土三七导致肝小静脉闭塞综合征研究进展

谷胱甘肽和硫醇蛋白的减 少。结果表明，含 ＰＡｓ 中草药植物引起的肝细胞毒性可能与 脱氢野百合碱造成的线粒体损伤有关，而野百合碱却没有这 样的作用［２９］。
（三） 脂质过氧化肝损伤机制 脱氢 －ＰＡｓ 在经紫外线照 射后可产生活性氧诱发脂质过氧化反应从而导致肝损害。赵 跃伟等将一系列脱氢次碱，如脱氢野百合碱、脱氢黄樟素、脱 氢倒千里光碱、脱氢千里光碱、脱氢天芥菜碱、脱氢千里光菲 啉碱等在亚油酸甲酯中用 ０－７０Ｊ／ｃｍ２ 不同剂量的长波紫外 线进行照射后，均可发生脂质过氧化，且随着照射剂量的增 加，脂质过氧化反应增强。进一步研究证实在紫外线照射期 间纯氧和 Ｏ２－ 生成明显增加，而该两种物质均可导致细胞组 织的脂质过氧化。为了进一步证实是由脱氢 －Ｐａｓ 引起的脂 质过氧化，赵跃伟等还应用来源相同的 ＰＡｓ 和其他 ＰＡ 产 物，包括 ＰＡ－ 氮 － 氧化物，在同样的条件下进行上述实验， 结果表明，非脱氢 ＰＡｓ 经紫外线辐照时不会产生脂质过氧化 反应［３０］。
三、发病机制的研究 （一） 土三七导致 ＨＶＯＤ 动物模型的建立 为明确土三 七和 ＨＶＯＤ 之间的关系，国内已用土三七 ＰＡｓ 提取物成功 建立了 ＨＶＯＤ 的动物模型，证实了土三七可直接导致 ＨＶＯＤ 的发生。高新生等用薄层层析和气相色谱 － 质谱仪结合的方 法从江苏产土三七中分离并鉴定其总生物碱毒性成分，主要 含有 ５ 种 ＰＡｓ，其中 ３ 种为千里光宁、千里光非灵、全缘千里 光碱。应用总生物碱进行小鼠试验，并用环磷酰胺作对照（环 磷酰胺化疗时具有较高比例 ＨＶＯＤ 的发生率）。结果表明，在 小鼠中进行试验，分析小鼠的，总生物碱组小鼠肝脏病理确 诊的 ＨＶＯＤ 的发生率为 ２０％（６／３０），环磷酰 胺 组 为 １０％ （３／３０），二组间 ＨＶＯＤ 的病理表现极为相似，从而成功构建 了 ＨＶＯＤ 小鼠动物模型，明确了 ＰＡｓ 与 ＨＶＯＤ 的关系［８￣１１］。 （二） ＰＡｓ 的代谢产物脱氢 －ＰＡｓ 导致肝损害 吡啶类 生物碱本身是无毒的，在肝脏经过细胞色素 Ｐ４５０、谷胱甘肽 转硫酶等途径代谢后生成的初级代谢产物，包括 ＰＡ－ 氮 － 氧化合物，倒千里光裂碱和脱氢 －ＰＡｓ 等对肝脏的毒性增强， 其中以脱氢 －ＰＡｓ 毒性最强，它具有很强的亲电子性，可作用 于细胞 ＤＮＡ 和蛋白，从而形成 ＤＮＡ 聚合物、蛋白聚合物以 及 ＤＮＡ－ＤＮＡ、ＤＮＡ－ 蛋白聚合物，导致肝脏毒性，同时此类 聚合物还具有一定的致畸、致癌、致突变作用［１２￣１７］。体内的谷 胱甘肽可与脱氢 －ＰＡｓ 结合生成毒性较弱或无毒的产物，具 有一定的转化解毒功能。肝小叶第三带肝细胞含有丰富的 细胞色素 Ｐ４５０，但谷胱甘肽含量较少，且该区带窦状隙内皮 细胞的谷胱甘肽含量更低，因此 ＰＡｓ 更容易造成该区带损 伤，这点与在 ＰＡｓ 引起的 ＨＶＯＤ 的早期病理组织改变相符 合 。 ［１８￣２１］ 另有报道称，植物 ＰＡｓ 中脱氢野百合碱，而非野百合碱， 能抑制 ＮＡＤＨ 脱氢酶的活性。在小鼠肝脏细胞线粒体中每增 加 １ 微摩尔浓度的脱氢野百合碱，将会显著的降低 ＡＴＰ 的 合成［２２￣２８］。Ｍａｒｃｏｓ．Ａ．Ｍａｉｏｌｉ 等人为此进行了更为深入的研究， 发现在小鼠肝脏细胞线粒体中，脱氢野百合碱能抑制呼吸链 复合体 １ 的活性，使线粒体膜的渗透性增加，最终导致细胞
