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2-取代-8-羟基喹啉配体及其双核锌配合物的合成、晶体结构和性能研究

研究．结果显示化合物１的发射波长相对配体发生红移，并发出黄色光
关键词：２．取代一８一羟基喹啉；双核配合物；晶体结构；光学性能
中图分类号：０６１４．２４１
文献标识码：Ａ
ＷＳＳｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｉｎｔｗｏｓｔｅｐｓｆｒｏｍｔｈｅｒｅａｄｉｌｙａｖａｉｌａｂｌｅａｎｄｃｈｅａｐ８－ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｌｄａｉｎｅａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙＬＣ — ＭＳ，ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ｅｌｅｍｅｔａｎｌａｎａｌｙｓｉｓａｎｄＸ－ｒａｙｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ．Ｕｓｉｎｇｓｏｌｖｏｔｈｅｒｍａｌｍｅｔｈｏｄ，ａｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａ２一ｓｕｂｓｉｔｔｕｔｅｄ一８一ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅｌｉｇａｎｄ（Ｅ）一２＿Ｌ２－（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｅｔｈｅｎｙ１］一８－．ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ（ｔ－Ｉ］Ｌ）
文章编号：１００１．－４８６１（２０１３）０８ — １７６９．０８

Doebner-Miller法合成8-羟基喹哪啶的工艺研究

４００ＡＭ核磁共振仪（德国），在室温下，ＴＭＳ为内标，ＣＤＣｌ。为溶剂。高效液相色谱（ＨＰＬＣ）分析：
子的萃取剂；将８一羟基喹哪啶用化学方法键合在
树脂上，能有效地吸附铜和铅等金属离子ｌ２］。８一羟基喹哪啶的硝化物和氯化物是治疗消化系统重要药物ｌ３］，它的衍生物具有多种生理功能，成为药物研究的热点领域之一ｌｌ７］。８一羟基喹哪啶的制
剂邻硝基苯酚，在反应混合物中添加了乙酸和三氯化铝，将巴豆醛慢慢滴加到加热的反应混合物
中进行环合，经中和、分层和蒸馏等得到８一羟基
喹哪啶，收率达７６。１实验部分
合物。笔者研究加入乙酸和三氯化铝，目的是降
采用Ｐ３０００型高效液相色谱仪分析产物，色谱柱
为Ｂａｓｅｌｉｎｅ２５０ｍｍ×４．６ｍｍＣ１８反相柱，色谱
柱填料粒径５ｌａｍ；流动相采用Ｖ（ＣＨ。ＣＮ）：Ｖ
（Ｈ。Ｏ）一８：２，流量为１ｍＬ／ｍｉｎ；检测波长为２５０ｎｍ；色谱柱温度：２０～２５℃ 。
１．２反应原理
备工艺主要有Ｄｏｅｂｎｅｒ — Ｍｉ１ｌｅｒ的喹啉合成法，即邻氨基苯酚、邻硝基苯酚和巴豆醛在无机酸如盐

lw-铜催化8-氨基喹啉5位选择性卤化反应-国家级大学生创新创业训练

铜催化8-氨基喹啉5位选择性卤化反应中国药科大学徐忆竹（1．药学院药物化学教研室，江苏省南京市210009）1（ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS, 28th January 2017）朱启华副教授中文摘要:喹啉是天然产物中重要的结构基团，在药物研究、材料科学和催化等领域具有广泛应用。

近年来对喹啉骨架的修饰已经报道了很多成功实例，特别是在喹啉C2，C3，C4和C8位上进行C-H键的官能化，但对喹啉的C5位衍生化的有效方法仍然很少见。

为了实现喹啉C5位的碳氢活化，在筛选了大量金属催化剂以及氧化剂后发现利用卤化铜作为催化剂，新型氧化剂N-氟代双苯磺酰亚胺可以氧化卤化铜中的卤素原子，进而实现喹啉5位的碳氢键卤化，共得到21个5位卤代的喹啉衍生物，并初步阐明了反应机理，化合物结构通过核磁以及X晶体衍射确证。

该方法为喹啉衍生化提供了新的方法。

英文摘要: Quinolines are important structural motifs in natural products with wide applications in the areas of drug discovery, materials science, and catalysis. Inspired by the broad applications of quinolines, considerable efforts have been put into the development of efficient strategies for the functionalization of these structural motifs. Although many successful examples in this field have been reported recently, typically on the transformation of C–H bonds on the C2, C3, C4 and C8 positions of quinolines, efficient approaches to the C5-functionalization7 of quinolones are still rare. After searching lots of metal catalyst and oxidant, we fouond using CuX and a new type of oxidant NFSI can realize C5 C-H halogenation. We obtained 21 new compounds and outlined a plausible reaction mechanism. This method provide a novel, efficient and convenient approach to the direct halogenation of quinolines on the C5 position.关键词: 铜催化；卤代；喹啉喹啉是天然产物中重要的结构基团，在药物研究[1]、材料科学[2]和催化[3]等领域具有广泛应用。

