免疫耐受机制研究进展_李七渝

[文章编号]1000-8861(2002)03(S )-0098-04

免疫耐受机制研究进展

李七渝,张绍祥

＊

(第三军医大学人体解剖学教研室,重庆400038)

[收稿日期]2002-04-30;[修回日期]2002-05-15

[作者简介]李七渝(1972-),女,重庆市人,助教,硕士,主要从事断层解剖的研究。

Tel :(023)68752225;E -mail :liqiyu _99@yahoo .com ＊通信作者

[摘　要]　免疫耐受是机体免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原特异性免疫无应答状态,是免疫应答的一种特殊形式,免疫应答的复杂性决定了免疫耐受诱导的复杂性和困难性。随着免疫学的发展,人们对免疫耐受产生机制有了较多的认识。本文对免疫耐受与细胞凋亡、调节性T 细胞及树突状细胞的研究进展进行综述。[关键词]　免疫耐受;细胞凋亡;树突状细胞;调节性T 细胞

[中图分类号]　R392.4 [文献标识码]　A

Advances in mechanism of immune tolerance

LI Qi -yu ,ZHANG Shao -xiang (Departme nt of Anatomy ,Third Military M edic al University ,Chongqing 400038,China )

[Abstract ]　Immune tolerance is a non -response immun ological state to some antigen which contacts the immune s ystem .It is a special immune response .The complication of i mmune response causes the complexity of the induction of immune tolerance .With progress of i mmu -nology ,the mechanism of immune tolerance is understood better .This article summarizes the relations between immune tolerance and apoptosis ,dendritic cell and regulatory T cells .

[Key words ]　immune tolerance ;apoptosis ;dendritic cell ;regulatory T cells

免疫耐受是机体免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性免疫无应答状态。它是一种抗原刺激物引发的另一类没有破坏行为的免疫反应。耐受是一种非常特殊的状态,它具有以下特点:①机体为免疫成熟个体并具有正常免疫能力,并非免疫缺陷或免疫抑制状态。②它是一种获得性的、功能性的、处于活性状态下的免疫学状态,而不是从先天遗传中得到。③它既可以天然发生,又可以经过治疗而诱导出。④耐受的对象必须是与受体DNA 基因库不相匹配的供体源。⑤耐受仅针对耐受原具有特异性。机体对其它抗原,尤其是病原体仍具有抵抗力,这不同于免疫抑制状态下的不排斥现象。⑥耐受形成后,其诱导方式或治疗措施可以永久中止,而耐受状态可以相当恒定地处于维持期。40年代英国外科医生Medawar 证实移植排斥的实质是免疫反应。如果能够对某些特异性抗原引起特异性的免疫耐受,便可克服组织器官移植中的免疫排斥反应,这为移植免疫的克服带来了希望。对于自身免疫性疾病,如果能再次诱导对自身抗原的耐受,便可

防止自身免疫性疾病的发生与发展。近年来随着免

疫学的迅速发展,人们对于免疫耐受的形成机制有了较多的认识,以下将对其进展作一综述1　细胞凋亡与免疫耐受

细胞凋亡如同细胞分裂和分化,是细胞和组织生理学的基础。它是正常器官和组织发育、清除有害的、过量的和无功能细胞、维持自身稳态的中心环节。细胞凋亡发生于分散的单个细胞,其重要特征是细胞皱缩,细胞质浓集,核染色质固缩,细胞核裂解,终末期形成凋亡小体,被巨噬细胞或相邻细胞吞噬。某些器官,如角膜和睾丸属于免疫特赦器官,

MHC 错配的移植也不会发生排斥反应。Meyer 等[1]

指出触发侵入的T 淋巴细胞凋亡,诱导小鼠免疫特赦器官移植的耐受,这些器官内的表达在某种程度

上保护它们免受宿主淋巴细胞的攻击。Stuart 等[2]

认为,人角膜表达的Fas -L 在体外可杀伤Fas 阳性的淋巴细胞。应用野生型和gld 小鼠进行角膜移植时,在Fas -L 阳性的同种移植物中可以发现凋亡的单核

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免疫学杂志　第18卷　第3期　2002年6月 IMMUNOLOGICAL J OURNAL Vol 18No 3June 2002

DOI :10.13431/j .cn ki .i m m u nol .j .20020180

细胞,相反Fas-L阴性的角膜中只能发现大量的炎性细胞[2]。睾丸和角膜移植模型充分说明了移植物表达的Fas-L能够通过Fas Fas-L途径介导渗入移植物淋巴细胞的凋亡,从而诱导免疫耐受。事实上在耐受的肾和肝移植物中也能检测出单核细胞的凋亡,鼠肝移植的自发耐受也证明了渗入移植物的T 淋巴细胞的凋亡。

