大环内酯类抗生素
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大环内酯类及其它类抗生素
非淋菌性尿道炎
大环内酯类抗生素是治疗非淋菌性尿道炎的首选药物，可有 效杀灭支原体、衣原体等病原体。
梅毒
大环内酯类抗生素也可用于治疗早期梅毒，尤其适用于青霉 素过敏的患者。
幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是引起胃炎、消化性溃疡 和胃癌等疾病的主要病因之一。大环 内酯类抗生素可与其它抗生素联合用 于根除幽门螺杆菌的治疗方案。
VS
耐药性监测与控制
为应对细菌耐药性问题，加强耐药性监测 和采取控制措施至关重要。医疗机构和实 验室应定期监测病原体对抗菌药物的敏感 性，及时发现耐药菌株，并采取有效的感 染控制措施，以防止耐药菌的传播。
药物安全性问题
不良反应与药物相互作用
大环内酯类抗生素在使用过程中可能出现一 些不良反应，如胃肠道不适、肝功能异常等 。此外，这类药物可能与某些药物发生相互 作用，影响疗效或增加不良反应的风险。
耐药性产生较慢，但一旦产生则较为严重。
05
大环内酯类抗生素的未来发展与挑战
新药研发进展
新型大环内酯类抗生素的研发
随着细菌耐药性的不断增强，新型大环内酯类抗生素的研发成为重要方向。目前已有多 种新型大环内酯类抗生素进入临床试验阶段，这些新药在抗菌谱、药代动力学和组织穿
透性等方面有所改进，以满足临床治疗的需求。
四环素类抗生素
抑菌性抗生素
四环素类抗生素是一类广谱抑菌性抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用。这类抗生素对大多 数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性，常用于治疗立克次体病、支原体感染、衣原体感染等 疾病。
氨基糖苷类抗生素
杀菌性抗生素
氨基糖苷类抗生素是一类具有氨基糖苷结构的抗菌药物，主要包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素等。这类抗生素具有杀菌作 用，对革兰氏阴性杆菌和部分革兰氏阳性球菌具有良好的抗菌活性，常用于治疗肺炎、肠道感染、尿路感染等疾病。
大环内酯类抗生素
作用机制： 与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶， 从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、氯霉素有交叉耐药） 抗菌谱： 与红霉素相似，对厌氧菌作用好。 对G-杆菌和肺炎支原体无效。
应用
1. 厌氧菌感染 腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除 需氧病原菌； 2. 敏感G+菌感染 呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感 染及败血症、心内膜炎； 3.金葡菌骨髓炎 首选克林霉素
阿齐霉素 azithromycin
• 15元环 • 药动学特点 组织分布广，细胞内浓度高，每 日给药1次； • 抗菌谱 类似红霉素 对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性
二、其它大环内酯类
乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等
第二节
抑菌，易被胃酸破坏，制成肠包衣片或含肠包 衣颗粒的胶囊。
分布 分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高 代谢 肝 排泄 随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。
活性形式：红霉素碱
抗菌作用
1. 对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌； 2. 对大多需氧的G-杆菌无效 但对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆 菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙 眼衣原体有效。 3. 对病毒、酵母菌及真菌无效。
第三十七章
大环内酯类、林可霉素类 及其他抗生素
第一节
基本结构：
大环内酯类抗生素
是由一个多元碳的内酯大环附着一
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。
特点：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度
较弱。
代表药物：
14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素
15元环内酯：阿齐霉素
应用
1. 厌氧菌感染 腹腔、盆腔感染，并与氨基糖苷类合用消除 需氧病原菌； 2. 敏感G+菌感染 呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感 染及败血症、心内膜炎； 3.金葡菌骨髓炎 首选克林霉素
阿齐霉素 azithromycin
• 15元环 • 药动学特点 组织分布广，细胞内浓度高，每 日给药1次； • 抗菌谱 类似红霉素 对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性
二、其它大环内酯类
乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等
第二节
抑菌，易被胃酸破坏，制成肠包衣片或含肠包 衣颗粒的胶囊。
分布 分布广，易扩散进细胞内液，组织浓度高 代谢 肝 排泄 随胆汁分泌排泄，胆汁中浓度高。
活性形式：红霉素碱
抗菌作用
