肝性脑病的新认识-从指南到临床

·专家论坛·肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是急慢性严重肝脏疾病较为常见的并发症之一，是肝脏疾病死亡的主要原因之一。

在相当长的时间内，缺乏对于HE标准化的定义。

对于HE特异的诊治方法还处于积累阶段。

美国胃肠病学会实践标准委员会于2001年发布了《肝性脑病的实践指南》[1]。

2002年，美国肝病学会发表了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析》[2]。

至此，HE的定义、命名和分类才逐步标准化并被应用于临床。

在2010年，印度国家肝病研究学会发布了关于轻微型肝性脑病（Minimal hepatic encephalopathy，MHE）的诊疗共识[3]，把对MHE的认识提高到了一个新高点。

我国HE发生率为10%至50%不等，约40%住院肝硬化患者存在MHE[4]。

为此，为了规范我国HE的预防和诊治，并帮助我国临床医师在HE诊治实践工作中做出合理的决策，中华医学会消化病学分会联合肝病学分会根据国际上有关HE的诊治指南于2013年共同发布了《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》[5]（以下简称中国共识）。

欧洲肝病学会和美国肝病学会于2014年联合发布了《慢性肝病时HE的实践指南》[6]（以下简称欧美实践指南），旨在提高HE的临床研究水平以及对HE患者的管理水平。

1HE的临床分类和分级中国共识和欧美实践指南对HE的临床分类仍然沿用了1998年第11届世界胃肠病大会推荐的HE分类标准，即按照病因不同，将HE分为急性肝衰竭导致的A型、由门体静脉分流术或分流导致的B型以及由肝硬化导致的C型。

A型HE是发生在急性肝功能衰竭基础上，多无明显诱因和前驱症状，进展较为迅速，可在起病数日内由轻度的神经心理改变迅速陷入深昏迷，并伴有急性肝功能衰竭的表现，其发病机制与脑水肿有关；B型HE与门体静脉分流术或分流相关，不伴有肝功能障碍；C型HE有肝硬化的背景，可伴有门静脉高压或门体分流。

B型和C型的临床表现相似，可表现为慢性反复发作的性格、行为改变，言语不清、木僵、甚至昏迷，通常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进等神经系统异常表现[5，6]。

由此可见，中国共识和欧美实践指南均参照病因对HE进行了分类，而与中国共识不同的是，欧美实践指南则提出应将HE视为一个连续的从大脑认知功能受损到意识昏迷的完整过程。

为此，欧美实践指南根据HE时程对HE 发作、复发和持续性HE进行了定义。

HE复发是指时间间隔为6个月或以内的HE发作，持续性HE 是指行为改变持续存在，夹杂着显性HE的复发[6]。

中国共识参照肝性脑病West-Haven分级标准将HE分为0级、1级、2级、3级、4级，并参照SONIC分级标准将MHC和1级HE归为隐匿性肝性脑病（Covert hepatic encephalopathy，CHE），将2、3和4级HE定义为显性肝性脑病（Overt hepatic encephalopathy，OHE）[5]。

欧美实践指南则参照West-Haven分级标准和格拉斯哥昏迷指数将HE 分为CHE和OHE，CHE包括Ⅱ级、Ⅲ级和ⅣHE，肝性脑病的新认识-从指南到临床陈东风，孙文静【关键词】肝性脑病；诊断；治疗DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.005New concept of hepatic encephalopathy:from guideline to clinical practice Chen Dongfeng，Sun Wenjing.Department of Gastroenterology，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing400042，China 【Key words】Hepatic encephalopathy；Diagnosis；Therapy作者单位：400042重庆市第三军医大学大坪医院消化内科第一作者：陈东风，男，第三军医大学大坪医院消化内科主任，教授，博士生导师。

任中华医学会消化病学分会常委，重庆市消化病学会主任委员。

E-mail:chendf1981@OHE包括MHE和Ⅰ级HE[6]。

2HE的诊断与临床评估中国共识与欧美实践指南均提到在诊断HE 时，应首先排除精神疾病、代谢性脑病、颅内病变和中毒性脑病等，然后再根据基础疾病，将HE进行分级，并参照West-Haven分级标准对其严重程度进行分级[5，6]。

此外，与中国共识不同的是，欧美实践指南还特别指出，在对HE患者进行诊断描述时，应描述其分型、分级、发作时程以及有无诱因，比如“HE，C型，3级，复发性，有诱发因素”，也可将其心理测试的表现进行补充描述[6]。

中国共识中还首次为HE 建立了疾病诊断与病情评估流程，这一流程也充分体现了在诊断HE的过程中，应着重评估疾病的严重程度、疾病分型、排除诊断标准以及神经心理学改变在诊断MHE中的重要作用[5]。

在对HE进行诊断和病情评估时，常用的检查方法包括肝功能试验、血氨水平检测、神经心理学测试、头颅影像学检查等。

肝功能试验用于评估肝功能受损的严重程度。

HE的经典发病机制与氨代谢平衡紊乱有关。

但是，血氨水平升高对HE诊断和疾病评估的价值仍存在较大的争议。

中国共识指出血氨水平与病情严重程度无确切的关系。

有研究表明，动脉血氨水平分压与血氨浓度可较好反映HE 病情的严重程度。

然而，我们在临床中可以观察到，约69%非HE患者血氨水平升高，而部分3级甚至4级的HE患者血氨水平维持在正常值范围内。

因此，欧美实践指南除了提及血氨水平升高并不增加对HE诊断、分期以及疾病评估的价值，还特别提出对于正常血氨水平的患者应给予重新评估诊断，以判断是否存在MHE或CHE。

