浆 细 胞 疾 病
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疾病进展期
72% 48%
56 mo
86% ห้องสมุดไป่ตู้0%
23 mo
P=0.001 ns
P=0.002
中数生存期 治疗相关死亡
18 mo 41%
34 mo 13%
P=0.001 P=0.0001
沙利度胺
• • • • 1950s 生产, 批准作为镇静药, 无明显毒性. 治疗妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠. 新生儿发生短臂病例迅速增加. 1960s 发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生 成. • 全世界禁止前, 已有 12,000 新生儿畸形, 短 臂, 面部畸形和器官缺陷.
CC (n=100) 14 (5+9) 43 8% (med, 18 m) 25% (med, 44 m)
AutoSCT (n=100) 38 (22+16) 43 16% (med, 28 m) 43% (med, 57 m)
p 0.01 0.01 0.03
However, the majority of patients receiving autoSCT, especially in patients with 13 or high presenting level of 2-MG, eventually experienced relapse or progression of their disease (median EFS 3 years, no plateau).
• 大样本临床试验提示联合化疗: – 在老年人中毒性更大 – 在年轻人中获得更高有效率 – 在晚期疾病中可能获得更高疗效
C-weekly
• • • • 单药环磷酰胺 比马尔法兰较少骨髓抑制 每周剂量200 - 500mg/m2 能够达到长久的部分缓解
VAD 方案
• 长春新碱和阿霉素连续输注 4 天 • 地塞米松口服 4 天
外周血涂片
多发性骨髓瘤 – 骨髓活检
多发性骨髓瘤骨髓涂片 – 低倍镜
多发性骨髓瘤骨髓涂片 – 高倍镜
细胞浆免疫球蛋白染色 Kappa lambda
多发性骨髓瘤的诊断
• 至少 一项主要标准和一项次要标准
或者
• 三项次要标准 伴有症状、病情进展的患者
多发性骨髓瘤的诊断标准
• 主要标准
–骨髓中浆细胞增多 >30% –组织活检中浆细胞瘤 –血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰 IgG >3.5 g/dL; IgA >2.0 g/dL; 尿中kappa 或 lambda 轻链>1.0 g/24hr
• 易感染因素:
– 低球蛋白血症. 如不包括M 蛋白 – 抗原抗体反应差 , 中性粒细胞功能异常 – Pneumococcus, S.aureus, GN aerobes-Pneumonia, Pyelonephrits
临 床 表 现
• 肾功能衰竭: 25%
– – – – 多种因素导致 高钙血症, 高尿酸血症, 反复 感染 轻链产生的肾小管损伤 2 型远曲小管受损, 非选择性蛋白尿
多发性骨髓瘤 病理学改变
• 骨髓
– 涂片中有不典型的浆细胞 – 包括细胞浆内和细胞核内改变
• 细胞遗传学
– 多项和不同类型的染色体异常
• 白细胞介素6 (IL-6) 介导的作用
– 破骨细胞激活
多发性骨髓瘤的诊断标准
Kyle RA et al Brit J haematol 2003;
• 血清和/或尿中有副蛋白
• 多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加. • 癌细胞的播散到全身是通过血管来完成. • 这些导致研究者使用抗血管形成药物来 治疗.
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤
•
• • • •
84 例先前使用过大剂量化疗的晚期骨髓瘤 病人 口服沙利度胺单药治疗. 200 mg. 起始剂量. 以后每两个星期增加 200 mg. 最终剂量为 800 mg.