1. 对需氧的G+球菌和G+杆菌强大抑菌； 2. 对大多需氧的G-杆菌无效 但对脑膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血杆 菌、多杀巴氏菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙 眼衣原体有效。 3. 对病毒、酵母菌及真菌无效。
第三十七章
大环内酯类、林可霉素类 及其他抗生素
第一节
基本结构：
大环内酯类抗生素
是由一个多元碳的内酯大环附着一
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。
特点：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度
较弱。
代表药物：
14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素
15元环内酯：阿齐霉素
大环内酯类抗生素
（四）、对心血管疾病作用
有研究表明
动脉粥样硬化患者的粥样斑块中 可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体 这与冠 心病的发病有一定的关系大环内酯类抗生素 具有降血脂的作用 对心血管疾病有较好的治 疗效果。
（五）、对呼吸系统疾病的作用
大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外
在 呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用对呼吸系统 感染和炎症弥漫性泛细支气管炎哮喘有一定 的治疗作用。 大环内酯类抗生素能够减少支气管扩张患者 因反复感染而产生的痰量 改善肺功能。
(4) 对肝脏的毒害: 在正常剂量时对肝脏的毒害较 小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等， 一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、 琥乙红霉素、阿奇霉素等，对肝脏的毒性更大应短 期减量使用，故肝功能不全者应慎用。 (5) 对中枢神经系统的副作用，有报道克拉霉素和 阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉烦躁焦虑 头晕失眠恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至 消失 。
大环内酯类毒性较ห้องสมุดไป่ตู้，主要不良反应有：
(2) 局部刺激: 注射给药可引起局部刺激， 故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可 引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1% 以下，且静滴速度不宜过快。 (3) 过敏反应:主要表现为药热、药疹等，反 应严重时应停药。
大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：
（二）、耐药机制
氯霉素、克林霉素和林可霉素在细 菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯 类相近或相同，因此，大环内酯类抗生 素与这些药物在联合使用时可能发生拮 抗作用，引起细菌耐药。
细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的 方式主要有以下几种：
靶位的结构改变 产生灭活酶 摄入减少 外排增多
动物医学-抗生素《大环内酯类》
大环内酯类理化特性弱碱性，微溶于水。
水溶液下易被分解，尤其在酸性条件下更不稳定。
所有的制剂均与无机酸成盐，如磷酸（泰乐菌素，替米考星），酒石酸（泰乐菌素，吉他霉素），硫氰酸（红霉素，动物专用红霉素），乳糖酸（红霉素），盐酸（螺旋霉素）代表药物第一代大环内酯类：红霉素（14元环）乙酰螺旋霉素麦迪霉素（16元环）吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环）罗红霉素阿奇霉素（15元环）罗他霉素（16元环）抗菌作用1.抗菌谱较窄：2.对G+菌和部分G-菌有抗菌作用；3.对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果；4.对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。
5.通常为抑菌药，高浓度时杀菌。
耐药性与其他类抗生素无交叉耐药性，但大环内酯类抗生素之间有部分或完全的交叉耐药性。
作用机理生长期抑菌剂，作用于50S核糖体亚基，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27 、L22 蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。
对哺乳动物核糖体无影响。
红霉素内服采用耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素易产生耐用性，用药不超过1周，停药后可恢复敏感性应用：耐青霉素金葡菌感染、禽慢性呼吸道病、猪支原体肺炎（碱性溶液中抗菌效能强）不良反应：肌注刺激性强，犬猫内服可引起呕吐、腹泻、腹痛等症状泰乐菌素（畜禽专用）可与铁、铜、铝、锡等金属离子形成络合物而失效。
对革兰氏阳性菌的作用弱于红霉素，对支原体有较强的抑制作用，对牛、猪、鸡还用促生长作用。
应用：1.防治鸡支原体病的首选药2.促生长，可做饲料添加剂3.浸泡种蛋不良反应：肌注局部刺激，增强聚醚类抗生素的毒性。
替米考星（畜禽专用）半合成畜禽专用抗生素。
药动学：肺组织、乳中药物浓度高。
药理作用：广谱，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体抗菌活性强于泰乐菌素。
第二章之大环内酯类抗生素_兽医药理学.
