化学制药工艺-卡托普利的生产工艺

卡托普利的生产工艺

一、概述

卡托普利

英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸

化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸

分子式：C9H15NO3S

分子量：217.28

卡托普利化学结构式为：

卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。

卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。

卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。

二、合成路线以及选择

卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。

（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：

将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。

优点：

在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再

去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。

缺点;

增加了反应的步骤，使总收率降低。

【2】.合成路线;

用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。

优点：

原料廉价易得、反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果较好

缺点：

1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备，对环境造成一定的影响；

2、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋体与L—脯氨酸反应得到1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的2位差向异构体。需经成盐分离可得2S体用于下一步反应，而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋转化为2S体，只能将它水解回收L—脯氨酸。

（二）先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的路线

【3】.合成路线：

以手性化合物2S—甲基—3—羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸进行酰化，所得的氯化物与NaHS反应便可制得卡托普利。

优点：

1、选用手性化合物为原料，避免了2R异构体的生产，从而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗；

2、最后一步中硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染

【4】.合成路线：

以3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底料，使用特定的假单胞菌（Pseudomonas）专一性的催化水解外消旋中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现两种旋光异构体的拆分，（2S）—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的化学收率为46%，光学纯度达到98%。

优点：

立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小。

对以上4种化学合成路线的评价及选择:

1路线：

反应步骤略多、原料价格适中，纯度较高，收率不太理想

2路线:

原料廉价、反应收率较高、2S和2R差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢来制备，对环境造成一定的影响、副产物无法转化利用

3路线：

原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染

4路线：

反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小

选择：

2路线在生产效率上达到最高，收益最大，虽对环境产生影响但可以通过不断改进“三废”处理工艺来使对环境的污染达到最小。

三、生产工艺原理及其过程

（一）、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物的制备

（一）工艺原理

2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，该反应是亲核试剂硫代乙酸对不饱和羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳双键的亲核加成反应。

主反应：

主要副反应：

加成反应为放热反应，初始滴加硫代乙酸时，需将反应体系温度严格控制在0～5℃。防止副反应大量发生。在0～5℃下搅拌30分钟，待放热过程结束后，将反应液温度缓慢升至90℃，保持微沸状态，约4小时反应即可完成。

原料的质量和配比对反应也有明显的影响。本反应中使用的硫代乙酸的含量应在70%以上，2—甲基丙烯酸为市售的工业原料，在16℃以上不得有固体存在。2—甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1：1.3，重量配比为1：0.87（折纯）。

工艺过程：

将硫代乙酸抽至反应罐中．开启搅拌，夹层通入冰盐水将冷却至3℃。将计量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反应罐中，搅拌控温0—5℃，30分钟左右加毕。在0—5℃继续搅拌反应30分钟。在30分钟内将反应液的温度提高至90℃，保持微沸状态4小时，完成反应。将反应液的温度降至30℃，转移到氯化罐中。

启动搅拌，开真空泵，调节真空度至0.05~0.06MPa (蒸馏前期真空度可控制在0..05MPa，后期升到0.06MPa)，蒸汽加热(气压控制在0.1MPa左右)，蒸除低沸点的馏分。至无馏分馏出时，停止加热，关闭真空．停搅拌。在蒸馏期间要随时注意真空情况，严防真空管内液体倒流。反应罐中所剩余的产物为3—乙酰巯基—2—甲基丙酸。

（二）、3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酰氯的制备

（一）工艺原理

3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸，经二氯亚砜氯化反应可制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯。

此反应中反应温度和反应时间对收率存在显著的影响。在反应的过程中，需将反应温度严格的控制在20～30℃，搅拌36小时，收率可在90%以上。反应温

度过高可导致副反应的发生；减少反应时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在。整个反应需在无水条件下进行，蒸馏时温度不能超过120℃，否则产物会分解，影响收率。

