大环内酯类抗生素

第一代大环内酯
红霉素 （Erythromycin）
O OH OH HO O O O O O OH O OH N
（一）体内过程
红霉素不耐酸， 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 体内分布广， 体内分布广，但不易透过血脑脊液屏障 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁浓度高， 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁浓度高， 经肝代谢 有肝肠循环， 原型药物由尿排出 原型药物由尿排出。 有肝肠循环，5%原型药物由尿排出。
抗真菌的大环内酯类药物则是通过干扰真核生 抗真菌的大环内酯类药物则是通过干扰真核生 物细胞膜的甾醇的生物合成而起作用； 物细胞膜的甾醇的生物合成而起作用； 抗肿瘤的埃博霉素类化合物是与细胞微管骨架 抗肿瘤的埃博霉素类化合物是与细胞微管骨架 结合， 结合，从而抑制微管聚合体的解聚而抑制肿瘤 细胞的繁殖（ 细胞的繁殖（其作用机理与抗肿瘤药物紫杉醇 相似） 相似）。
耐药机制
1. 靶位的改变 2. 细菌产生各种灭活酶 3. 主动外排系统
1. 靶位的改变
——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制 细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制
位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基 因在药物诱导下被活化合成甲基化酶 甲基化酶， 因在药物诱导下被活化合成甲基化酶，使 细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体RNA 50S亚单位的23S核糖体RNA的 细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体RNA的 2058位腺嘌呤甲基化为N,N-二甲基氨基嘌呤， 2058位腺嘌呤甲基化为N,N-二甲基氨基嘌呤， 位腺嘌呤甲基化为N,N 这样可使50S亚单位与药物的亲和力下降， 50S亚单位与药物的亲和力下降 这样可使50S亚单位与药物的亲和力下降， 从而产生耐药。 从而产生耐药。
OH O O O O
HO
N M e2
O
O
OH OH
红霉素C 红霉素
O HO HO O O O O O OH HO
红霉素D 红霉素
N M e2
OH OH
红霉素B 红霉素
O
红霉素A 红霉素
OH OMe
（四）临床应用
1.主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起 的严重感染和对青霉素过敏患者 2.肺炎军团菌引起的肺炎 肺炎军团菌引起的肺炎 3.白喉带菌者、百日咳 白喉带菌者、 白喉带菌者 4.支原体肺炎、衣原体感染，如婴儿衣原体 支原体肺炎、 支原体肺炎 衣原体感染， 肺炎、 肺炎、新生儿衣原体眼炎等 5.弯曲杆菌感染 弯曲杆菌感染
大环内酯类抗生素
分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内 个原子的大脂肪族内 分子结构中具有 酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物 内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物, 酯环 内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物 通常在5位上连接有一个糖苷替代基 有的在3位 位上连接有一个糖苷替代基,有的在 通常在 位上连接有一个糖苷替代基 有的在 位 上连有第二个糖苷基。 上连有第二个糖苷基。
2. 细菌产生各种灭活酶
这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶。 这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶。 它们主要通过对大环内酯类抗生素产生分 解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。 解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。如金黄 色葡糖球菌产生的酯酶可通过分解14 16圆环 14、 色葡糖球菌产生的酯酶可通过分解14、16圆环 大环内酯类抗生素而产生耐药机制。 大环内酯类抗生素而产生耐药机制。
作用机制
抗细菌的大环内酯类抗生素是通过与核 抗细菌的大环内酯类抗生素是通过与核 糖体50S亚单位的 亚单位的L27及L22蛋白质结合，在 蛋白质结合， 糖体 亚单位的 及 蛋白质结合 肽链延长阶段能促使肽酰基-rRNA从核糖体 肽链延长阶段能促使肽酰基 从核糖体 解离，从而抑制细菌蛋白质的合成， 解离，从而抑制细菌蛋白质的合成，从而起 到抑菌或杀菌作用。 到抑菌或杀菌作用。
O
O HO OH O O OH
O HO O O OH OH OH
HO O O O
OH OH O OH OH
6-脱氧红霉素内酯 脱氧红霉素内酯B 脱氧红霉素内酯
O HO HO O O O O O OH HO N M e2
红霉内酯B 红霉内酯
O HO
O
3-碳霉糖红霉内酯 碳霉糖红霉内酯B 碳霉糖红霉内酯
第二代大环内酯类特点