• 意义未明的单株峰丙种球蛋白病– no • 无症状 (冒烟型) 骨髓瘤 – no • 多发性骨髓瘤 - yes
治 疗 目 标
• • • • • • • • 止痛 水化 高钙血症 肾功能损伤 感染 局部放射治疗 化学治疗 预防将来骨折
多发性骨髓瘤: 初期化疗的选择
• 马尔法兰和强的松
• C-weekly • VAD 或 VAD-样方案 • 联合化疗
Stained gel image
M spike
1
2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳
Patient #1 stain #1 scan
Patient #2 stain
#2 scan
1.正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰 4. 尿中Bence Jones 蛋白
产生 M 蛋白的疾病
• 骨髓中克隆性浆细胞
• 骨髓瘤 – 相关器官或组织损伤
多发性骨髓瘤 – 相关的器官损伤
• 血清钙升高 (> 2.7 mmol/l) • 肾功能不全 (血清肌酐 > 180mmol/l) • 贫血 (Hb 低于正常水平2 g/dl 或 < 10 g/dl) • 骨骼的损害: 溶骨性或穿凿样改变或病理 性骨折 • 其他: 高粘滞症状, 淀粉样变, 复发性细菌 感染
• 发病率 – 每年13,800 新发病例 • 死亡率 – 每年10,900 例
多发性骨髓瘤
• 浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白
– IgG 55%, IgA 25%, 轻链 15% – IgD, IgE, IgM 不常见
• 血清蛋白电泳上单株峰
– M 蛋白( > 5g/L )
• 轻链分泌至尿中
– Bence Jones 蛋白
多发性骨髓瘤 -- 治疗
• 当今还不能治愈
– 中数生存期 3 ~ 4 年
• 化疗
– 烷化剂和糖皮质激素
• 骨髓移植
– 自体骨髓移植 – 同种异基因骨髓移植
多发性骨髓瘤诊断最低标准
• 骨髓中或浆细胞瘤活检标本中>10% 浆细胞
• 骨髓瘤的临床表现 • 加上以下至少一项: – 血清 M 带 (IgG >30 g/l; IgA >20 g/l) – 尿 M 带 (Bence Jones 蛋白尿) – 骨骼上有溶骨性病灶
Apply serum or urine
Protein Electropheresis (PEP):
Stain proteins separated according to charge and size
Scan
白蛋白
正常血清蛋白电泳
1
2
Albumi n Tracing of serum protein electrophoresis abnormal 2
• 非肿瘤性疾病
–
肝硬化, Sarcoid, 克隆氏病
M 蛋白
• M 蛋白量 ---- 肿瘤负荷指标
– 可能是蛋白分子整个部分或一部分 – <1/3 髓外 / 孤立性浆细胞瘤 具有 M 蛋白峰 – 20% 多发性骨髓瘤 ― 仅产生轻链 – 非分泌性骨髓瘤 ― 罕见 – 发生率 : Ig G> IgA > IgD
沙利度胺
1998 年沙利度胺再次批准为治疗麻风病. • 新的研究显示沙例度胺在治疗 AIDS, 不同 类型癌症和许多其他疾病中有作用. • 在癌细胞理论中, 这些癌细胞需要持续性 血液供应才能生长为肿块. 沙利毒胺能够 中断血管生长, 使癌细胞缺乏营养死亡.
•
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤
病人和治疗
多发性骨髓瘤的预后
不良预后因素
• 细胞遗传学:染色体11号和13号异常 • beta-2 微球蛋白 > 2,5 ug/ml
多发性骨髓瘤的标准治疗
• • • • • • 是否需要治疗? 对于某个个体, 什么是最佳治疗? 了解常规化疗的作用 了解大剂量化疗的作用 维持治疗的策略 复发时挽救治疗
是否需要治疗?