8一(8一喹啉偶氮)一5一氨基喹啉的合成及其与钴显色反应2007

对于１０＂ｇ钴（Ⅱ），显色剂用量在１～４ｍＬ范围内，体系的吸光度恒定，选用１．５ｍＬ。３．４表面活性剂的影响
试验了表面活性剂十二烷基硫酸钠、ＣＰＢ、Ｔｒｉｔｏｎｘ＿１００对体系的影响。结果表明，十二烷基硫酸钠对体系的增敏效果最佳，且有增溶作用。２５ｇ／Ｌ十二烷基硫酸钠溶液在ｌ～３ｍＬ范围内吸光度最大，选用２ｍＬ。３．５有机溶剂的影响
３结果与讨论
３．１吸收光谱按实验方法显色，绘制体系的吸收光谱，见图
１。试剂和络合物的最大吸收波长分别位于３６０
芝嚣麓穿
朱彬釉－（８一喹啉偶氮）－５一氨基喹啉的合成及其与钴（１１）显色反应
Ｖ０１．２７，Ｎｏ．２Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２００７
ｎｍ和５５０ｎｍ，对比度△Ａ一１９０ｎｍ。
图ｌ吸收光谱曲线
．
在２５ｍＬ比色管中依次加入１．５ｍＬ８一（８一ＱＡ）一５一ＡＱ溶液、１０ｍＬ体积分数９５％乙醇，２ｍＬ十二烷基硫酸钠溶液，一定量（≤１２肚ｇ）的钴 Ⅲ）标准溶液，３ｍＬ四硼酸钠一盐酸缓冲溶液，用水稀释至刻度，摇匀，放置１５ｍｉｎ后以试剂空白作参比，于５５０ｎｍ波长处测定溶液吸光度。
冶金分析ＭｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ
Ｖ０１．２７，Ｎｏ．２Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２００７
８一氨基喹啉与铜的显色反应及应用研究［Ｊ］．冶金分析（ＭｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ），１９９３，１３（１）：３—５．［５］李亚文，张志华，俞汝勤．喹啉偶氮衍生物的合成及其分析性能的比较［Ｊ］．化学试剂（ｃｈｅｍｉｃａｌｒｅａ— ｇｅｎｔｓ），１９８４，６（４）：１９３—１９８．［６］朱彬，刘恒椽．新８一喹啉偶氮显色剂ＱＡＤＨＰ的合成及其与钴㈤显色反应的研究［Ｊ］．化学试剂（Ｃｈｅｍｉｃａｌｒｅａｇｅｎｔｓ），２０００，２２（２）：１０８—１１０．［７］朱彬，刘恒椽．８一喹啉偶氮显色剂ＱＡＤＣＢ的合成及其

5,7-二硝基-8-羟基喹哪啶合成工艺研究

Ｍｅｈｌｕｎｌｔｙｑｉｏｉｎｅ
ＬｕｌｉＬｈａＺａｇｚｅｍｉｇＭａＸｉｏｏＷｕＱｏｇｉＲｎａｉｕｎＳｈｎｈｎｎａｂｉｎ
（ｃｏｌｆｈｍｉｌｎｉｅｒｇａｄＴｃｎｌｇ，ｉｎｉｇＵｉｅｉ，ｉｎｉｇ００２ＳｈｏｏｅｃｇｎｅｎｎｅｈｏｙＴａｊｎｖｒｔＴａｊ０７ＣａＥｉｏｎｓｙｎ３
５７一二硝基一８一羟基喹哪啶，合成工艺研究
李润莱李树安张珍明马晓波吴琼
（天津大学化工学院，津３０７；淮海工学院化工学院，苏连云港２２０）天００２江２０５
摘要实验以８一羟基喹哪啶为底物，混酸为硝化剂合成５７一二硝基一，８一羟基喹哪啶。考察了反应温度、响。实验结果表明，其最佳反应条件：８一羟基喹哪啶、硝酸和浓硫酸的物质的量投料
比为１２７１．，混合物在温度为一￣温度精确到 ±ｌ）先反应３，：．：３９反应５Ｃ（ ℃ 下ｈ然后，室温下反应１，真空抽滤、ｈ经氨水中和及甲醇重结晶等后处理得黄色针状晶体，纯度９．５，８６％收率８％。产物的结构用红外光谱和氢核磁共振谱进２
ＳｈｌｆｈｍｃｌｎｉｅｒｇｕｉａＩｓｔｔｏｅｈｏｇ，ｉｇｕＬａｙｎａｇ２０５ｃｏｅｉａＥｇｎｅｎ，ＨａｉｎｔｕｅｆｃｎｌｙＪｎｓｉｕｇｎ２０）ｏＣｉｈｉＴｏａｎ２