但自身高水平表达Fas-L并不能保证诱导免疫耐受。Lau等[3]报道在胰岛移植的同时移植同源的特异表达Fas-L的成肌细胞,则能保护胰岛细胞免于免疫排斥,同时移植表达Fas-L的滋养细胞也能起到类似的保护作用[4]。然而,自身表达Fas-L的胰岛细胞在移植时却发生急性排斥反应。为何同时移植表达Fas-L的载体细胞能够保护Fas-L阴性的胰岛细胞,而Fas-L表达的胰岛细胞却介导免疫排斥,其机理尚不清楚。

近年来对细胞凋亡的调节进行了广泛的研究,认识到细胞凋亡在免疫系统的自身稳定中发挥非常关键的作用,在同种器官移植后供受体间的相互作用中十分重要。当细胞凋亡能够有效地清除宿主反应细胞时,就可以诱导免疫耐受。在同种器官移植中某些表达Fas-L的器官能够诱导免疫耐受,而其它器官则不能。究竟哪些器官能够通过表达Fas-L 诱导免疫耐受还需进一步研究。

2　调节性T细胞与免疫耐受

1986年,Mosmann等[5]发现CD4+T辅助细胞可产生T H1型(IL-2、IFN-γ)和T H2型(IL-4、IL-10)细胞因子。进一步研究发现,T H1型细胞因子可抑制T H2型细胞因子的表达,T H2型细胞因子可抑制T H1型细胞因子的表达。而且,在排斥反应过程中常伴有T H1型细胞因子的表达增高和T H2型细胞因子的不表达或低表达,而在免疫耐受时,则呈相反的情况。最近有研究表明[6],T H1和T H2型细胞因子表达的变化和免疫耐受的产生和维持以及排斥反应的发生具有非常密切的关系。

免疫调节现象是产生和维持外周免疫耐受的关键。有人认为,免疫耐受的产生是由于抗原特异性T细胞迁移到靶组织并在局部释放免疫调节细胞因子而产生的。T H2型细胞因子在免疫耐受的诱导和维持中的作用正不断被人们所认识,有很多研究表明,在急性排斥反应时,移植物内有IL-2和IFN-γ的表达,而经免疫耐受治疗后则转为IL-4或IL-10的表达。同样有很多证据显示,免疫耐受诱导依赖于CD4+T细胞向T H2型细胞(IL-4、IL-10)倾斜和偏离T H1型细胞(IL-2、IFN-γ)。但这种倾斜和偏离也存在着很多例外,即不是在任何情况下均是如此[7]。这种向T H2型的倾斜,虽可延长移植物的存活时间,却有促进慢性排斥反应的嫌疑。也有人认为,要获得长期的存活和避免慢性排斥反应的发生,需要T H1和T H2型细胞因子均不产生或保持低水平[8]。最近的研究表明,单纯的向T H2型细胞因子倾斜并不是免疫耐受的产生和维持所必需,也不是产生慢排所必需[9]。

IL-10有多种生物活性,可作用于包括单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、中性粒细胞、上皮细胞等多种细胞。在体外培养中,IL-10能降低单核细胞的粘附能力,降低I FN-γ或IL-4诱导的单核细胞MHCⅡ类抗原和IC AM-1(CD54)B7-1(CD80)及B7-2(CD86)等协同刺激分子的表达,抑制单核细胞分泌多种因子,从而抑制抗原呈递辅助细胞的功能[10]。在体内,IL-10能引起血液循环中TNF-α的水平降低,使鼠免除LPS诱导的中毒性休克。IL-10从起始阶段到效应阶段都抑制T H1型细胞免疫反应,抑制T H1细胞分泌细胞因子。系统地输入IL-10能明显减少自身免疫性脑脊膜炎、糖尿病及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生。角质形成细胞分泌的IL-10能诱导机体对特定抗原的耐受,抑制迟发型过敏反应和接触性过敏反应[11]。总之,IL-10被认为是强有力的免疫和炎症抑制因子,在炎症的发生、自身免疫性疾病、寄生虫感染、抑制免疫反应及肿瘤细胞抗原的免疫逃逸过程中起重要作用。但并不是所有实验都支持IL-10抑制机体的免疫反应,也有相反的结果:Bruce等观察到,对CD4+和CD8+T细胞介导的移植物抗宿主病,不同剂量的IL-10有不同的作用,即低剂量有保护作用,而高剂量IL-10反而增高其死亡率;系统输入抗IL-10单抗能明显延长宿主器官移植物的存活;抗IL-10抗体抑制体内B细胞Ig M 的分泌,延迟自身免疫反应的启动;IL-10也能诱导小鼠体内产生针对肿瘤的有效免疫反应。以上现象可能与IL-10通过调整T细胞亚群刺激B细胞增生,促进B细胞分泌IgM、IgG和IgA,促进浆细胞分化及抗原介导的抗体反应有关[12]。

3　树突状细胞(dendritic cell,DC)与免疫耐受

多年的研究证明,要启动机体免疫反应,仅有抗原和淋巴细胞是不够的,必须要有抗原递呈功能的辅佐细胞存在,树突状细胞作为专职抗原递呈细胞,具有强大的抗原递呈以及免疫调节能力。DC捕获

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第3期 李七渝,等.免疫耐受机制研究进展