浆细胞疾病
浆细胞疾病
• • • • • • 多发性骨髓瘤 孤立性浆细胞瘤 Waldenstrom’s 巨球蛋白血症 重链病 原发性淀粉样变 (AL type) 意义未明的单株峰丙种球蛋白病
多发性骨髓瘤
• 肿瘤性浆细胞疾病
– 单克隆 B 细胞 分泌免疫球蛋白
• 年龄常>50岁
– 男性>女性 (3:2) – 美国黑人 > 高加索人 (2:1)
• 糖皮质激素
– 强的松龙 – 地塞米松
联合化疗方案
• VMCP/VBAP – 长春新碱, 马尔法兰, 环磷酰胺, 卡氮芥, 阿霉素和强的松
• VBMCP (M-2) – 长春新碱,卡氮芥, 马尔法兰, 环磷酰胺和 强的松 • ABCM – 阿霉素,卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰
联合化疗 – 总结
• Meta-分析提示联合化疗并没有优势
Plasma cell myeloma - lytic lesions in the skull
Plasma cell myeloma - collapse of vertebral body
Plasma cell myeloma - pathologic fracture of acromial process of the scapula
马尔法兰
• 1960年来首选治疗
• 一般与强的松联合, 每4-6 周口服4天
• 对>65 岁的患者治疗保持指标在正常 水平
多发性骨髓瘤: 有效的化疗药物
• 烷化剂
– – – – 马尔法兰 环磷酰胺 Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺) 卡氮芥
• 长春碱类
– 长春新碱
• 蒽环类
– 阿霉素 – 去甲氧柔红霉素
• 贫血: 80%
– 正细胞正色素性贫血 – 骨髓病性; 由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用. – 仅在晚期病例中白细胞/血小板减少.
Lytic lesions(Punched out lesions) on X Ray.
Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fracture
临床表现
• 常见表现
– – – – – – – – – 骨痛和病理性骨折 贫血和骨髓造血衰竭 免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染 肾功能损伤 急性高钙血症 全身性高粘滞性综合征 神经系统病变 淀粉样变 凝血改变
• 少见表现
临 床 表 现
• 骨痛:
– 70%由于活动引起骨痛 – 病理性骨折 – 由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起
大剂量化疗与常规化疗比较
大剂量化疗和自体干细胞移植:
• • • • • 总有效率和完全缓解率高 有效期延长 (特别是完全缓解期) 相对低毒性 若达到完全缓解, 生活质量高 非治愈性
异基因干细胞移植
• 适合年龄 < 55 岁患者
• 33% 机会获得长久的缓解并有可能治愈 • 33% 机会复发 • 33% 发生治疗相关死亡—感染或GvHD
• • • • 60-80% 总有效率 10-25% 完全缓解率 快速有效: 12 周 对干细胞无毒性
大剂量化疗和自体干细胞移植
• 起始治疗有效后动员和采集干细胞 • 大剂量马尔法兰 (200mg/m2) • 回输干细胞
• 高完全缓解率 (25-80%) • 中数有效期 2-3 年
大剂量马尔法兰治疗的 随机临床试验
•
稳定产物
– 意义未明的单株峰丙种球蛋白病 – 冒烟型多发性骨髓瘤
•
进展性产物
– 多发性骨髓瘤 (IgG, IgA,轻链型, IgD, IgE) – 浆细胞白血病 – 骨孤立性浆细胞瘤 – 髓外浆细胞瘤 – Waldenströ m‘s 巨球蛋白血症 (IgM) – 慢性淋巴细胞白血病; 恶性淋巴瘤 – 原发性淀粉样变 ; 轻链病
• French • British • Italian
大剂量化疗与常规化疗比较
• AutoSCT has provided a better CR rate and a survival advantage than conventional chemotherapy.
IFM90 trial CR+VGPR PR 7-yr EFS 7-yr OS
异基因干细胞移植:
• 总有效率和完全缓解率高
• 有效期延长
• 治疗相关致病率和死亡率显著增高 • 有可能治愈
异基因移植 vs 自体移植
Bjorkstrand et al Blood 1996;88:4711-18
异基因移植
自体移植
患者数
中数年龄
189
43
189
49 P=0.0001
总有效率 完全缓解率
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤
• • • • • 评价包括全血细胞计数 肝肾功能 M蛋白水平 活检骨髓 中浆细胞% 和血管数. 这些检查在头两个月中每周一次, 以 后每月一次.
结果
M蛋白水平
•
27 例病人 (32%) M蛋白水平下降至少 25%.
