细胞周期调控的研究进展a

生命科学

Chinese Bulletin of Life Sciences

第17卷 第4期2005年8月

Vol. 17, No. 4Aug., 2005

细胞周期调控的研究进展

高　燕，林莉萍，丁　健*

（中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，国家新药研究重点实验室，

中国科学院研究生院，上海201203）

摘　要：细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程，有大量调节蛋白参与其中。此过程的核心是细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)。CDKs 的激活又依赖于另一类呈细胞周期特异性或时相性表达的细胞周

期蛋白(cyclins)，而CDKs 调节的关键步骤是细胞周期检查点。PLKs 是多种细胞周期检查点的主要调节因子，Aurora 蛋白激酶主要在细胞有丝分裂期起作用。本文就上述因素在细胞周期进程中的作用作一综述。

关键词：细胞周期；调控；细胞周期检查点中图分类号：Q 253 文献标识码：A

A review: cell cycle regulation

GAO Yan, LIN Li-Ping, DING Jian*

(State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institues

for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese

Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

Abstract: The cell cycle is a complex and elaborate process involving numerous regulatory proteins as directors.Central to this process are the cyclin-dependent kinases (CDKs), which are activated in a cyclin-dependent manner at special points of the cell cycle. Cyclin protein levels rise and fall during the cell cycle and in the way they periodically activate CDKs. Furthermore, the cell cycle checkpoint is also discussed as a key process in the regulation of CDKs. PLKs are important mediators for various cell cycle checkpoints, while Aurora kinases have emerged as essential regulators of cell division. Here, we reviewed the effects of above factors on cell cycle regulation.

Key words: cell cycle; regulation; cell cycle checkpoint

收稿日期：2005-01-22；修回日期：2005-03-09

作者简介：高　燕(1974—)，女，博士研究生；林莉萍(1962—)，女，博士，副研究员；丁　健(1953—)，男，研究员，博士生导师，*通讯作者。

文章编号 ：1004-0374(2005)04-0318-05

1　概述

细胞周期是指一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束, 细胞由一个分裂为两个子细胞。细胞的分裂由两个连续的过程组成，即DNA 复制及染色体的分离。一个细胞周期包括准备阶段的间期和有丝分裂期(图1)。间期包括G 1、S 和G 2期。G 1期时，细胞为遗传物质DNA 的合成作准备，而DNA

的合成是在S 期完成。G 2期主要完成蛋白质的合成，为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期(M 期)又分为前期、中期、后期和末期，以完成染色体的凝集，中心粒移至细胞核对立的两极，核仁解体，核膜消失(前期)；纺锤体形成和染色体排列于其间(中期)；姐妹染色单体分开并移向两极(后期)；子核形成和胞质分裂(末期)。另外，G 1期的

319第4期高　燕，等：细胞周期调控的研究进展

细胞也可能处于一种静息状态，细胞不生长，也不分化，称之为G

期。

2　细胞周期蛋白激酶和周期素的作用

细胞周期调控的关键因素是细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs), 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可在特定的细胞周期被激活，之后磷酸化相应的底物，从而引起后续事件的发生。此外，CDKs功能的实现还依赖于另一类蛋白质——细胞周期蛋白，又称为周期素，此类蛋白在不同的细胞周期表达量不同，因而可以时相性地激活CDKs，而CDKs的时相性激活是细胞周期调控的核心。与周期素不同的是，CDKs的蛋白总量在整个细胞周期进程中几乎稳定不变。

除了CDKs以外，PLKs (polo-like kinases，PLKs)和Aurora激酶对细胞周期的调节成为新近研究的热点。

2.1　细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)的活化

目前公认的CDKs有9种，其中只有5种在细胞周期中是有活性的(图1，表1)。CDK7与cyclinH

结合形成的活性复合物称之为CDK活化激酶(CDK activating kinase，CAK)。CAK能够使细胞周期调控中的所有主要的CDK-cyclin底物磷酸化而被激活，这种CAK引起的某一种CDK-cyclin底物的磷酸化，与周期素的时相起伏相平行。

不同细胞周期的细胞表达的周期素不同。在G

1期，细胞表达三种周期素D(D1、D2和D3)，周期素D与CDK4/6的结合，激活CDK4/6，是细胞

从G

期进入G

1

期所必需的。但与其他周期素不同的是，周期素D并不周期性表达，而只要生长因

子持续刺激细胞就可以合成。周期素E也表达于G

1期，它与CDK2结合，使细胞完成G

1

/S期的转换[1]。S期的向前推进则需要周期素A与CDK2形成的激酶

复合物。在G

2

晚期和M早期，周期素A与CDK1

结合后启动细胞向M期推进。但在G

2

期内主要是周期素B的表达，周期素B与CDK1形成复合物呈现功能，并直接与细胞成熟进行有丝分裂相关，故又将该复合体称为成熟促进因子(maturation promoting factor，MRF)。以上所述的是人类细胞主要的细胞周期素，虽然目前发现的周期素有16种，但并不都与细胞周期有关。此外，人类细胞周期素A和B 各含有一个毁坏盒(destruction box)，周期素D和E 含有一个PEST序列(该序列富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸)，前者为细胞在有丝分裂时通过时相激活的泛素蛋白途径(the ubiquitin pathway)降解细胞周期蛋白所必需；后者可能在不同周期时相中不断迅速转化细胞周期蛋白中起作用，细胞周期蛋白与它们相应的CDK结合，控制着细胞周期进程或细胞周期检查点(checkpoint)。

CDKs除了与上述细胞周期素的结合被活化外，其活性也可通过自身保守的苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化而被调节。CAK可以磷酸化CDK1的Thr-161位点，使其活化(CDK4为172位点，CDK2为160

图1　细胞周期不同时相以及在相应时相发挥作用的周

期依赖性激酶复合物

表1　cyclin-CDK 复合物在特定的细胞周期时相被激活

细胞周期依赖性激酶(CDKs)周期蛋白(cyclin)激酶复合物的活性CDK4cyclin D1, D2, D3G1期

CDK6cyclin D1, D2, D3G1期

CDK2cyclin E G1/S 转换

CDK2cyclin A S 期

CDK1(CDC2)cyclin A G2/M 转换

CDK1(CDC2)cyclin B分裂期

CDK7cyclin H CAK, 细胞周期所有时相