注意
（1）新生仔畜肝脏代谢率太低，因此对新生仔畜 毒性大。 （2）本品偶可引起溶血性贫血、间质性肾炎、急 性肾功能衰竭。 （3）红霉素针剂忌用氯化钠或其它无机盐溶液作 为溶媒，以免沉淀。临用时先用灭菌注射用水溶解 然后用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不超过0.1%， 注射速度应缓慢。 （4）马属动物对本品敏感，易引起胃肠功能紊乱。 （5）肌注时有刺激性，宜深部肌注。静注速度要 缓慢，静脉注射时应避免药液外漏。
螺旋霉素
药效学 本品耐酸，难溶于水，常用盐酸盐易溶于水。抗菌 作用与其它大环内酯类抗生素相似，但效力比红霉 素差。主要对葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰 氏阳性菌，部分革兰氏阴性菌、支原体、钩端螺旋 体和立克次氏体有效。本品毒性是本类药物中最低的。 用途 主要用于防治鸡的葡萄球菌病和支原体病。也可用 作种蛋消毒剂或猪的饲料添加剂。但欧盟从2000年 开始禁用本品作饲料添加剂。
药物相互作用
二、理化性质 （1）四环素与红霉素针剂配伍后，溶液效价降低， 并有混浊沉淀，两药联用尚可加剧肝功能损害。 氯化钠、氯化钾等。 （2）维生素C不宜与红霉素混合静脉滴注，易出现混浊。 （3）红霉素在酸性溶液中（包括葡萄糖液）不稳定。 液体pH值越低，经过时间越长，对红霉素效价影响越大， pH6~7时比较稳定。阿司匹林、维生素B6。 （4）碱性药物可减少红霉素在胃酸中的破坏，并增强 抗菌效力。但碳酸氢钠与红霉素肠衣片合服，可使红霉 素在胃内受破坏，药效降低。与碳酸氢钠注射液混合游 离碱析出。 三、不良反应 糖皮质激素与红霉素有协同免疫抑制作用。
五、大环内酯类抗生素
种类 红霉素、白霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、北里霉 素、泰乐菌素、替米考星 。
药效学 本类药物属于生长期抑菌剂。主要对需氧革兰
大环内酯类抗生素
阿奇霉素
azithromycin
抗菌谱广，除对革兰阳性菌活性与 红霉素相似外，特点是对革兰阴性菌也 有较强的作用且抗菌范围较广，对某些 细菌有杀菌作用。对肺炎支原体、沙眼 衣原体、梅毒螺旋体以及溶组织阿米巴 原虫等均有明显作用。阿奇霉素抗肺炎 支原体为本类中最强者。 口服生物利用度比红霉素稍高。
林可胺类抗生素
体内过程: 不耐酸，用肠溶片或糖衣片 无味红霉素耐酸可口服。 体内分布广泛，胆汁中浓度达血浓 度10-25倍。 炎症时可透过血脑屏障 主要在肝脏灭活，t1/2为1.5-2小时。
应用:
替代青霉素治疗G＋菌感染。 耐青霉素金葡菌严重感染。 首选：百日咳杆菌、弯曲杆菌、军团 菌、肺炎支原体感染。 白喉带菌者和衣原体所致婴儿肺炎及 结肠炎。 还可用于螺旋体、衣原体、立克次体 等感染。
与庆大霉素、妥布霉素有协同作用。
抗菌谱
对 G＋菌作用强大，尤其 G+ 球菌；对 G－ 菌无效。 厌氧菌：较强 不易产生耐药性 万： PO 难吸收，不能肌注。替考： IM ， 半衰期长。 分布广。 代谢少。
应用
用于耐青霉素、头孢菌素 G+ 菌引起严 重感染。 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、 MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、耐 青霉素肺炎链球菌、肠球菌
代表药物：
林可霉素（洁霉素） 克林霉素（氯洁霉素，氯林可 霉素）
抗菌谱:
似红霉素。 G＋需氧菌具有较高抗菌活性。 G－厌氧菌作用较好。 G－需氧菌作用较弱。 人型支原体+沙眼衣原体 对红霉素敏感肠球菌，肺炎支原体对林可 耐药。 与庆大霉素合用，协同。
作用机制:
与50S亚基结合，阻止肽链延伸， 抑制蛋白质的合成 抗菌作用：克林>林可4－8倍 与红霉素、氯霉素不宜合用。 二者之间完全交叉耐药。
大环内酯类抗生素
广义的大环内酯类抗生素系指微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性物质，其中包括一般大环内酯(狭义的大环内酯)、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽等。
一般大环内酯分为一内酯与多内酯。常见的一内酯有：十二元环大环内酯类抗生素(如酒霉素等)、十四元环大环内酯类抗生素(如红霉素等)和十六元环大环内酯类抗生素(如柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已达六十元环，如具有抗肿瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多内酯中二内酯有：抗细菌与真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄榄霉素、硼霉素等。
适应证
