｂ Ｔ — ［】 Ｑ系列 和 Ｆ ３ ３ ７ Ｒ１９ １ ， 但对 Ｂ ｓｎａ Ｔ Ｃ系列 的研究正逐步成为热点。 ｏｅｔｎ和 Ｂ ２ Ｔ Ｒ拮 抗剂对 Ｃ Ｓ的预 防作用 Ｓ Ｈ前应用 Ｅ － Ｅ — Ｖ Ａ Ｔ Ｒ拮 抗剂 ， Ｓ Ｈ后 Ｃ Ｓ减轻甚 至不发生 ， 使 Ａ Ｖ 则称 为 Ｅ — Ｔ Ｒ拈抗 剂对 Ｃ Ｓ的预 防作用。１ ９ Ｖ ９ ４年 Ｉｈ等 ｌ１ ｔ ｏ ４ 较早证明 了 Ｅ — Ｔ— Ａ Ｒ拮抗剂 Ｂ 一 ２ Ｑ １３对 Ｃ Ｓ的预防作用 。他先用微渗透 Ｖ 泵 向狗脑池 内持续 给药 ， 小剂量组 １ ０ — ｍ ｌ ， ×１ ６ ｏｄ 大剂量 ／ 组 ５×１— ｍ ｌ ， ｄ后建 立二次 出血 Ｓ Ｈ模 型 ， ｄ后 ０ ６ ｏｄ２ ／ Ａ ７ 发现空 白对照组基底动脉直径缩小到原来的（０ ７ ． ．） ４±４ ％， ６ 小 剂量组 （９３ ． ％，大剂量组缩小 到原来 的 （７ ７ ＿±６６ ） ９． ６± ７８％， ． 几乎完 全防止 了血 管痉挛 。这 表明 Ｂ 一 ２ ） Ｑ １３对 Ｃ Ｓ Ｖ 的预防作用呈剂量依赖性 。Ｃｏｅ等【】 鼠单 出血 Ｓ ｌ ｌ ５用大 ｚ ＡＨ 模 型也 证明 ， 脑池 内给予 Ｂ 一 ２ 可以完全 防止 Ｓ Ｈ Ｑ １３ Ａ
内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压进展
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３８一氨基酸肽，称为大ＥＴ一１，再由内皮素转换酶剪切 成活性２卜氨基酸肽。ＥＴ—ｌ主要由血管内皮细胞合 成分泌，血管平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、心肌 细胞和成纤维细胞等细胞也能产生ＥＴ一１，其合成分 泌增加可发挥持续缩血管、促进有丝分裂、促进血小 板和单核巨噬细胞的聚集和黏附作用，在肺血管收 缩、重构及原位血栓形成中均发挥作用（即内皮素通 路）。ＥＴ一１是迄今已知的最强的缩血管物质，在肺 动脉高压患者的肺组织中存在过度表达，因此血浆 ＥＴ—ｌ的水平与肺动脉高压的严重程度及预后相关。
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕＩａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｒｉｇｈｔ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｐｌａｙｓ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｒｏｌｅ
ｉｎ ｔｈｅ ｐＩ’ｏｃｅｓｓ．Ｎｏｗａｄａｙｓ ｍａｎｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ａｌｒｅａｄｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｔｈａｔ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｏｓｓｅｓｓ ｓｏｍｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｂｕｔ ｍｏｒｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｉｅｓ ｎｅｅｄ
．综述．
内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压进展
吕剑 解卫平
【摘要】肺动脉高压是一种以肺血管阻力升高最终导致右心衰竭的严重的症候群。内皮素在其发生、 发展过程中起着重要作用，目前已经认识到内皮素受体拮抗剂对治疗肺动脉高压具有一定疗效．但仍需对 其疗效和安全性进行进一步研究。本文将对近年内皮素受体拮抗荆治疗肺动脉高压的研究进展作一综述。
内皮素双受体拮抗剂在实验性急性肺栓塞中的应用研究
理 指标 ； 股 动 脉血 ３ ， 用 放 射 免疫 法 测 定 动 脉血 内皮 素一 水 平 ， 测 动 脉血 气 。结 果 取 ｍｌ 采 １ 并
两 组 动 物 栓 塞 后 较 栓 塞 前
血 浆 内皮 素一 水 平 、 动 脉平 均 压 、 血 管 阻 力 、 吸频 率 、 １ 肺 肺 呼 动脉 血 二 氧 化 碳 分 压 和 肺 气 道 阻 力 显 著 性 升 高 （ ＜ Ｏ ０ ） Ｐ ．５ ， 心 输 出量 、 动脉 血 氧 分压 和肺 动 态顺 应 性 显 著 性 下 降 （ ＜Ｏ ０ ） Ｐ ．５ 。实验 组 于栓 塞 ２ ｈ后 肺 动脉 平 均 压 、 血 管 阻 力 、 吸 肺 呼
