达菲

虽然达菲是个有机小分子，但作为目前对禽流感和甲型HINl流感唯一口 服有效的神经氨酸酶抑制剂，受到人们的极大关注，发展一条能放大合成满 足全世界需要的环境友好的安全的路线是十分具有挑战性也是十分必要的， 当然从学术上讲达菲合成中的进展对有机化学的发展也是十分有意义的．前 几年的禽流感和最近的A型流感(H1NI)都对达菲提出了需求，相应地也引起 了众多有机合成实验室对改进达菲合成路线的关注，新的合成路线不断涌现， 而2009年半年达菲合成的报道竟有9篇之多，从中确实反映了学术界对社会 的关心和两者的联系互动．药物分子合成的另一个重要意义是确定分子药理 作用与改进．与其它药物相似，达菲是不完美的，对达菲产生抗药性的新的 流感病毒的出现和对人类神经系统的影响是对达菲主要关注的两个方面．灵 活的合成路线涉及合成达菲的类似物以解决这些问题．此外，有机合成可以 对生物学问题做出积极回答，而一个分子通过化学家的发明给人类的健康和 福利不能不令人感叹有机化学的神奇魅力！
4 中国在达菲合成研究中的重大进展！！！
中科院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室马大为小组 在研究新的有机小分子催化的Michael加成反应的基础上 ，发现容易制备 的乙酰胺基硝基烯可以在有机小分子催化下与醛发生Michael加成反应。该 反应产物的立体化学与类似反应的产物不同，说明经过了不同的反应过渡 态。在此基础上他们发展出了从简单原料出发，经过7步反应合成达菲的路 线，这是目前从简单原料出发合成达菲的最简短路线。由于所用试剂廉价， 反应操作简单，收率高，这条路线具备巨大的潜在商业价值。 目前相关工 艺路线的专利已经转让给国内的制药公司，这将促进这个路线产业化进程。
病 毒 的 分 子 结 构
CH3 CH3 O CH3 O NH NH2 O
CH3
O
达菲的主要成分
截至目前，全球213个国家和地区已发现甲型H1N1流 感感染病例，至少造成17 483人死亡。如何控制疫情的不 断蔓延，是摆在世界各国尤其是人口大国面前的重大挑战。 由于瑞士罗氏制药在生产许可上的限制和其生产原料资源 的匮乏，导致目前作为治疗甲流首选药物的达菲价格昂贵 且严重供不应求。作为对禽流感和A型H1N1流感唯一口服 有效的达菲引起了有机合成化学家的广泛注意，一些有影 响的实验室也都参加到对达菲的合成工作中来。找到最廉 价的合成方法，最佳的合成路线是当前化学工作者们十分 紧要的任务，在这个大背景下有机合成界在这个合成课题 下表现出极大地热情并取得了很多的成就。
CH3 O CH3 O NH NH2
O O
达菲的主要成分
CH3
O HO
O HO OH
达菲的合成原料-莽草酸
O
CH3
O
O
CH3 O O
CH3 O O MOMO
CH3
O
MOMO
a
O
5
OH
b
MOMO
c
O
O
HO
1
O CH3 MOMO O H2N N3
2
O
3
CH3
N3
CH3
HN
4
CH3
d
e
TrN
O
f
O CH3
科学家对流感病毒的分子结构已经有了比较全面的认 识。流感病毒表面的神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演 了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装后， 会以出芽的方式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶— 唾液相连接，神经氨酸酶以唾液为作用底物，可催化唾液 酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之 可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。我们通过抑制神 经氨酸酶的活性可以组织病毒颗粒的释放，切断病毒的扩 散链。神经氨酸酶的氨基酸结构非常保守，因而神经氨酸 酶可以成为抗流感药物极好的作用靶点，达菲就是通过作 用于该靶位显示出了极佳的抗流感病毒疗效。
CH3
O O
5
N3
O
NH
6
7
NH2
2 罗氏(Roche）公司的工业化路线