1.红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类：
（1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
（3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。
大环内酯抗生素
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以以苷键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
简介
macrolides antibiotics
目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。
注意事项
1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。
2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。
一般大环内酯分为一内酯与多内酯。常见的一内酯有：十二元环大环内酯类抗生素(如酒霉素等)、十四元环大环内酯类抗生素(如红霉素等)和十六元环大环内酯类抗生素(如柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素等)，至今最大者已达六十元环，如具有抗肿瘤作用的醌酯霉素A1，A2，B1。多内酯中二内酯有：抗细菌与真菌的抗霉素、稻瘟霉素、洋橄榄霉素、硼霉素等。
适应证
1.红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类：
（1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
（3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。
大环内酯抗生素
具有大环内酯的一类抗生素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基团和糖衍生物以以苷键相连形成的大分子抗生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
简介
macrolides antibiotics
目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。
注意事项
1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。
2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。
大环内酯类抗生素
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耐药性
易产生耐药性
单向交叉耐药：庆大霉素、卡那霉素、新霉素>>链霉 素
耐药机制
产生灭活酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）。阿米 卡星有侧链保护，不受影响
细胞壁通透性改变、转运功能异常、靶位改变
细菌核糖体结构改变（链霉素特有）
27
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抗菌谱
广谱抗生素
对需氧G-杆菌有强大抗菌作用（显著强于其他类）
15
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作用机制
与50S亚基结合，抑制蛋白质合成 林可霉素类，红霉素类，氯霉素类：作用靶位完
全相同，不宜同时使用，竞争同一部位，呈拮抗 作用 细菌对三种药物有交叉耐药性
16
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抗菌谱
抗菌谱与红霉素相似
1. G+作用强大（链球菌、大多数金葡菌等） 2. 对各类厌氧菌和放线菌作用良好 3. 对部分G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感 4. 对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效 5. 与大环内酯类有部分交叉耐药
旋霉素，组织浓度高，维持时间长 用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染
13
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第二节 林可霉素及克林霉素
林可霉素：林肯霉素，洁霉素 克林霉素：为林可霉素的衍生物，抗菌谱相同，
但抗菌作用更强，且口服吸收好，毒性低
14