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Ｃ ｒ ｉｃ ｕ ｇ ｒ ｐ ｒｍｅ ｔ Ｂ ｉｉｇＡｎＺ ｅ ｏｐ ｔｌ Ａｆ ｉ ａｅ ａ ｉ ｌ ａ ｄａ ｒ ｅｙ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ， ｅｊｎ ｈ ｎＨ ｓ ｉ ， ｆ ｌ ｔｄｔ Ｃ ｐ ｔ Ｓ ａ ｉ ｏ ａ
维普资讯
中华 老年 多 器 官疾 病 杂 志
２０ ０ ７年 １ ２月 第 ６卷 第 ６期
ＣｈｎＪＭｕｔ ｇ ｎＤｓＥｄ ｒ Ｄ ｃ２ ０ ｌ ｉ ｌＯｒ ａ ｉ ｌｅｌ ｙ ｅ ０ ７Ｖｏ ６Ｎｏ６
・
基础研究 ・
内皮素 双 受体 拮 抗 剂在 实验性 急性 肺栓 塞 中的 应 用研 究
ａ ｅ ｔ ｅ ｉｅ ｔ ｅ ｔ ｂ ｒ ｉ ｌｓ ｄ ｕ ．Ｆｏ ａ ｈ ａ ｉ ｌ ｈ ｒ ｄ ｌ ｔｏ ａｌ ｏ － ｉ ｐ ｄ ｐ ｌ ｎ ｒ ｒｅ ｙ ｃ ｔ ｅ ｅ ｎ ｓ ｈ ｔ ｄ ｗｉ ｐ ｎ ｏ ａ ｂ ｔ ｏ ｉ ｍ ｚ ｈ ａ ｒ ｅ ｃ ｎ ｍａ ，ａ ｔ ｅ ｍｏ ｉ ｉ ｎ ｂ ｌ ｎ ｔｐ ｅ ｕ ｍｏ ａ ｙ ａ ｔ ｒ ａ ｈ ｔ ｒ ｕ ｏ
内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一
内皮素及内皮素受体拮抗剂慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。
随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。
过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。
NYHA IV级者年死亡率可达50%。
随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。
内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。
抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状.1．内皮素及其生物作用内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。
它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。
ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。
虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。
在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。
最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。
ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。
与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。
ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。
内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠对冠心病合并糖尿病患者主动脉弹性的影响
内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠对冠心病合并糖尿病患者主动脉弹性的影响赵宏兵!张学义!（解放军第"#$医院，山东!济南!%#&&’(）李大可!（山东省中医医院）〔关键词〕!糖尿病；冠心病；阿魏酸钠〔中图分类号〕!"#$%&$!!〔文献标识码〕!’!!〔文章编号〕!%((#)*+(+（+((#）(,)(,+$)(+!!糖尿病是动脉粥样硬化的重要危险因素之一，能进一步加重冠心病病人的动脉硬化程度，容易诱发各种急性心血管事件〔(〕。
为改善病人的动脉弹性功能、增强血管顺应性，改善循环功能，我们在常规治疗冠心病和糖尿病的基础上，应用内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠进行治疗，结果如下。