72% 48%
56 mo
86% ห้องสมุดไป่ตู้0%
23 mo
P=0.001 ns
P=0.002
中数生存期 治疗相关死亡
18 mo 41%
34 mo 13%
P=0.001 P=0.0001
沙利度胺
• • • • 1950s 生产, 批准作为镇静药, 无明显毒性. 治疗妊娠妇女的妊娠性呕吐和失眠. 新生儿发生短臂病例迅速增加. 1960s 发现沙利毒胺有致畸作用和抗血管生 成. • 全世界禁止前, 已有 12,000 新生儿畸形, 短 臂, 面部畸形和器官缺陷.
CC (n=100) 14 (5+9) 43 8% (med, 18 m) 25% (med, 44 m)
AutoSCT (n=100) 38 (22+16) 43 16% (med, 28 m) 43% (med, 57 m)
p 0.01 0.01 0.03
However, the majority of patients receiving autoSCT, especially in patients with 13 or high presenting level of 2-MG, eventually experienced relapse or progression of their disease (median EFS 3 years, no plateau).
• 大样本临床试验提示联合化疗: – 在老年人中毒性更大 – 在年轻人中获得更高有效率 – 在晚期疾病中可能获得更高疗效
C-weekly
• • • • 单药环磷酰胺 比马尔法兰较少骨髓抑制 每周剂量200 - 500mg/m2 能够达到长久的部分缓解
VAD 方案
• 长春新碱和阿霉素连续输注 4 天 • 地塞米松口服 4 天
外周血涂片
多发性骨髓瘤 – 骨髓活检
多发性骨髓瘤骨髓涂片 – 低倍镜
多发性骨髓瘤骨髓涂片 – 高倍镜
细胞浆免疫球蛋白染色 Kappa lambda
多发性骨髓瘤的诊断
• 至少 一项主要标准和一项次要标准
或者
• 三项次要标准 伴有症状、病情进展的患者
多发性骨髓瘤的诊断标准
• 主要标准
–骨髓中浆细胞增多 >30% –组织活检中浆细胞瘤 –血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰 IgG >3.5 g/dL; IgA >2.0 g/dL; 尿中kappa 或 lambda 轻链>1.0 g/24hr
• 易感染因素:
– 低球蛋白血症. 如不包括M 蛋白 – 抗原抗体反应差 , 中性粒细胞功能异常 – Pneumococcus, S.aureus, GN aerobes-Pneumonia, Pyelonephrits
临 床 表 现
• 肾功能衰竭: 25%
– – – – 多种因素导致 高钙血症, 高尿酸血症, 反复 感染 轻链产生的肾小管损伤 2 型远曲小管受损, 非选择性蛋白尿
多发性骨髓瘤 病理学改变
• 骨髓
– 涂片中有不典型的浆细胞 – 包括细胞浆内和细胞核内改变
• 细胞遗传学
– 多项和不同类型的染色体异常
• 白细胞介素6 (IL-6) 介导的作用
– 破骨细胞激活
多发性骨髓瘤的诊断标准
Kyle RA et al Brit J haematol 2003;
• 血清和/或尿中有副蛋白
• 多发性骨髓瘤病人骨髓中血管形成增加. • 癌细胞的播散到全身是通过血管来完成. • 这些导致研究者使用抗血管形成药物来 治疗.
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤
•
• • • •
84 例先前使用过大剂量化疗的晚期骨髓瘤 病人 口服沙利度胺单药治疗. 200 mg. 起始剂量. 以后每两个星期增加 200 mg. 最终剂量为 800 mg.