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体内过程
克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差 分布广泛，骨组织浓度高，其次胆汁 正常和炎症均不易透过BBB
第三十八章 大环内酯类抗生素
1
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第一节 大环内酯类
一个多元碳的内酯环大环，附着一个或多个脱 氧糖所组成
基本结构：14-16元大环内酯环
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素一、概念及分类大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。
疗效肯定，无严重不良反应。
按来源分类天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)按结构分类14元大环内酯类如红霉素15元大环内酯类如阿奇霉素16元大环内酯类如麦迪霉素二、结构及性质通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。
此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。
对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性三、作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成四、耐药机制1. 产生灭活酶：诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活2. 靶位改变：甲基化大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。
因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。
3. 摄入减少细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少4. 外排增加通过基因编码产生外排泵五、药代动力学•吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收•分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障•代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化阿奇霉素胆汁排泄六、常见的大环内酯类抗生素1.红霉素（erythromycin）结构：●红色链丝菌产生●包括A、B和C三者的差别●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3●B：C-12= -H C-3′= -OCH3●C：C-12= -OH C-3′= -OH红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。
抗生素—大环内酯类抗生素(药物化学课件)
红霉素及其衍生物
➢ 一、红霉素结构性质
➢ 二、临床应用 ➢ 三、红霉素衍生物
一、红霉素结构性质
O
H3C R
10 9 8 11
H3C
12 OH 13
O
4
CH3
12 3
O
CH3
6 OH 5 CH3
O CH3
O
CH3
O
H3C
R
N CH3
O
脱氧氨基糖
OR1
CH3
CH3 3''
OH CH3
克拉定糖
红霉素 A B C
大环内酯类抗生素
➢ 一、概述 ➢ 二、结构特征 ➢ 三、案例分析
一、概述
• 大环内酯类抗生素由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，是 含12- 22 个碳原子的内酯药物。
• 因此类抗生素分子中均含有一个内酯结构的14 元、15 元 或16 元大环而得其名。
二、结构特征
十四元大环：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、地红霉素等 15 元大环：阿奇霉素 十六元大环：如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、 白霉素等
O O
O
CH3
OCH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
R= -CO(CH2)2OCOCH2CH3
琥乙红霉素
在水中几乎不溶，到体内水解后释放出红霉素而起作用。因无 味且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型。
后期结构修饰：