%!材料与方法%&%!研究对象!将我科%&&%年$月至%&&"年$月收治的’%例合并有糖尿病的冠心病病人作为研究对象。
男性("例，女性()例；年龄$&*+%岁，平均（$+,$-#,)）岁；病史’月*((年。
另将同期收治的’&例合并糖尿病的冠心病作为对照组。
男性(’例，女性(+例；年龄$(*+’岁，平均（$+,+-$,%）岁；病史$月*(#年。
病人均为%型糖尿病患者，两组相比在年龄、性别方面无显著差异。
%&+!研究方法%&+&%!治疗方法!两组均常规使用硝酸酯类、肝素、阿司匹林等药物进行扩冠、抗凝治疗，口服磺脲类、双胍类降糖药或注射胰岛素降糖治疗。
同时阿魏酸钠组给予阿魏酸钠（四川国泰药业有限公司）&,%.加入#/葡萄糖注射液%&&01静脉滴注，(次23，(&3为一疗程，连续%个疗程。
%&+&+!观察指标!病人入院当天及使用阿魏酸钠治疗%个疗程后，用4567876##&&型彩色超声多普勒诊断分析仪检查心脏，在左室长轴切面显示主动脉升部，在主动脉瓣上%90处，使用:型超声扫描，测量舒张期升主动脉内径（;3）及主动脉内膜<中层厚度（=:>），同时测量左侧肱动脉血压，并根据公式计算出主动脉弹性指数（?@、?A ）及血管僵硬度指数!〔%，’〕。
新型内皮素受体六肽拮抗剂的设计合成及其生物活性
新型内皮素受体六肽拮抗剂的设计合成及其生物活性梁远军;于文胜;刘克良;赵玉芬;费改顺;汪海【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2001(011)002【摘要】以内皮素-1（endothelin-1，ET-1）羧基末端六肽（His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp）为模板，应用D型芳香性非天然氨基酸替代六肽结构中His残基进行结构设计，利用固相肽合成技术合成新型ET受体肽类拮抗剂，得到12个新六肽化合物。
对所得化合物进行拮抗ET-1收缩大鼠胸总动脉的活性研究，其中C-1、C-3、C-5、C-7、C-8、C-11等6个化合物在10-9 mol/L浓度水平表现出明显的拮抗活性。
%Based on the structure of hexapeptide(His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,16-21) of the C-terminal fragment of endothlin-1(ET-1),a series of novel hexapeptide analogues was synthesized using the solid phase peptide synthesis(SPPS) technology by the replacement of the residue His with D-type of aromatic unusual amino acids.The introduction of D-Phe derivatives in these peptidic ET antagonists resulted in potent ET antagonistic activity.The pectoral artery of the rat mainly contained ETA receptors and few ETB receptors.Six compounds of the twelve hexapeptides against ET-1 showed significant activity under the concentration on 10-9 mol/L.【总页数】4页(P63-66)【作者】梁远军;于文胜;刘克良;赵玉芬;费改顺;汪海【作者单位】军事医学科学院毒物药物研究所，;清华大学化学系,;军事医学科学院毒物药物研究所，;清华大学化学系,;军事医学科学院毒物药物研究所，;军事医学科学院毒物药物研究所，【正文语种】中文【中图分类】R914【相关文献】1.内皮素受体的功能结构及其非肽类拮抗剂研究进展 [J], 王峰;程言亮;唐朝枢2.非肽类内皮素受体拮抗剂的研究进展 [J], 王建国;陈志龙3.内皮素受体肽类拮抗剂的研究进展 [J], 梁远军;于文胜4.非肽类内皮素受体拮抗剂研究进展 [J], 刘立刚;吉民5.内皮素受体拮抗剂CPU0213的生物活性及抑制ETA及ETB受体的作用(英文) [J], 戴德哉;吉民;黄敏;刘立钢因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