• 意义未明的单株峰丙种球蛋白病– no • 无症状 (冒烟型) 骨髓瘤 – no • 多发性骨髓瘤 - yes
治 疗 目 标
• • • • • • • • 止痛 水化 高钙血症 肾功能损伤 感染 局部放射治疗 化学治疗 预防将来骨折
多发性骨髓瘤: 初期化疗的选择
• 马尔法兰和强的松
• C-weekly • VAD 或 VAD-样方案 • 联合化疗
Stained gel image
M spike
1
2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳
Patient #1 stain #1 scan
Patient #2 stain
#2 scan
1.正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰 4. 尿中Bence Jones 蛋白
产生 M 蛋白的疾病
• 骨髓中克隆性浆细胞
• 骨髓瘤 – 相关器官或组织损伤
多发性骨髓瘤 – 相关的器官损伤
• 血清钙升高 (> 2.7 mmol/l) • 肾功能不全 (血清肌酐 > 180mmol/l) • 贫血 (Hb 低于正常水平2 g/dl 或 < 10 g/dl) • 骨骼的损害: 溶骨性或穿凿样改变或病理 性骨折 • 其他: 高粘滞症状, 淀粉样变, 复发性细菌 感染
• 发病率 – 每年13,800 新发病例 • 死亡率 – 每年10,900 例
多发性骨髓瘤
• 浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白
– IgG 55%, IgA 25%, 轻链 15% – IgD, IgE, IgM 不常见
• 血清蛋白电泳上单株峰
– M 蛋白( > 5g/L )
• 轻链分泌至尿中
– Bence Jones 蛋白
多发性骨髓瘤 -- 治疗
• 当今还不能治愈
– 中数生存期 3 ~ 4 年
• 化疗
– 烷化剂和糖皮质激素
• 骨髓移植
– 自体骨髓移植 – 同种异基因骨髓移植
多发性骨髓瘤诊断最低标准
• 骨髓中或浆细胞瘤活检标本中>10% 浆细胞
• 骨髓瘤的临床表现 • 加上以下至少一项: – 血清 M 带 (IgG >30 g/l; IgA >20 g/l) – 尿 M 带 (Bence Jones 蛋白尿) – 骨骼上有溶骨性病灶
Apply serum or urine
Protein Electropheresis (PEP):
Stain proteins separated according to charge and size
Scan
白蛋白
正常血清蛋白电泳
1
2
Albumi n Tracing of serum protein electrophoresis abnormal 2
• 非肿瘤性疾病
–
肝硬化, Sarcoid, 克隆氏病
M 蛋白
• M 蛋白量 ---- 肿瘤负荷指标
– 可能是蛋白分子整个部分或一部分 – <1/3 髓外 / 孤立性浆细胞瘤 具有 M 蛋白峰 – 20% 多发性骨髓瘤 ― 仅产生轻链 – 非分泌性骨髓瘤 ― 罕见 – 发生率 : Ig G> IgA > IgD
沙利度胺
1998 年沙利度胺再次批准为治疗麻风病. • 新的研究显示沙例度胺在治疗 AIDS, 不同 类型癌症和许多其他疾病中有作用. • 在癌细胞理论中, 这些癌细胞需要持续性 血液供应才能生长为肿块. 沙利毒胺能够 中断血管生长, 使癌细胞缺乏营养死亡.
•
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤
病人和治疗
多发性骨髓瘤的预后
不良预后因素
• 细胞遗传学:染色体11号和13号异常 • beta-2 微球蛋白 > 2,5 ug/ml
多发性骨髓瘤的标准治疗
• • • • • • 是否需要治疗? 对于某个个体, 什么是最佳治疗? 了解常规化疗的作用 了解大剂量化疗的作用 维持治疗的策略 复发时挽救治疗
是否需要治疗?