目的：主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。 方法：红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。
R
R1
-OH
大环内酯类抗生素的合理应用
03
大环内酯类抗生素的合理选用
根据感染部位与病原体选择
总结词
针对不同感染部位和病原体，应选择 适宜的大环内酯类抗生素。
详细描述
对于上呼吸道、皮肤软组织等感染， 通常选择阿奇霉素；对于肺炎、腹腔 感染等下呼吸道感染，红霉素是首选； 对于军团菌感染，大环内酯类抗生素 是首选药物。
根据患者情况选择
总结词
注意事项：大环内酯类抗生素不适用 于流感、水痘等病毒性感染，同时需 注意与其他药物的相互作用。
下呼吸道感染
01
下呼吸道感染包括支气管炎、肺 炎等，大环内酯类抗生素对于治 疗敏感菌引起的下呼吸道感染具 有良好疗效。
02
注意事项：在使用大环内酯类抗 生素时，需注意观察病情变化， 及时调整治疗方案。
皮肤和软组织感染
皮肤和软组织感染包括疖、痈、蜂窝织炎等，大环内酯类抗生素对于治疗敏感菌 引起的皮肤和软组织感染具有良好疗效。
注意事项：在使用大环内酯类抗生素时，需注意观察病情变化，避免长期使用， 防止耐药菌株的产生。
性传播疾病
性传播疾病如淋病、非淋球菌性尿道炎等，大环内酯类抗生 素对于治疗这些疾病具有一定的疗效。
大环内酯类抗生素的合理 应用
• 大环内酯类抗生素概述 • 大环内酯类抗生素的临床应用 • 大环内酯类抗生素的合理选用 • 大环内酯类抗生素的不良反应与注意
事项 • 大环内酯类抗生素的耐药性与未来展
望
01
大环内酯类抗生素概述
定义与分类
定义
大环内酯类抗生素是一类具有大 环内酯环结构的抗菌药物，通过 抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作 用。
遵循医生的建议，按照规 定的剂量和疗程使用抗生 素，避免自行增减剂量或 停药。
加强耐药监测
大环内酯类抗生素的发展和
疗效与安全性评价
疗效
大环内酯类抗生素对革兰氏阳性菌有很好的治疗效果，尤其是对于耐青霉素的金黄色葡萄球菌等细菌 ，大环内酯类抗生素常作为治疗的首选药物。在临床应用中，它们的治疗效果显著，被广大医生认可 。
安全性
大环内酯类抗生素的安全性较高，但仍存在一些不良反应，如胃肠道不适、皮疹、头痛等。少数患者 可能出现严重的过敏反应，如过敏性休克。因此，在使用大环内酯类抗生素时，需要密切观察患者的 情况，及时调整治疗方案。
04
大环内酯类抗生素的挑 战与前景
耐药性问题与挑战
耐药性增加
随着大环内酯类抗生素的广泛使用，细 菌对大环内酯类抗生素的耐药性逐渐增 加，给临床治疗带来了严重挑战。
VS
耐药机制多样
细菌通过多种机制产生对大环内酯类抗生 素的耐药性，包括药物外排泵的增加、目 标位点的修改以及酶降解等，这使得开发 新的抗生素策略变得更加复杂。
阿奇霉素的问世
随着研究的深入，科研人员又开发出了阿奇霉素等大环内酯 类抗生素。相比红霉素，阿奇霉素具有更广的抗菌谱和更长 的半衰期，进一步提高了治疗效果。
近年来的发展趋势
01
耐药性问题
随着大环内酯类抗生素的广泛使用，细菌对其耐药性逐渐增强，成为临
床治疗的一大挑战。因此，研究新型大环内酯类抗生素以克服耐药性问
结构和特点
结构
大环内酯类抗生素的分子结构中含有 一个大环内酯环，环上连接着不同的 功能基团，如糖苷基、羟基等。
特点
这类抗生素具有广泛的抗菌谱，对革 兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌有良 好的抗菌活性，且不易引起过敏反应 。
作用机制
抑制细菌蛋白质合成：大环内酯类抗生素主要通过抑制细菌核糖体的功能，阻断细 菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。
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抗真菌的大环内酯类药物则是通过干扰真核生 抗真菌的大环内酯类药物则是通过干扰真核生 物细胞膜的甾醇的生物合成而起作用； 物细胞膜的甾醇的生物合成而起作用； 抗肿瘤的埃博霉素类化合物是与细胞微管骨架 抗肿瘤的埃博霉素类化合物是与细胞微管骨架 结合， 结合，从而抑制微管聚合体的解聚而抑制肿瘤 细胞的繁殖（ 细胞的繁殖（其作用机理与抗肿瘤药物紫杉醇 相似） 相似）。
3. 主动外排系统
抗生素通过细菌的主动外排系统将被排出 体外，使细菌体内抗生素浓度降低， 体外，使细菌体内抗生素浓度降低，从而 使细菌产生耐药性。 使细菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓性链球菌及肺炎 链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制起 着重要作用。 着重要作用。
生物合成途径
