【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”

【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”

近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段，然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜，也吸引了一大批制药企业加入这一领域，但包括检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期，Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述，共同探讨了推动免疫治疗发展的方法。

目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。

另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使

癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T 细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药物，是被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。

本文中，盘点了近期癌症免疫疗法的研究进展。

Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症doi：10.1126/science.aaf2288

在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T 细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires”。

这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加

入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。

作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。首先，T细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制，而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。其次，在一些病人体内，免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。也因此，帮助免疫系统更好地识别癌细胞是癌症免疫疗法的主要目标之一。

PNAS：癌症免疫治疗新阶段疗效更强副作用更小doi：10.1073/pnas.1604765113

最近，来自美国Dana-Farber癌症研究所的研究人员在国际学术期刊PNAS上报道了他们的一项最新研究进展，他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究，

找到了用于癌症免疫治疗的新方法，能够避免其他方法的一些缺陷。

这项新方法通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞类型的转变，引起免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。这种关键免疫细胞就是Treg细胞，通常情况下这类细胞能够阻碍效应T细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现消除Treg细胞内的一种关键蛋白就能使Treg细胞变得不稳定，随后变成效应T细胞，参与对肿瘤的免疫攻击。

文章作者表示，最关键的发现在于Treg细胞向效应T 细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生，正常组织内的Treg细胞仍然对局部效应T细胞具有限制作用，可以避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。

Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生doi：10.1016/j.cell.2015.03.030

近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。

靶向疗法：频繁但却反应短暂

在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生

的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突变的药物在几乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性，BRAF抑制剂在临床试验中可以将患者的生存中值延长至7个月。Nat Med：CD47是癌症免疫检查点疗法的新型靶点doi：10.1038/nm.3931

CD47主要表达于癌细胞表面，通常被认为是癌细胞免于宿主免疫系统攻击的保护性受体。最近一项研究表明T细胞与树突状细胞（DC）可以通过CD47阻断效应发挥抗肿瘤的效应。

巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的"eat me"信号的激活，另一个是同意目标表面"don't eat me"信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类"don't eat me"信号，它通过与

巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合抑制巨噬细胞的同能。CD47作为癌症治疗的靶点具有不可比拟的优势：1.它广泛地表达于各类癌细胞表面，因此可以用于治疗各种类型的癌症；2. 正常细胞由于缺乏"eat me"signal，因此单单阻断CD47并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应，因此CD47阻断剂的副作用也十分小。

Nature新研究找到增强癌症免疫治疗的新策略

doi：10.1038/nature15520

许多研究已经证明免疫疗法在对一些癌症病人的治疗过程中非常成功，但尽管有这些成功案例的存在，我们仍然注意到大部分病人并不会对这种治疗方法产生应答。

最近，由美国密歇根大学的科学家们领导的一项研究揭示了对免疫治疗药物产生抵抗的肿瘤其内部所发生的分子变化。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。

一些研究已经表明含有大量促炎症T细胞的肿瘤对基于PD-L1和PD-1抑制剂的免疫疗法应答情况更好。而炎症水平较低或T细胞数目较少的肿瘤对上述免疫疗法的应答情况相对较差。但在肿瘤内部的微环境中T 细胞究竟如何得到调控一直不被人所知。

在这项研究中研究人员对人类和小鼠卵巢癌模型进行了研究，他们用表观遗传药物对癌症模型进行处理，