3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酸未经纯化直接使用，二氯亚砜为市售工业原料。3—乙酰基硫代—2—甲基—丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比1：1.1，重量配比为1：0.66（折纯）。

（二）工艺过程：

打开氯化罐的冷凝水，将前步蒸馏剩余液的温度降至20℃，搅拌下将计算量的二氯亚砜分5次加入，每次时间间隔为2小时。在此过程中调节加入速度，控制反应液的温度在25℃以下。二氯亚矾加毕后，于25℃下搅拌反应12小时，再于30℃下搅拌反应16小时。开动水泵，调节真空度至0.05~0.06MPa，排除氯化液中残余二氧化硫和氯化氢，再升温到50℃，减压回收二氯亚砜。开启高真空泵，加热蒸馏液至110℃左右(不得超过120℃)，收集98~101℃的馏分为产物3—乙酰巯基—2—甲基丙酰氯，低于98℃者为前馏分，高于101℃的少量馏分为后馏分，两者合并回收，用于下一次的减压蒸馏。

（三）、（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物的制备

（一）工艺原理

3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯与L—脯氨酸进行N—酰基化反应形成酰胺键。

此反应中先将L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的钠盐，使胺基游离出来；再滴加3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯，并同时加入8%NaOH 溶液中和形成的HCl，的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙酰基）—L—脯氨酸钠盐。

反应中严格控制pH值为7～7.5，同时反应液的温度在2～5℃，要求搅拌性良好防止局部碱性过强或过高。

主要原料L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的摩尔比为1：1.66。L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH 水溶液38%盐酸、乙酸乙酯和10%氯化钠水溶液的重量配比为1：1.565：9.125：5.043：1.042：8：3。

（二）工艺过程：

将计量的4％氢氧化钠溶液抽入反应罐中，开动搅拌并打开冷冻盐水降温，当液温达到10℃时加入计量的L—脯氨酸，搅拌溶解。当L—脯氨酸全部溶解且液温降至2℃时，开始滴加酰氯，控制滴加速度，保持液温为2—5℃。当反应液的PH值接近中性时，随时以8％的氢氧化钠溶液调节pH值，使之保持在7—7．5。酰氯加毕，控温2—5℃继续搅拌，并监测、调节PH值在7—7．5，直至pH值不再变化为止。停止冷冻盐水降温，使反应掖自然升温到室温，室温搅拌3小时。

将反应液降温到5℃，搅拌下加入乙酸乙酯并滴加浓盐酸，调节反应掖的PH值到1—2，此过程中严格控温在10℃以下。中和完毕，再搅拌10分钟，静置20分钟，抽出上面的乙酸乙酯层，下面的水层用乙酸乙酯反复提取5次，每次均搅拌10分钟，静置20分钟，再分层。合并有机层，分出少量水层后，用10％的氯化钠水溶液洗涤两次，每次搅拌5分钟，静置20分钟，分去水层后，将乙酸乙酪层转入干燥罐，加入天水硫酸钠干燥过夜。

（四）、1—[3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐的制备

（一）工艺原理

上步反应产物是1—（3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸和I —（3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸的混合物，两者是一对差向异构体，其化学性质和物理性质均存在一定的差异，利用这些差异可完成这对差向异构体的分离。1—[3—乙酰巯基—2—甲基丙酰基]—J—脯氨酸是酸性化合物，可与多种有机碱成盐，2(S)体和2(R)体所成的盐在特定溶剂中的溶解度有时会存在一定的区别，可通过过滤、游离等步骤实现2(S)体与2(R)体的分离。

2S)体和2(R)体的混合物在无水乙氰中与二环己基胺反应，得相应的胺盐。两种差向异构体的胺盐在乙暗中的溶解度有明显的差别，2(R)体铵盐的溶解度远高于2(S)体胺盐的溶解度，在溶剂乙脂用量适当且温度较低(10Y以下)的情况下，2(s)体肢盐溶于乙清中而2(S)体胺盐以结晶形式析出，经过过滤得到1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酰基I—6—脯氨酸二环己基胺盐结晶。