大环内酯糖苷配基的生物合成 是内酯骨架的合成：主要由乙酸盐、丙酸盐和丁 酸盐缩合而成。 大环内酯糖类的生物合成 由起始前体葡萄糖经过不同反应连续转化为特定 的大环内酯糖类。 终端反应 即配基和相应糖之间糖苷键的形成以及大环内酯 配基和结合糖部分的一些修饰。
作用机制
抗细菌的大环内酯类抗生素是通过与核 抗细菌的大环内酯类抗生素是通过与核 糖体50S亚单位的 亚单位的L27及L22蛋白质结合，在 蛋白质结合， 糖体 亚单位的 及 蛋白质结合 肽链延长阶段能促使肽酰基-rRNA从核糖体 肽链延长阶段能促使肽酰基 从核糖体 解离，从而抑制细菌蛋白质的合成， 解离，从而抑制细菌蛋白质的合成，从而起 到抑菌或杀菌作用。 到抑菌或杀菌作用。
大环内酯类抗生素分类
第一代： 第一代：
红霉素 （14环） 14环 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 （16环） 16环
第二代： 第二代：
克拉霉素 14环 罗红霉素 （14环） 阿奇霉素 罗他霉素 （15环） 15环 （16环） 16环
近10年来又对红霉素及其衍生物 结构进行了研究，获得了第三代大 环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰 利霉素等，对耐药菌非常有效。
第一代大环内酯
红霉素 （Erythromycin）
O OH OH HO O O O O O OH O OH N
（一）体内过程
红霉素不耐酸， 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 体内分布广， 体内分布广，但不易透过血脑脊液屏障 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁浓度高， 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁浓度高， 经肝代谢 有肝肠循环， 原型药物由尿排出 原型药物由尿排出。 有肝肠循环，5%原型药物由尿排出。
耐药机制
1. 靶位的改变 2. 细菌产生各种灭活酶 3. 主动外排系统
1. 靶位的改变
——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制 细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制
位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基 因在药物诱导下被活化合成甲基化酶 甲基化酶， 因在药物诱导下被活化合成甲基化酶，使 细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体RNA 50S亚单位的23S核糖体RNA的 细菌核糖体50S亚单位的23S核糖体RNA的 2058位腺嘌呤甲基化为N,N-二甲基氨基嘌呤， 2058位腺嘌呤甲基化为N,N-二甲基氨基嘌呤， 位腺嘌呤甲基化为N,N 这样可使50S亚单位与药物的亲和力下降， 50S亚单位与药物的亲和力下降 这样可使50S亚单位与药物的亲和力下降， 从而产生耐药。 从而产生耐药。
大环内酯类抗生素
分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内 个原子的大脂肪族内 分子结构中具有 酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物 内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物, 酯环 内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物 通常在5位上连接有一个糖苷替代基 有的在3位 位上连接有一个糖苷替代基,有的在 通常在 位上连接有一个糖苷替代基 有的在 位 上连有第二个糖苷基。 上连有第二个糖苷基。
阿齐霉素 azithmmycin
为一个甲基取代的氮原子加入到红霉素 内酯大环中，故为15元环大环内酯类。 15元环大环内酯类 内酯大环中，故为15元环大环内酯类。 口服吸收快，分布除脑脊液外遍及全身， 食物可显著降低其生物利用度。 经肝代谢失活，主要从胆汁排泄，6.5% 以原形从尿排泄。 主要特点： 主要特点：组织分布广，细胞内浓度高， 长达68h，每日仅给药一次。
通过与细菌核糖体50s大亚基的 大亚基的23S单 通过与细菌核糖体 大亚基的 单 位结合，抑制肽酰基转移酶， 位结合，抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白 位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸 抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。 位移 抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。