目前达菲由罗氏公司研发生产，1999年在瑞士上市，罗氏的合成目标是发 展一条高效的不使用有毒或是有危险性的试剂，能够大量制备的合成路线．他 们的工业化路线．首先对羧基乙酯化，以缩丙酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基， Ms保护C-5位羟基，以三氟甲磺酸催化实现缩丙酮到缩戊酮的转换得到化合物 10．接下来以EhSiH／TiCl4在DCM中--35℃开缩酮，结果以32：1的高选择性 高收率地得到化合物11，该步也是罗氏公司合成路线中的特色之一：由缩戊 酮保护的二醇化合物还原构建戊醚键．接下来碱性条件处理得到环氧化合物 12，叠氮化钠开环氧以9：1的比例得到一对叠氮醇的非对映异构体混合物13 和14，化合物13和14经过还原环化反应可得到同一化合物15，粗产品化合物 15直接以叠氮化钠开三元氮杂环，得到叠氮氨基化合物16，接下来氨基乙酰 化保护，还原稷氮，得到化合物17，随后以磷酸处理得到磷酸盐，产物在乙 醇中重结晶，以≥99％的纯度得到达菲.具体见下图合成路线-2：
1
2 3
达菲简介及研究背景
达菲的作用机理
达菲的合成路线
4
结语
达菲，其通用名为奥司它韦磷酸(Oseltamivirphosphate)， 是由吉里德科学公司和罗氏制药联合研发的一种神经氨酸酶 特异性抑制剂，通过作用于流感病毒神经氨酸酶，抑制成熟 的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传 播以起到预防和治疗流行性感冒的作用⋯。达菲于1999年被 美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。达菲是一种 非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是 气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因 而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、 甲型H1Nl流感最有效的药物之一。
达菲截至2009年5月已有20余条合成路线陆续报道，现对几条意义比较重大的 合成路线简介如下： CH CH
3 3
1
以莽草酸为原料合成迭菲的活性化合物GS—4071
达菲的首次全合成由Kim小组州在1997年以莽 草酸1为原料完成的．首先他们利用Mitsunobu反应 条件，选择性地活化空间位阻较小的C-5位置的羟基， 与邻位羟基构建环氧，之后以MOM保护烯丙位的羟 基得到化合物2，叠氮化钠开环氧，选择性地进攻C5位置，得到化合物3；甲磺酰基保护羟基， Staudinger反应还原叠氮同时构建三元氮杂环，接 下来再以叠氮化钠开氮杂环，脱除MOM得到化合物 5；Tr保护氨基，Ms保护羟基，由化合物5两步一锅 法得到化合物6，最后以三氟化硼乙醚催化，3-戊醇 开三元氮环，乙酰基保护氨基，Studinger反应还原 叠氮，水解酯基得到化合物GS-4071(7)．具体过程 如下图所示：
OH HO O HO OH H 3C H 3C O O OMs
OEt CH 3 O O O CH 3 OMs
OEt O
8
CH 3 O O H 3C HO OMs OEt CH 3
9
OEt O O H 3C H 3C O CH 3
10
OEt O O HO N3
11
CH 3 O OEt O H 3C N3 OH H 3C CH 3 O
12
OEt O H 3C O CH 3 O
13
OEt O HN O CH 3 N3 H 3C O HN O CH 3 NH 2 CH 3 O O OEt
+
14
HN
15
16
17
3 由于莽草酸的原料Leabharlann Baidu足，一些不以莽草酸为原料的合成路线具有重大的意义
● 2010年新加坡A’STAR的Chai小组报道了达菲的形式合成：他们运用D一核糖为原料， 通过9步反应以28％的总收率得到了合成达菲的关键中间体，然后参照罗氏路线经过3步 反应完成了达菲的合成。。D一核糖工业上可规模化生产，价格便宜，只需约220元/kg。 ● 2007年日本东京大学的Fukuyama小组报道了以吡啶为原料，经过4步反应以26％的收 率合成了稳定的内酯中间体，然后再经l0步反应以22％的收率完成了达菲的全合成。吡啶 工业上可规模化生产，价格非常便宜，只需约50元／500 mL。 ● 2008年台湾大学的Fang小组以溴苯经微生物氧化后的顺式的1，2-二羟基溴代烃为原 料，经11步以2l％～26％的产率高效完成了达菲的合成。溴苯是非常便宜易得的试剂(69 元／500 mL)，而对其微生物氧化产物(24)可以大量制备(15 L规模)。 ● 2009年加拿大Brock大学Hudlicky小组以苯甲酸乙酯为起始物以较高产率完成了对达菲 的全合成，苯甲酸乙酯非常便宜(49元／500 mL)。 ● 2009年日本Kurashiki大学Tadakatsu小组完成了以D-甘露醇为原料，历经18步合成达 菲前体奥司它韦的工作。D一甘露醇约90元/kg，价格低廉。