在以上操作中，使用的溶剂乙睛必须严格无水，同时反应设备也必须经过严格干燥。乙氰中含有水分，两种差向异构体胺盐的溶解度会发生变化，使产品的质量和收率均明显下降，同时晶体变粘，过滤困难。在冷冻降温结晶过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。为确保2(S)体肢盐结晶的纯度，将过滤得到的粗品晶体用无水乙脂重结晶精制，过滤得精品结晶。精品结晶经过干燥，测定样品的熔点和比旋度，当mp．187~188℃，[a]＝—67。时，产品质量合格，直接用于下步反应，而熔点或比旋度有一项不合格，需使用无水异丙醇重结晶精制，直到产品质量合格为止。

上步反应得到的1—[3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基]—脯氨酸和1—[3—乙酰巯基—2(R)—甲基丙酰基I—L—脯氨酸的混合物未经纯化直接使用，二环己基胺需经过重新蒸馏后方可使用。』—脯氨酸与二环己基胺的摩尔比为1：1．1。L—脯氨酸(上步反应原料)、无水乙脂(第一次加入)、二环己基胺和无水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比为1：6．104：1．732：6．908。

（二）工艺过程：

将干燥好的2(S)体和2(R)体混合物的乙酸乙酯提取液转入到充分干燥过的反应罐中，搅拌下减压蒸除乙酸乙配，加热温度控制在50℃以下，乙酸乙酯蒸

汽温度为40℃左右。至无乙酸乙酯蒸出以后，继续加热保温50℃以下约30分钟，以使乙酸乙酯全部除净。降温至40℃左右，加入无水乙睛．搅拌30分钟。控制液温为38—42℃，滴加二环己基胺(经重新蒸馏)．调节溶液的pH值至7．0。停止加热，自然降温到室温，再通入冰盐水冷却到10℃以下，停止搅拌，保持此温度放置8小时。抽滤析出的结晶，将滤液吸净，以最大限度地除去2(R)体的二环己基胺盐。将滤干的2(S)体二环己基胺盐晶体的粗品转入重结晶罐，加入计量的干燥乙脂，搅拌下加热回流30分钟，自然冷却到室温后，再以冰盐水冷却到10℃以下，保持此温度8小时。抽滤，用少量冷却到10℃以下的无水乙氰洗涤。产物经干燥后测定其熔点相比旋度，合格者宜接用于下步反应。不合格品经过充分干燥的异丙醇加热回流30分钟(异丙醇的用量需视产品的质量而定)，搅拌下自然冷却降温至室温，再以冰盐水冷却到10℃以下保持6小时。抽滤、干燥后，复测其熔点和比旋光度，合格者交下一岗位，不合格者重复以上重结晶操作直至产品合格为止。

（五）、1—[3—乙酰硫基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的制备

（一）工艺原理：

l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基内酰基）—L—脯氨酸二环己基胺盐是有机酸的胺盐，呈近中性。向其水溶液中加入适量的无机酸，与二环己基胺成盐，使l—（3—乙酞巯基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸游离出来。常用的无机酸，如硫酸、盐酸、磷酸等，可用于这一游离反应，但由于酸性较强，使1—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的稳定性受到影响．故反应通常需要在低温下进行，操作不够方便。选用酸式盐硫酸氢钾替代无机酸，利用其硫酸氢根的园性与二环己基胺成盐，1—（3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸游离出来。由于采用上述方法得到的1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酰基]—』—脯氨园比较粘稠，过滤效果不够理想，同时l—[3—乙酞琉基—2(5)—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反复提取，直至水层经薄层层析检查确认无游离的l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基）—L —脯氨园后，方可停止萃取，以减少产品的损失。

l—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸二环己基胺盐与硫酸氢钾的摩尔比为1：2。1—（3—乙酰筑基—2(S)—甲基丙酰基]—l—脯氨酸二环己基胺盐、硫酸氢钾、水和乙酸乙酯的重量配比为1：0621：7．7：9．1(折纯)：（二）工艺过程：