内皮素受体拮抗剂ETP2的影响
内皮素受体拮抗剂ETP-508对大鼠肺纤维化中P物质和MMP-2的影响张春阳，张 燕，冯华松海军总医院 呼吸内科，全军结节病中心，北京 100048摘要：目的 研究内皮素受体拮抗剂ETP-508对实验性大鼠肺纤维化组织中P物质(SP)和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)变化的影响。
方法实验分为博莱霉素组、ETP-508组和正常对照组。
博莱霉素组和ETP-508组经气管内注射博莱霉素(5mg/kg)复制肺纤维化模型；正常对照组气管内注射等量0.9%氯化钠注射液。
气管内注药次日后，ETP-508组腹腔注射ETP-508 100μg/kg，隔日1次，博莱霉素组和正常对照组以等量0.9%氯化钠注射液替代。
第7、28天分别处死动物，测定肺组织羟脯氨酸、SP和MMP-2含量，并进行病理组织学观察。
结果 博莱霉素组肺组织中羟脯氨酸含量明显高于正常对照组，病理为肺纤维化改变，第7、28天的SP水平均高于正常对照组和ETP-508组(P<0.01)；第28天MMP-2水平较第7天水平降低(P<0.01)，同时也低于正常对照组和ETP-508组(P<0.01)。
ETP-508组第7、28天的SP和MMP-2水平与正常对照组相应时间点比较无明显差异(P>0.05)。
结论 ETP-508具有抗肺纤维化形成作用，其机制可能与降低SP水平和阻止MMP-2水平下降的降解有关。
关键词：肺纤维化；内皮素受体拮抗剂；P物质；基质金属蛋白酶-2中图分类号：R 563.9 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2012)01-0075-03 DOI: CNKI:11-3275/R.20110726.1621.002网络出版时间：2011-07-26 16:21:05 网络出版地址：/kcms/detail/11.3275.R.20110726.1621.002.htmlEffect of endothelin receptor antagonist-508 on substance P and matrixmetallop roteinase-2 in lung fibrosis of ratsZHANG Chun-yang, ZHANG Yan, FENG Hua-songDepartment of Respiratory Medicine, Chinese PLA Center of Sarcoidosis, Navy General Hospital, Beijing 100048, China Correspondingauthor:FENGHua-song.Email:****************Abstract: Objective To study the effect of endothelin receptor antagonist(ETP-508) on substance P(SP) and matrixmetallop roteinase-2(MMP-2) in lung fibrosis tissue of experimental rats. Methods Rats were divided into bleomycin(BLM) group, ETP-508 group and control group. A lung fibrosis model was induced by endotracheal injection of BLM(5mg/kg) for BLM and ETP-508 groups. Rats in control group received an equivalent endotracheal injection of 0.9% sodium chloride. On the next day, rats in ETP-508 group were treated with intraperitoneal injection of ETP-508(100μg/kg, every other day) while those in control and BLM groups received an equivalent endotracheal injection of 0.9% sodium chloride. Rats were killed on day 7 and 28, respectively. SP, MMP-2 