（与第一代大环内酯类相比） 与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 对胃酸稳定 2.血药浓度及组织浓度高； 2.血药浓度及组织浓度高； 血药浓度及组织浓度高 3.半衰期延长； 3.半衰期延长； 半衰期延长 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 抗菌谱更广 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 主要用于呼吸道 7.不良反应较少 7.不良反应较少
阿齐霉素 azithmmycin
为一个甲基取代的氮原子加入到红霉素 内酯大环中，故为15元环大环内酯类。 15元环大环内酯类 内酯大环中，故为15元环大环内酯类。 口服吸收快，分布除脑脊液外遍及全身， 食物可显著降低其生物利用度。 经肝代谢失活，主要从胆汁排泄，6.5% 以原形从尿排泄。 主要特点： 主要特点：组织分布广，细胞内浓度高， 长达68h，每日仅给药一次。
大环内酯类抗生素分类
第一代： 第一代：
红霉素 （14环） 14环 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 （16环） 16环
第二代： 第二代：
克拉霉素 14环 罗红霉素 （14环） 阿奇霉素 罗他霉素 （15环） 15环 （16环） 16环
近10年来又对红霉素及其衍生物 结构进行了研究，获得了第三代大 环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰 利霉素等，对耐药菌非常有效。
3. 主动外排系统
抗生素通过细菌的主动外排系统将被排出 体外，使细菌体内抗生素浓度降低， 体外，使细菌体内抗生素浓度降低，从而 使细菌产生耐药性。 使细菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓性链球菌及肺炎 链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制起 着重要作用。 着重要作用。
生物合成途径
大环内酯糖苷配基的生物合成 是内酯骨架的合成：主要由乙酸盐、丙酸盐和丁 酸盐缩合而成。 大环内酯糖类的生物合成 由起始前体葡萄糖经过不同反应连续转化为特定 的大环内酯糖类。 终端反应 即配基和相应糖之间糖苷键的形成以及大环内酯 配基和结合糖部分的一些修饰。
通过与细菌核糖体50s大亚基的 大亚基的23S单 通过与细菌核糖体 大亚基的 单 位结合，抑制肽酰基转移酶， 位结合，抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白 位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸 抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。 位移 抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。
与50S亚基结合 50S亚基结合 抑制肽酰基转 移酶
阿奇霉素
与红霉素比较具有以下特点： 与红霉素比较具有以下特点： 对肺炎支原体的作用最强， ① 对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌和淋 球菌、弯曲菌也有效。 球菌、弯曲菌也有效。 对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、 ② 对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌的抗 菌活性较弱。 菌活性较弱。 不良反应发生率较低， ③ 不良反应发生率较低，有胃肠道反应及偶可 见肝功能异常与外周白细胞下降等。 见肝功能异常与外周白细胞下降等。
（-） ）
转肽作用 mRNA移位 mRபைடு நூலகம்A移位
（-） ）
蛋白 合成
抗菌原理图
青霉素：通常为抑菌药，高浓度时杀菌。 青霉素：通常为抑菌药，高浓度时杀菌。
（三）生物合成途径
MA糖苷配基：由一个丙酰基辅酶A分子和六个甲 基丙二酰基辅酶A分子依次缩合形成红霉素糖苷 配基。 MA糖类合成：以葡萄糖为起始前体合成D-脱氧氨 基己糖。 终端反应：a、红霉内酯B与L-碳霉糖糖苷化得到 3-碳霉糖红霉内酯B；b、进一步与碱性D-脱氧氨 基己糖糖苷化产生红霉素D.进一步修饰即得红霉 素A。
不良反应
1.局部剌激：胃肠道反应,较常见。不宜肌注， 局部剌激： 局部剌激 静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过 0.1%。 2.肝损害 肝损害:依托红霉素或乙琥红霉素易引起（转 肝损害 氨酶升高、肝肿大、胆汁郁积型黄疸），停药 可恢复，肝功能不良者禁用。 3.心脏毒性：心律失常，可出现晕厥或猝死， 心脏毒性： 心脏毒性 静滴速度过快时易发生。 过敏反应：耳鸣、暂时性耳聋 。 过敏反应
（二）抗菌作用
1.抗菌谱 1.抗菌谱
G+球菌：金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 球菌：金葡菌、链球菌、 青 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 杆菌：白喉杆菌、 霉 素 球菌：脑膜炎球菌、 相似 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等
相 似 与
杆菌 G-杆菌： 杆菌： 菌 、 菌
杆菌、 杆菌、 、
杆菌等
2、抗菌机制 、