将计算量水的l／3抽入游离罐，搅拌下将1—（3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基）—L—脯氨酸二环己基胺盐加入罐中。在不锈钢桶内加计量的硫酸氢钾，再将余下的2／3的计量水加入，搅拌使固体全部溶解。当游离罐内原料混合均匀后，快速将硫酸氢钾水溶液加入，随后抽入计量的乙酸乙酪，室温下搅拌2小时。反应液转入提取罐中，分出水层，酪层转移到储罐。水层抽回提取罐，用乙酸乙酪反复提取5次，每次搅拌5分钟，静置分层30分钟。合并酯层于储罐

中，加入无水硫酸钠干燥6小时。

六、卡托普利的制备

（一）工艺原理：

1—[3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨园经水解除去巯基的保护基乙酰基，便可制得目标化合物卡托普利。水解反应的条件对产品的收率和质量有着明显的影响。使用氢氧化钠或碳酸钠等强碱水溶液进行水解，在脱除乙酰基的同时，往往还可导致分子内酰胺键的断裂，引起一系列的副反应，使产品的收率降低，质量也明显下降。

以5mol/L的氨水替代强碱水溶液，可选择性地切断C—S键，而不影响C —N键，形成1—[3—疏基—2(S)—甲基丙酰基I—6—脯氨酸的铵盐。再经过盐酸酸化，得到1—[3—琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸，即卡托普利。在氨解的过程中，硫基不断生成，由于琉基在空气中极易被氧化而形成二硫键化合物，反应物应与空气隔离，同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。

在此步反应中，原料l—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸未经纯化直接使用，上步原料1—[3—乙酰琉基—2(5)—甲基丙酞基]—L—脯氨酸二环己基胺盐与5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比为1；4．382；19．852。锌粉的用量通常为1—[3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐投料量的5％左右(重量百分数)。

（二）工艺过程

将干燥好的游离反应提取液抽滤到氨解罐中，干燥剂以适量的无水乙酸乙酪洗涤2~3次，洗涤液转入氨解罐。开动水泵减压，搅拌下控温在50℃以下蒸出乙酸乙酪，当无酯流出时，再将浓缩液保温搅拌30分钟，以使乙酸乙酯彻底除去。浓缩完毕，将内温降到室温。将称量好的氨水加入反应罐中，随后立即加入锌粉，盖紧反应罐，搅拌10分钟后，室温放置4小时。将反应液的温度降至10℃以下，在搅拌下缓缓滴加浓盐酸，调节到pH 2，保持此温度放置40分钟。将反应液转入提取罐，再将计量乙酸乙酯分五次加入反应液中提取产物．搅拌时间为10分钟，静置时间为20分钟．分出酯层。合并乙酸乙酯提取液，加入元水硫酸钠干燥6小时。将干燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必须彻底洗净并干燥)。开动水泵减压，控制液温在50℃以下在搅拌下蒸出乙酸乙酯，当无乙酸乙酯流出时，再将浓缩液保温搅拌30分钟。浓缩完毕，稍冷却后解除真空，尽快将油状浓缩物转入不锈钢桶中，用4倍于原料重量的乙酸乙酪洗涤反应罐并加入不锈钢桶中．立即密闭不锈钢桶，在5℃左右冷冻至结晶完全析出。抽滤，将结晶用乙酸乙酯洗涤两次。晶体滤干后，转入真空干燥箱减压下于50℃左右干燥2小时。按照药典的要求检验成品的质量，合格者为卡托普利成品，故人塑料袋中密封避光保存；不合格者则以干燥的乙酸乙酪重结晶至合格为止。