and hydroxyproline(HYP) levels in their lung tissue were measured and histopathological change was observed. Results The HYP level was significantly higher in lung tissue of BLM group than in that of control group(P<0.01). Lung fibrosis occurred in BLM group. The mean SP level was higher in lung tissue of BLM group than in that of control and ETP-508 groups on day 7 and 28(P<0.01). The MMP-2 level was lower in BLM group on day 28 than on day 7 and than in control and ETP-508 groups(P<0.01). No significant difference was found in SP and MMP-2 levels between control and ETP-508 groups on day 7 and 28(P>0.05). Conclusion ETP-508 can inhibit the formation of lung fibrosis by reducing the level of SP and suppressing the degradation of MMP-2.Key words: pulmonary fibrosis; endothelin receptor antagonist; substance P; matrix metalloproteinase-2肺纤维化的发病机制迄今尚未完全阐明，早期病理改变主要是肺泡炎症，间质细胞过度增生，细胞外基质过度形成和沉积，最终表现为肺纤维化。
非肽类选择性内皮素A型受体拮抗剂研究进展
随着 ＳＴ抗 肿瘤 机制 的进一 步 阐 明 ， 药 在 肿瘤 的治 Ｓ 该 ４ ３ ３ 疗 方面将会 提供 一种新 的途径 。 ， ，
参 考 文 献
１ 刘烈全 ， 钟义 ， 谢先木・ 曲肽治疗 肝硬化食管静脉曲张破裂出血的 奥 疗效与费用分析． 内科急危重症杂志，０ １７ ３） １８ ２０ ， （ ：２ ２ 文晓飞， 曲肽治疗肝硬化上消化道出血疗效 观察． 奥 中国误诊学杂
（ ） １９ ６ ：２
达 的影响 。表 明奥 曲肽能抑 制人子 宫 内膜癌 细 胞增 殖
， 吴小勤． 乳糜的早期诊治． 中国误诊学杂志，０５，（ ）２ ． ２ ０ ５ ７ ：２
及ＶＧ Ｅ Ｆ的分 泌 ， 而起 到抑 制肿瘤 细胞 的作用 。 从 １ Ｋａｌｍｂ ｋｉ Ｇ， ｏｏｐ ｕｌｓ Ａ．Ｅｃ ｎ ｍｏ Ｍ ， ｔａ ．Ｏｃｔｅ ｔｄｅ ｉ ｈｅ ｔｅｔ ３ ａ ｏ ｓ Ｆ ｔ ｏ ｏ ｏ ｏ ｕ ｅ １ ｒｏ ｉ ｎ ｔ ｒ － ｍ ｎｏ ｆ ｃ ｒ ａ ｃ ｅ ｆ ｉ ｈ ｓ ． ａｔ ｅ ｔ ｏ， ０ ６， １ １ ： １ ｅ ｔ ｒ ｒ ｔ ｙ ｓｉ ｓ ｒ ｏ ｉ ＪＧ ｓ ｏ ｎｅ ｌ２ ０ ４ （ ） １ ８ ｆｅａｏ ｔ ｏｃｒ ｓ ｒ ｒ 奥 曲肽 可 用 于 急性 出 血性 疾 病 和 重 症 急 性 胰 腺 炎、 乳糜胸 、 肠外 漏 、 硬化 顽 固 性腹 水 的治 疗 。随 着 肝 临 床研究 的逐步 深入 ， 对 肿瘤 的抑 制作 用 近 年 来受 其 到人们 的重视 。ＳＴ的抗 肿瘤 机制 可 能为 使 肿瘤 细胞 Ｓ 周期 阻滞 ， 导肿瘤 细胞调亡 ， 诱 抑制 细胞外 因子合 成与 分泌并 拮抗其促 肿瘤生 长作用 ， 抑制 肿瘤 血管 生成 等 。
ｃ ｌ ａ ｃ ｃ ｎ ｍａ ｅ ｌ ｒ ａ ｉ ｏ ｗｉ ｌ ｎ ｃｉ ｇ ａ ｔ ｔｓ ｔ ａ ａ ｏ ｕｅ ．Ｏｎ ｏ ｕｌ ｒ ｔ ｏ ｇ ａ ｔ ｓ ｍｏａ ｏ ｔ ａ ｉ ｈ ｎ ｎ ｎ ｌｇ ｓ ｃｌ
新型肽类化合物对内皮素受体的拮抗作用及其心血管药理活性的评价
内皮素 （ /01234/5607!， 是迄今发现的最强 897!） 的内源性血管活性物质之一， 自 !(## 年 :;0;<6=;>; ［!］ 发现以来就受到极大关注 。由于内皮素参与高血 压、 蛛网膜下腔出血、 充血性心力衰竭、 心肌缺血、 脑
［.］ 中风、 急慢性肾炎、 肺动脉高压等病理过程 ， 897!