与50S亚基结合 50S亚基结合 抑制肽酰NA移位
（-） ）
蛋白 合成
抗菌原理图
青霉素：通常为抑菌药，高浓度时杀菌。 青霉素：通常为抑菌药，高浓度时杀菌。
（三）生物合成途径
MA糖苷配基：由一个丙酰基辅酶A分子和六个甲 基丙二酰基辅酶A分子依次缩合形成红霉素糖苷 配基。 MA糖类合成：以葡萄糖为起始前体合成D-脱氧氨 基己糖。 终端反应：a、红霉内酯B与L-碳霉糖糖苷化得到 3-碳霉糖红霉内酯B；b、进一步与碱性D-脱氧氨 基己糖糖苷化产生红霉素D.进一步修饰即得红霉 素A。
第二代大环内酯类特点
（与第一代大环内酯类相比） 与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 1.对胃酸稳定，生物利用度提高； 对胃酸稳定 2.血药浓度及组织浓度高； 2.血药浓度及组织浓度高； 血药浓度及组织浓度高 3.半衰期延长； 3.半衰期延长； 半衰期延长 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 4.抗菌谱更广，抗菌活性增强； 抗菌谱更广 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 主要用于呼吸道 7.不良反应较少 7.不良反应较少
O
O HO OH O O OH
O HO O O OH OH OH
HO O O O
OH OH O OH OH
6-脱氧红霉素内酯 脱氧红霉素内酯B 脱氧红霉素内酯
O HO HO O O O O O OH HO N M e2
红霉内酯B 红霉内酯
O HO
O
3-碳霉糖红霉内酯 碳霉糖红霉内酯B 碳霉糖红霉内酯
（二）抗菌作用
1.抗菌谱 1.抗菌谱
G+球菌：金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 球菌：金葡菌、链球菌、 青 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 杆菌：白喉杆菌、 霉 素 球菌：脑膜炎球菌、 相似 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等
相 似 与
杆菌 G-杆菌： 杆菌： 菌 、 菌
杆菌、 杆菌、 、
杆菌等
2、抗菌机制 、
阿奇霉素
与红霉素比较具有以下特点： 与红霉素比较具有以下特点： 对肺炎支原体的作用最强， ① 对肺炎支原体的作用最强，抗流感杆菌和淋 球菌、弯曲菌也有效。 球菌、弯曲菌也有效。 对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、 ② 对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌的抗 菌活性较弱。 菌活性较弱。 不良反应发生率较低， ③ 不良反应发生率较低，有胃肠道反应及偶可 见肝功能异常与外周白细胞下降等。 见肝功能异常与外周白细胞下降等。
不良反应
1.局部剌激：胃肠道反应,较常见。不宜肌注， 局部剌激： 局部剌激 静脉用药可致静脉炎。故静脉滴注浓度不超过 0.1%。 2.肝损害 肝损害:依托红霉素或乙琥红霉素易引起（转 肝损害 氨酶升高、肝肿大、胆汁郁积型黄疸），停药 可恢复，肝功能不良者禁用。 3.心脏毒性：心律失常，可出现晕厥或猝死， 心脏毒性： 心脏毒性 静滴速度过快时易发生。 过敏反应：耳鸣、暂时性耳聋 。 过敏反应
OH O O O O
HO
N M e2
O
O
OH OH
红霉素C 红霉素
O HO HO O O O O O OH HO
红霉素D 红霉素
N M e2
OH OH
红霉素B 红霉素
O
红霉素A 红霉素
OH OMe
（四）临床应用
1.主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起 的严重感染和对青霉素过敏患者 2.肺炎军团菌引起的肺炎 肺炎军团菌引起的肺炎 3.白喉带菌者、百日咳 白喉带菌者、 白喉带菌者 4.支原体肺炎、衣原体感染，如婴儿衣原体 支原体肺炎、 支原体肺炎 衣原体感染， 肺炎、 肺炎、新生儿衣原体眼炎等 5.弯曲杆菌感染 弯曲杆菌感染
2. 细菌产生各种灭活酶
这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶。 这类酶主要包括酯酶、磷酸化酶、糖苷酶。 它们主要通过对大环内酯类抗生素产生分 解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。 解破坏作用，从而使其抗菌活性失活。如金黄 色葡糖球菌产生的酯酶可通过分解14 16圆环 14、 色葡糖球菌产生的酯酶可通过分解14、16圆环 大环内酯类抗生素而产生耐药机制。 大环内酯类抗生素而产生耐药机制。