二、土三七与肝小静脉闭塞综合征 （一） 肝小静脉闭塞综合征 ＨＶＯＤ 是指肝小叶静脉和 肝小静脉支内皮肿胀、纤维化，从而引起管腔狭窄甚至闭塞， 继而发生肝细胞萎缩、弥漫性肝纤维化，临床出现肝脏肿大、 疼痛、腹水等，半数以上病人可以康复，２０％的病人死于肝功 能衰竭，少数病人发展为肝硬化门脉高压。 目前认为引起 ＨＶＯＤ 的病因主要包括：①造血干细胞移 植、化疗、放疗；②肝移植；③食用含吡咯烷碱（ＰＡｓ）的野生植 物或草药。肝组织病理是其确诊的主要依据，ＨＶＯＤ 的病理 特点：①肝小静脉闭塞；②肝小静脉偏心性狭窄；③肝小叶 ３ 带（１ 区）细胞损伤坏死；④肝窦纤维化。临床上影像学检查对 ＨＶＯＤ 的诊断同样具有重要价值，ＣＴ 增强扫描具有特征性 表现，动脉期示肝动脉呈代偿改变，血管增粗、扭曲，肝脏可 有轻度的不均匀强化，门静脉期为特征性的“地图状”、斑片 状强化和低灌注区，两者呈高、低密度相间的“地图状”、斑片 状改变；肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，远端不扩 张亦无侧支循环，下腔静脉、门静脉周围“晕征”或“轨道征”， 胃肠道多无淤血表现［３］。 （二） 土三七所致肝损害的特点 我国最早是由侯景贵 等在 １９８０ 年［４］报道了 ２ 例因外伤服用土三七导致 ＨＶＯＤ［５］， 引起了人们对该疾病的重视，近年陆续出现多个个案报道， 经查阅相关文献，在 ２００５ 年至 ２０１１ 年期间国内共有土三七 引起肝损害的相关报道 １８ 篇，涉及患者 ６５ 例，绝大多数因 外伤、骨折服用土三七，有 １ 例因月经不调服用，男女均易 感，发病时间短的 ３ 日，长的达 １ 年，与服用药物的剂量有相 关性，其中服用剂量大和 ／ 或年龄大的患者临床表现较重。 临床首发症状多为腹胀，随即出现大量腹水，伴有明显乏力、 纳差、尿黄。急性期多有肝肿大、腹腔积液，慢性期表现为门 静脉高压症。实验室检查无特异性，影像学检查以及病理检 查有特征性表现，即肝小静脉闭塞综合征（ＨＶＯＤ）的表现［４￣７］。
作者单位：２１０００２ 南京市 安徽医科大学解放军第 ８１ 临床学 院全军肝病中心
第一作者：徐静 女，３２ 岁，硕士研究生。研究方向为慢性肝衰竭 的诊治
通讯作者：汪茂荣，Ｅ－ｍａｉｌ： ｍａｏｒｏｎｇｗａｎｇ＠１２６．ｃｏｍ
生物碱，主要为千里光宁、千里光非灵、全缘千里光碱，这些 毒物被人体吸收后可引起肝小静脉内皮细胞损害，导致肝小 静脉闭塞综合征。因此，必须注意区别。
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·综述·
土三七导致肝小静脉闭塞综合征研究进展
徐 静 汪茂荣
【摘要】 土三七是我国常用的一种中草药，近年陆续有多例因土三七导致的肝小静脉闭塞综合征的病例报 道，有着发病重、诊断困难、治疗效果差等特点。本文就土三七导致肝小静脉闭塞综合征的活性成份、作用机制以及 肝小静脉闭塞综合征的临床特点和诊治经验等方面作一介绍。
（四） 诱发肝脏细胞凋亡 有些吡啶类生物碱可能会诱 发启动细胞凋亡程序，从而导致肝损害。已有报道山岗蠹吾 碱，一种从紫苑中提取的吡啶类生物碱，其能诱导人肝细胞 （Ｌ－Ｏ２ 细胞）凋亡，能促进 Ｐ３８ 蛋白激酶的磷酸化和活化， 诱导 ｃａｓｐａｓｅ 活化，导致多聚 ＡＤＰ－ 核糖聚合酶的裂解，影 响 ＤＮＡ 的修复整合［３１，３２］。季丽丽、刘天宇等［３３］用氮 － 乙酰半 胱氨酸能成功阻止山岗蠹吾碱导致的肝毒性，氮 － 乙酰半 胱氨酸能增加细胞内谷胱甘肽的含量，能拮抗山岗蠹吾碱 引起的 Ｂｃｌ－ｘｌ 的减少，线粒体细胞色素 Ｃ 的释放以及 ｃａｓ－ ｐａｓｅ－９ 的活化，从而抑制了由山岗蠹吾碱诱发的细胞凋亡。 氮 － 乙酰半胱氨酸可作为山岗蠹吾碱中毒的解毒剂。该研 究还提示细胞 Ｔｒｘ 也参与了山岗蠹吾碱导致的肝毒性，但 山岗蠹吾碱是否减少了 Ｔｒｘ 的表达，从而激活 ＡＳＫ１－ＪＮＫ 途径诱发肝脏的细胞凋亡，还需进一步探讨。
参考文献 [1] 蔡皓东，孙凤霞. 含吡啶里西啶生物碱植物与肝小静脉闭塞病.