［&］
药品与试剂
仪器
・ 达到最大收 后， 给予终浓度为 !" , # M25 A , ! 的 897!， ,( ,) 缩并平衡后， 累积给予 !" ? !" M25 ・A , ! 不同浓 度的新化合物， 记录每个浓度所引起的血管舒张幅 度占最大收缩的百分率。用 52<63 法计算引起最大 舒张效应一半时样品的浓度即 D‘$" ， 并以此为依据 比较药物活性的大小。 在体心功能实验
收稿日期：.""!7"#7!! * 基金项目：军事医学科学院科技创新项目 * ! 通讯作者 （"!"） （"!"） 9/5： ))#-%)"#，K;L： )#.!!)$)， 万方数据 87M;65：>4N 06O* PM6 * ;O* O0
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药学学报 67TR >0R=+R79:T’7R !’S’7R 5**5， （F） ： .O /J. - /JO
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内皮素受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭的研究进展
内皮素受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭的研究进展
杨(龙/天);施仲伟
【期刊名称】《中国医药导刊》
【年(卷),期】2003(005)004
【摘要】@@ 1988年日本学者报道了一种新发现的由21个氨基酸组成的肽类物质内皮素(endothelin,ET)[1].内皮素包括ET-1、ET-2和ET-3亚型,其中,ET-1因为可能与心血管疾病的发生发展有关而特别受到重视.
【总页数】3页(P291-293)
【作者】杨(龙/天);施仲伟
【作者单位】上海第二医科大学瑞金医院心脏科,上海,200025;上海第二医科大学瑞金医院心脏科,上海,200025
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.内皮素受体拮抗剂治疗心血管疾病的研究进展 [J], 傅立海;蒋莉娟;李利
2.心脏再同步化治疗/心脏再同步化治疗并植入心脏复律除颤器治疗慢性心力衰竭的研究进展 [J], 方存明;刘冰
3.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的研究进展 [J], 魏臻
4.内皮素受体拮抗剂治疗心血管疾病研究进展 [J], 耿波;刘克良
5.内皮素受体拮抗剂治疗心力衰竭的研究进展 [J], 刘文涛;黄敏;戴德哉
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内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用1
内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用[关键词] 内皮素；内皮素受体；拮抗剂；脑血管痉挛摘要内皮素受体介导了内皮素在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛时的血管舒缩功能，内皮素受体拮抗剂在脑血管痉挛中的作用日益受到重视。
文章就内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的预防和治疗作用作了介绍。
?脑血管痉挛(CVS)是蛛网膜下腔出血(SAH)最常见的高危并发症之一，是SAH患者致残和致死的重要原因[1]。
许多资料表明，内皮素(ET)参与了SAH后CVS和迟发性脑缺血的病理生理过程，而这一过程是通过两种ET受体(ET receptor, ET-R)介导的[1，2]。
近年来，对ET-R拮抗剂在CVS预防和治疗中的作用进行了实验和临床研究，取得了一定的疗效。
?1 ET-R拮抗剂的分类自1991年首次发现ET-R以来，多种ET-R拮抗剂已在多种SAH模型中和SAH患者中显示出逆转CVS的作用。
按与ETA-R和ETB-R亲和力的不同，ET-R可分为：(1)选择性ETA-R拮抗剂，其对ETA-R的选择性较ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-0201和TBC11251等；(2)选择性ETB-R拮抗剂，包括BQ-788和RES-701-1等；(3)混合性ET-R拮抗剂，包括Bosentan和TAK-044等，它们既能阻断ETA-R，又能阻断ETB-R [3]。
研究最多的是BQ系列和FR139317，但对Bosentan和TBC系列的研究正逐步成为热点。