浆细胞疾病
浆细胞疾病
• • • • • • 多发性骨髓瘤 孤立性浆细胞瘤 Waldenstrom’s 巨球蛋白血症 重链病 原发性淀粉样变 (AL type) 意义未明的单株峰丙种球蛋白病
多发性骨髓瘤
• 肿瘤性浆细胞疾病
– 单克隆 B 细胞 分泌免疫球蛋白
• 年龄常>50岁
– 男性>女性 (3:2) – 美国黑人 > 高加索人 (2:1)
• 糖皮质激素
– 强的松龙 – 地塞米松
联合化疗方案
• VMCP/VBAP – 长春新碱, 马尔法兰, 环磷酰胺, 卡氮芥, 阿霉素和强的松
• VBMCP (M-2) – 长春新碱,卡氮芥, 马尔法兰, 环磷酰胺和 强的松 • ABCM – 阿霉素,卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰
联合化疗 – 总结
• Meta-分析提示联合化疗并没有优势
Plasma cell myeloma - lytic lesions in the skull
Plasma cell myeloma - collapse of vertebral body
Plasma cell myeloma - pathologic fracture of acromial process of the scapula
马尔法兰
• 1960年来首选治疗
• 一般与强的松联合, 每4-6 周口服4天
• 对>65 岁的患者治疗保持指标在正常 水平
多发性骨髓瘤: 有效的化疗药物
• 烷化剂
– – – – 马尔法兰 环磷酰胺 Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺) 卡氮芥
• 长春碱类
– 长春新碱
• 蒽环类
– 阿霉素 – 去甲氧柔红霉素
• 贫血: 80%
– 正细胞正色素性贫血 – 骨髓病性; 由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用. – 仅在晚期病例中白细胞/血小板减少.
Lytic lesions(Punched out lesions) on X Ray.
Vertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fracture
临床表现
• 常见表现
– – – – – – – – – 骨痛和病理性骨折 贫血和骨髓造血衰竭 免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染 肾功能损伤 急性高钙血症 全身性高粘滞性综合征 神经系统病变 淀粉样变 凝血改变
• 少见表现
临 床 表 现
• 骨痛:
– 70%由于活动引起骨痛 – 病理性骨折 – 由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起
大剂量化疗与常规化疗比较
大剂量化疗和自体干细胞移植:
• • • • • 总有效率和完全缓解率高 有效期延长 (特别是完全缓解期) 相对低毒性 若达到完全缓解, 生活质量高 非治愈性
异基因干细胞移植
• 适合年龄 < 55 岁患者
• 33% 机会获得长久的缓解并有可能治愈 • 33% 机会复发 • 33% 发生治疗相关死亡—感染或GvHD
• • • • 60-80% 总有效率 10-25% 完全缓解率 快速有效: 12 周 对干细胞无毒性
大剂量化疗和自体干细胞移植
• 起始治疗有效后动员和采集干细胞 • 大剂量马尔法兰 (200mg/m2) • 回输干细胞
• 高完全缓解率 (25-80%) • 中数有效期 2-3 年
大剂量马尔法兰治疗的 随机临床试验
•
稳定产物
– 意义未明的单株峰丙种球蛋白病 – 冒烟型多发性骨髓瘤
•
进展性产物
– 多发性骨髓瘤 (IgG, IgA,轻链型, IgD, IgE) – 浆细胞白血病 – 骨孤立性浆细胞瘤 – 髓外浆细胞瘤 – Waldenströ m‘s 巨球蛋白血症 (IgM) – 慢性淋巴细胞白血病; 恶性淋巴瘤 – 原发性淀粉样变 ; 轻链病
• French • British • Italian
大剂量化疗与常规化疗比较
• AutoSCT has provided a better CR rate and a survival advantage than conventional chemotherapy.
IFM90 trial CR+VGPR PR 7-yr EFS 7-yr OS
异基因干细胞移植:
• 总有效率和完全缓解率高
• 有效期延长
• 治疗相关致病率和死亡率显著增高 • 有可能治愈
异基因移植 vs 自体移植
Bjorkstrand et al Blood 1996;88:4711-18
异基因移植
自体移植
患者数
中数年龄
189
43
189
49 P=0.0001
总有效率 完全缓解率
沙利度胺治疗多发性骨髓瘤
• • • • • 评价包括全血细胞计数 肝肾功能 M蛋白水平 活检骨髓 中浆细胞% 和血管数. 这些检查在头两个月中每周一次, 以 后每月一次.
结果
M蛋白水平
•
27 例病人 (32%) M蛋白水平下降至少 25%.