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（三） ＨＶＯＤ 与 布 － 加 氏 综 合 征 （Ｂｕｄｄ－Ｃｈｉａｒｉ ｓｙｎ－ ｄｒｏｍｅ，ＢＣＳ）的鉴别 ＢＣＳ 由肝静脉流出道阻塞所引起，阻塞 可发生于从小肝静脉至肝后段下腔静脉入右心房口处的任 何部位，但要除外由心脏疾病引起的肝静脉流出道阻塞及肝 窦阻塞综合征。临床表现为下腔静脉阻塞症状和 ／ 或门静脉 高压症状，包括下肢浅静脉曲张、水肿、色素沉着和慢性溃疡 等，重者可出现上消化道出血、黄疸等症状，少数女性表现为 不孕不育及女性月经紊乱等。体检可见黄疸、肝脾肿大、腹 水、胸腹壁静脉怒张及双侧下肢静脉曲张。腹部彩色多普勒 超声为主要的筛查方法，可发现肝静脉后、右心房前通路的 狭窄部位最终确诊。ＨＶＯＤ 则是肝内小静脉内皮细胞损伤、 水肿、闭塞，影像学检查主要表现为肝内小静脉的狭窄。因 此，下腔静脉及肝静脉造影是鉴别诊断的最有价值的方法。
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往往不够。为了避免发生该类药物中毒事件的发生，更好的 使用该类中草药，临床医生必须重视该类中药的毒性作用， 了解其发病机制，特别是 ＰＡｓ 引起的 ＨＶＯＤ，并作出正确的 诊断和鉴别诊断，从而减少肝损害的发生，甚至减少医疗纠 纷的发生。
【关键词】 肝小静脉闭塞综合征；土三七；吡啶类生物碱 ｄｏｉ：１０．３９６９／ ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－ ５０６９．２０１３．０１．０３５
土三七，又名菊三七，是一种民间常用的中草药，具有止 血、散瘀、消肿止痛的功效，常用于衄血、咯血、便血、外伤出 血、跌打损伤、疮痈疽疔等治疗，常有较好的疗效。但近年来 已有多起因服用土三七导致肝损害的报道，由于其可导致肝 小 静 脉 闭 塞 综 合 征 （ｈｅｐａｔｉｃ ｖｅｎｕｌａｒ ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ， ＨＶＯＤ），因而越来越受到人们的重视。土三七是富含吡啶类 生物碱的植物，对其导致的肝小静脉闭塞综合征的研究表 明，此类肝损害与植物中吡啶类生物碱有关。肝小静脉闭塞 综合征临床有着发病重、病死率高、诊断较复杂等特点，为进 一步了解土三七引起的肝小静脉闭塞综合征，本文就其致肝 损害特点以及发生机制综述如下。
一、含吡啶类生物碱植物种类 含有吡啶类生物碱（Ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｄｉｎｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，ＰＡｓ）植物存 在广泛，目前发现有 ６０００ 多种［１］。主要集中在 ４ 个科：①菊科 的千里光属、吾属、泽兰属、菊三七属；②紫草科的所有属；③ 豆科的猪屎豆属和野百合属；④兰科的羊耳蒜属［１］。我国至少 有 ５０ 多种植物里含有 ＰＡｓ，临床常用的有：野百合、猪屎豆、 千里光、狗舌草、菊三七、款冬花、山紫苑，佩兰、天芥菜、羊而 蒜、软紫草、硬紫草等。ＰＡｓ 具有双稠吡咯啶环，在其 １，２ 位为 双键的 ＰＡｓ 有肝毒性，到目前为止，从植物中分离出的具有 肝毒性的 ＰＡｓ 有 １２０ 余种，如野百合碱、千里光碱［１，２］。 土三七是一年多生的草本植物，全系有 １２ 种。分布于亚 洲东部，我国有 ８ 个品种 ２ 个变种。土三七从名称上看，极易 与中药三七混淆。虽然一字之差，但作用却截然不同。三七是 名贵中药材，属五加科，无毒，具有活血化瘀、消肿止痛之功 效，常用于跌打损伤的治疗。而土三七又分为景天科和菊科 两类，景天科的土三七无毒，菊科的土三七中含有吡咯烷类