2 ET-R拮抗剂对CVS的预防作用SAH前应用ET-R拮抗剂，使SAH后CVS减轻甚至不发生，则称为ET-R拮抗剂对CVS的预防作用。
1994年Itoh等[4]较早证明了ETA-R拮抗剂BQ-123对CVS的预防作用。
他先用微渗透泵向狗脑池内持续给药，小剂量组1×10 -6mol/d，大剂量组5×10-6mol/d，2 d后建立二次出血SAH模型，7 d后发现空白对照组基底动脉直径缩小到原来的(70.4±4.6)%，小剂量组(79.3±6.6)%，大剂量组缩小到原来的(97.6±7.8)%，几乎完全防止了血管痉挛。
口服内皮素受体拮抗剂在失代偿期Fontan患者的应用及随访研究
口服内皮素受体拮抗剂在失代偿期Fontan患者的应用及随访研究朱丽敏;龚霄雷;黄蕊;张明杰;蔡小满;徐卓明【期刊名称】《心肺血管病杂志》【年(卷),期】2015(0)11【摘要】目的:本文通过对Fontan循环失代偿患者应用内皮素受体拮抗剂波生坦的长期随访,探讨其临床疗效.方法:失代偿期Fontan患者应用常规利尿抗凝药物外,联合应用非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦,每次1～ 2mg/kg,每日2次口服,按照用药时间分为早期用药组(GroupE)和晚期用药组(GroupL),并记录随访资料.结果:入选并随访超过12个月病例GroupE为8例,GroupL为11例,基线临床表现差异无统计学意义.所有患者SpO2和心功能分级较基线改善,其差异有统计学意义(P＜0.05),但是用药早晚对SpO2和心功能的改善程度,差异无统计学意义.生存分析显示,至随访末期,两组生存率差异无统计学意义.但GroupE无住院生存率明显高于GroupL (P =0.02).随访期间4例患儿发生轻度肝功能异常,经治疗恢复.结论:对于失代偿期Fontan循环的患儿,口服内皮素受体拮抗剂波生坦,可以有效改善临床症状,尤其早期用药可以改善无住院生存率,对于存在肺血管阻力增高危险因素的患儿建议早期治疗.【总页数】5页(P820-824)【作者】朱丽敏;龚霄雷;黄蕊;张明杰;蔡小满;徐卓明【作者单位】200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科;200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科;200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科;200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科;200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科;200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心胸外科【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.失代偿期丙型肝炎肝硬化患者长期随访研究 [J], 马雪梅;金波;孟繁平;吴勤;任辉;楚金东;王艳玲;文凤;申力军2.硝酸酯制剂治疗慢性心力衰竭急性失代偿期口服+静脉联合应用与静脉单用临床效果比较 [J], 吴广志;徐永红;张文昌;周红霞3.营养风险筛查模式下营养支持在肝硬化失代偿期患者中的应用效果 [J], 杨萍4.Rockall评分系统的护理流程在肝硬化失代偿期合并急性上消化道大出血患者中的应用 [J], 王玉娟;韩国杰;柴宇霞5.营养风险评估下的个体化饮食护理在乙肝肝硬化失代偿期患者中的应用研究 [J], 庞丹丹;冯远贞;车雪英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展
内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展
蒋雷服;王虹
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2007(34)4
【摘要】内皮素(ET)-1是强有力的内源性血管收缩剂,在肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用.ET受体分为两种类型:ETA和ETB.本文综述近年来非选择性ET受体拮抗剂和选择性ETA受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展.证明ET受体拮抗剂可以改善肺动脉高压患者的运动耐量,降低肺血管阻力,增加心输出量,改善心功能.其主要副作用是血清转氨酶增高.