替丁类药物的合成工艺

第三十一页，共38页。
罗沙替丁--合成路线 EP 0024510; JP 81115750; US 4293557
哌啶（1）与3-羟基苯甲醛在硼氢化钠的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶基甲基）苯酚（3），然后（3）与 N-（ 3 - 溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（4）在DMF的NaH溶液反应得到 N-[3 - [3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基] 丙基]邻苯二甲酰亚胺（5）。（5）用肼水解得到3 - [3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基]丙胺（6），（6）然后与羟基乙酸在200℃酰化得到N-[3 - [3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基]丙基]羟基乙酰胺（8），最后，该化合物在100℃下用乙酸酐乙酰化。
第二十八页，共38页。
法莫替丁
分类：第三代组胺H2受体拮抗剂开发公司：由日本山之内研制开发，1986年10月默克公司获准生产
上市时间： 1985年在日本首市，同年被FDA批准在美国上市，1994年首先
在英国作为非处方药销售
临床用途：用于治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病。
特点：法莫替丁是一特异性更高的H2受体拮抗剂，其抑酸作用强度比西咪替丁大30～100倍，较雷尼替丁强6～10倍，作用时间长约30%。
然后甲胺化制取3。后法反应条件温和，并且无1,1--二甲氨基--2--硝基乙烯的副产物
生成。
第二十一页，共38页。
雷尼替丁--路线一
（3）和2,2’--二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，0~4℃反应2h，同时快速通入空气，即得到（5）。
（4）和（5）反应可以得到（1），收率为6.5%，且反应时间长，难以分离。
第二十九页，共38页。
法莫替丁--合成路线
US 4283408
第三十页，共38页。

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8-取代喹哪啶的合成与晶体结构
Synthesis and Crystal structure of 8-Substitued Quinaldine Wu Tian-Quan, Wang Jian-Hua, Shen Fang and Hu Ai-Xi *
(1 College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan Univ,410082 Changsha, China;2 Department of biology
technology&environment science, ChangSha College, changsha, 410003)
Abstract: Five quinaldine derivatives were synthesized through the reaction of 2-substituted aniline and crotonaldehyde. We were investigated the effect of conditions on reaction. Their structure confirmed by 1HNMR and MS. Crystal structure of Ⅰa and Ⅰb have been determined by X-ray diffraction, The compound Ⅰa crystal belongs to orthorhombic system with space group Pca21 and cell parameters: a = 1.27961(9) nm, b = 0.50660(4)nm, c = 1.31181(9) nm, Z = 4,V = 850.38(11) nm3, Dx = 1.387 g/cm3, F(000)= 368, R1 = 0.0288, ωR2 = 0.0731,S = 1.01;The compound Ⅰb crystal belongs to monoclinic system with space group P21/c and cell parameters: a = 0.50440(17) nm,b = 13.467(4)nm, c = 13.391(4)nm, β = 97.678(4)°;Z = 4,V = 901.4(5) nm3, Dx = 1.636g/cm3,F(000) = 440, R1 = 0.0711, ωR2 = 0.1951,S = 1.09.The yields of 8-substituted quinaldine are higher than that of literature by using appropriate slovent and additives.
8-取代喹哪啶是一类重要的精细化工中间体[1~2],Dehnert等[3]以8-氨基喹哪啶为原料合成了颜料C.I P.Y138;Bray等[4]以8-卤代喹哪啶为原料合成了治疗疟疾的伯喹及氯喹类衍生物;Andreas等[5]合成了缓激肽拮抗剂,Philippo等[6]以这类中间体为原料合成了肌肉收缩剂;Dyke等[7]合成了TNF 和 PDE-Ⅳ抑制剂;Deraeve等[8]合成了多喹啉金属配合物治疗神经退行性紊乱;吉民等[9]以8-甲氧基喹哪啶合成了多巴胺D3受体部分激动剂。

Heuer等[10]以8-羟基喹哪啶和8-甲氧基喹哪啶为原料开发与制造有机电致光材料。

其中以8-羟基喹哪啶为母体所开发的具抗病毒HIV 逆转录酶抑制Lavendamycin [11-12]尤为令人关注。

Gurnos [13]介绍了喹啉及其衍生物的合成方法有:Doebner-Miller合成法[14],Skraup合成法[15]和Friedlaender喹啉合成法[16]。