【总页数】4页(P263-266)
【作者】蒋雷服;王虹
【作者单位】南京医科大学第一附属医院,江苏,南京,210029;南京医科大学第一附属医院,江苏,南京,210029
【正文语种】中文
【中图分类】R543.2
【相关文献】
1.内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压中的应用 [J], 罗勤;柳志红
2.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压疗效和耐受性的网状Meta分析 [J], 梁富翔;宋兵;祁泉;李元敏;刘瑞生
3.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的研究进展 [J], 魏臻
4.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压症临床评价 [J], 张石革
5.双重内皮素受体拮抗剂在治疗肺动脉高压中的作用 [J], 麦炜颐;蔡安平
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内皮素受体拮抗剂在国内肺动脉高压患者的临床应用研究
内皮素受体拮抗剂在国内肺动脉高压患者的临床应用研究摘要】目的探究内皮素受体拮抗剂在国内肺动脉高压患者的临床应用方法本文综述近年来非选择性ＥＴ受体拮抗剂和选择性ＥＴＡ受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展。
结果证明ＥＴ受体拮抗剂可以改善肺动脉高压患者的运动耐量，降低肺血管阻力，增加心输出量，改善心功能。
结论对于未来发展极有潜力的内皮素受体拮抗剂类药物，国内市场仍是空白，现应尽量避开国外专利，开发国内尚缺的技术含量高的新品种、新剂型。
【关键字】内皮素；内皮素受体；内皮素受体拮抗剂；肺动脉性肺动脉高压一、一般资料与方法１．一般资料１．１内皮素（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ）是近年来倍受关注的血管活性物质，它主要由血管内皮细胞合成及分泌，不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中，是迄今所知最强的缩血管物质。
ＥＴ是由２１个氨基酸组成的多肽，分子量为２４００Ｄ，它包括３种异构肽：ＥＴ－１及另外两个同分异构体家族即ＥＴ－２，ＥＴ－３，其差别在于个别氨基酸的残基。
其清除部位主要在肺与肾脏，ＥＴ降解酶很快将其分解。
内皮素主要通过作用于Ｇ蛋白偶联的内皮素受体（ＥＴＲ），启动下游多种信号通路而发挥作用。
１．２肺动脉高压：肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久增高，为罕见的慢性综合病征，表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。
近年来，肺动脉高压发病率节节攀升，因此，尽管肺动脉高压仍不是常见病，但已逐渐受到医学界的重视。
许多研究表明ＥＴ在门脉高压症的发病机制中起重要作用［１］。
一直以来，肺动脉高压的病因复杂、诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因，有研究表明，ＥＴ和ＮＯ失衡成为肺动脉高压的重要病理机制［２］。
１．３内皮素受体拮抗剂（ＥＲＡ）在治疗肺动脉高压中的地位：目前获批的肺动脉高压治疗药物根据作用机制的不同，主要分为磷酸二酯酶－５（ＰＤＥ－５）抑制剂、前列腺环素和内皮素受体拮抗剂（ＥＲＡ）３个类别。
近年来对肺动脉高压治疗药物的研究趋向于内皮素受体拮抗剂。
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内皮素受体拮抗剂的研究
内皮素(Endothelin，ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽，有两个二硫键，分子量为2492，具有自由羧基和氨基。
ET及ET受体在人体内有广泛分布，由于其很强的生物学效应，使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。
目前，对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点，并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。
在大量文献调研的基础上，本课题选择BQ-123和
BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物，这是基于它们活性强、作用机制明确的特点，而且BQ-123已进入临床研究阶段。
基于先导化合物自身的结构特征，参考文献提供的构效关系研究信息，通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法，设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。
经过生物活性筛选，寻找具有高拮抗活性的化合物。
并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换，设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。
本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分；192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选，有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性，其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485；9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。
对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验，在1mg／kg
注射剂量下，有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。
根据生物活性评价结果，本文对其构效关系进行了初步的探讨：1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。
当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高，在N-端引入限制性的桥环结构ABO，有利于提高其对受体的选择性；2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响，一般选择疏水性较强的亮氨酸；3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换，使之成为非肽类化合物，活性基本保持不变，但其抗酶解能力增强；
4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型，以L-型替换活性消失。