这些方法的产率偏低,缺乏应用价值;1977年,Leir[17]提出改进方法,在稀盐酸中将85.0 %巴豆醛与15. 0%水的混合物滴加入2-取代苯胺溶液中,反应合成得到8-羟基喹哪啶、8-氯喹哪啶、8-溴喹哪啶和8-甲氧基喹哪啶,收率分别为55.0 %、43.0 %、50.0 %和48.0 %;Dockner等 [18]介绍了在氯苯中以对甲苯磺酸催化进行Doebner-Miller反应合成8-氯喹哪啶的方法,收率57.0 %;吉民等[9]以8-羟基喹哪啶在丙酮中与碘甲烷反应制得8-甲氧基喹哪啶,收率为86.0 %;Li等[19]在浓盐酸中,在相转移催化剂三乙基苄基氯化铵作用下,邻氨基苯甲酸与巴豆醛作用得到8-羧基喹哪啶,其收率达57.0 %。

本文采用2-取代苯胺与巴豆醛反应合成了相应的8-取代喹哪啶,见图 1。

1 实验部分
1.1 主要试剂和仪器
氯苯、二氯甲烷、异丙醇、盐酸、无水氯化锌和碘化钾为分析纯;对甲苯磺酸、巴豆醛为化学纯。

邻氯苯胺、邻溴苯胺、邻氨基酚、邻硝基酚、邻氨基苯甲醚、邻氨基苯甲酸、邻硝基苯胺、对氯苯胺和邻硝基溴苯为工业品。

核磁共振仪,VARIANINOVA-400(美国Varan公司);质谱
仪,LCQ-Advantage液-质联用仪(美国Thermo-Finngan公司); RY-1型熔点测定仪(天津市天分仪器厂)温度计未经校正。

1.2氯苯中合成喹哪啶
13.0 g邻氯苯胺、0.5 g对甲苯磺酸、200 mL氯苯搅拌回流,滴加14.0 g巴豆醛,回流2 h,减压蒸馏回收溶剂,收集145～150 ℃/246Pa馏分,得白色固体,二甲苯重结晶,得白色晶体 10.0 g。

mp 64 ℃,收率57.0 %。

MS(m/z):M+ 177;1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.83(s,3H,CH3),7.38(m,2H,喹啉环3,6-H),7.80(d,J = 7.2 Hz,1H,喹啉环7-H),8.03(d, J = 8.0Hz,1H, 喹啉环5-H),8.00(d,J = 8.4 Hz,1H,喹啉环4-H)。

氧化剂对反应的影响:在Doebner合成法中加入少量氧化剂――对应的硝基化合物,在反应过程中所加的硝基化合物被还原为相应的氨基化合物,即反应原料,继续与巴豆醛发生反应生成目标分子,因而能使反应更加顺利地进行,有利于提高收率。

在合成Ⅰa、Ⅰc的反应中加入邻硝基酚,邻硝基氯苯,明显地提高了收率。

反应物结构对反应的影响:反应物的结构和官能团性质对反应有较大影响:邻、对位定位基对反应有利,邻氯苯胺、邻氨基酚等因Ⅰ类定位基存在致氨基上电子云密度增大,利于巴豆醛与胺发生亲电加成,反应更易发
生,收率较高;若芳胺分子中连有Ⅱ类定位基会导致氨基电子云密度降低,不利于亲电加成,则反应较难进行或反应条件较为苟刻,邻氨基苯甲酸与
巴豆醛反应合成8-羧基喹哪啶,收率较低;邻硝基苯胺与巴豆醛反应难以
得到8-硝基喹哪啶。

另外,2-取代芳胺分子中,取代基位阻对反应亦有较大影响,位阻大,阻碍亲电加成进行,收率偏低,如Ⅰc,Ⅰd。

2.2 化合物Ⅰa和Ⅰb的晶体结构
Fazaeli等[23]报道Ⅰc的晶体结构属于正交晶系,Pbca空间群; Wang [24] 报道Ⅰd晶体属单斜晶系,空间群为C2/c。

本文通过X-射线单晶衍射测定了化合物Ⅰa和Ⅰb的晶体结构。

发现8-氯喹哪啶属于正交晶系,Pca21空间群。

喹啉的两个六元环所构成的二面角为2.03°[25] ,分子结构见图2,晶胞堆积见图3。

8-溴-2-甲基喹啉属于单斜晶系,P21/c空间群。

喹啉的两个六元环所构成的二面角为0.49(16)°[26],分子结构见图3,晶胞堆积见图4。

图2 Ⅰa分子结构图3. Ⅰa晶胞堆积
Fig. 2 Molecular structure of Ⅰa Fig. 3 Crystal cell packing of Ⅰa
图4 Ⅰb分子结构图5 Ⅰb晶胞堆积
Fig. 4 Molecular structure of Ⅰb Fig. 5 Crystal cell packing of Ⅰb
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1、生命对某些人来说是美丽的，这些人的一生都为某个目标而奋斗。

2、推销产品要针对顾客的心，不要针对顾客的头。

3、不同的信念，决定不同的命运。