同样，头颅影像学检查也不能增加对HE的诊断和疾病评估，但中国共识和欧美实践指南均推荐对于疑似HE患者应进行头颅影像学检查，其目的是排除脑出血等神经系统疾病[5，6]。

有研究指出，部分HE患者的临床表现与脑出血患者的临床表现相似，临床上不易于区分，且这部分患者发生脑出血的风险至少增加5倍[7]。

神经心理学测试对于识别MHE和CHE具有重要的价值。

该类测试方法包括数字连接试验（Number connection test，NCT）、数字符号试验（Digit symbol test，DST）、线追踪试验（Line-tracing test，LTT）、点系列试验（Serial-dotting test，SDT）、连续反应时间（Continuous reaction times，CRT）、韦氏成人智力量表（Wechsler adult intelligence scale，WAIS）等。

但由于NCT、DST等测试方法容易受到受试者年龄、受教育程度等因素的影响，其结果容易出现假阳性[8]。

有学者将NCT、DST、LTT和SDT相结合，以其与正常对照组相差的标准差来计分，即肝性脑病心理测量评分系统（Psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）。

该评分系统诊断MHE 的阈值为-4分，其敏感性为96%，特异性为100%。

对同一患者人群进行重复测试的可靠性为0.81，且其结果无显著的学习差异[9]。

因此，有学者推荐将PHES作为诊断MHE的“金标准”[10，11]。

此外，Das et al[12]建立了用于评估认知、记忆和心理受损情况的心理测试，即心理肝脏测试（Mind and liver test，MALT），其用于诊断MHE的敏感性为94%，特异性为83%，曲线下面积为0.89，重复测试的可靠性高达0.89。

目前，越来越多的学者正关注如何建立有效的、简便的、可靠的诊断MHE的心理智能评估系统。

此外，用于HE的诊断方法还包括脑电图（Electroencephalography，EEG）、临界闪烁频率（Critical fliker frequency，CFE）等。

但由于HE患者的EEG改变并非为特异性的，因此EEG用于MHE 的诊断仍具有争议。

现临床上较为少用，多用于科研。

CFE也是一种用于神经心理测试的方法。

有研究指出，用CFF对HE患者进行治疗后评估显示患者的认知功能恶化减轻[13]。

3HE的治疗HE是急慢性肝功能严重损害患者主要的死亡原因之一。

因此，早期识别、规范治疗，尤其是对MHE和CHE的早期识别和治疗，是改善预后的关键。

对于一次OHE发作后，欧美实践指南推荐应进行二级预防，而对于肝硬化患者，除非具有发生HE 的高风险，否则不需要对OHE进行一级预防[6]。

3.1病因与去除诱因治疗病因治疗是治疗HE的原则之一。

对于A型HE患者，需检测颅内压，并给予降低颅内压的治疗措施；对于C型HE患者则是建立在肝硬化基础之上的治疗。

通过维持水电解质平衡、适当的营养支持、减少肠道来源的有害物质等治疗措施，提高HE治疗的有效性；对于B型HE 患者，并不推荐予以常规预防性治疗。

我国的大部分HE患者均有急慢性肝功能损害或肝硬化的背景，而大部分发生HE或MHE的患者均有一定的诱因。

因此，寻找诱因对于HE的治疗尤为重要。

欧美实践指南对OHE的诱发因素按照频率进行了降序的排列。

OHE发作的诱因依次为：感染、胃肠道出血、利尿剂过量、电解质紊乱、便秘和不明原因；OHE复发则依次为：电解质紊乱、感染、不明原因、便秘、利尿剂过量和胃肠道出血[6]。

3.2减少肠道来源的有害物质HE的发病与肠道来源的氨的产生和吸收，以及肠源性内毒素血症有关。

乳果糖、肠道非吸收抗生素、门冬氨酸-鸟氨酸、支链氨基酸、微生态调节剂可通过各自不同的作用靶点和环节，减少肠道来源的有害物质的产生，而发挥治疗作用。

乳果糖是治疗及预防HE的临床常用药物，为肠道不吸收双糖，通过酸化肠道以及减少氨的吸收，达到预防和治疗HE的目的。

中国共识和欧美实践指南均推荐其为治疗和预防HE的一线药物[5，6]。

由于HE患者的发病机制还与肠道菌群紊乱有关，因此可通过肠道非吸收抗生素达到抑制肠道内细菌生长，减少肠道氨的产生和肠源性内毒素血症的发生。

利福昔明是利福霉素的衍生物，为非氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱广，在肠道不易吸收，能有效抑制肠道内细菌生长。

有Meta分析认为，利福昔明治疗HE的疗效与肠道不吸收双糖相同，且耐受性及安全性较肠道不吸收双糖更好[14]。

但另有Meta分析报道，利福昔明治疗HE时患者耐受性较肠道不吸收双糖更好，但在疗效方面利福昔明并未显示出明显的优势[15]。

中国共识肯定了利福昔明等肠道非吸收抗生素在治疗HE中的作用，欧美实践指南则将利福昔明推荐为用于乳果糖预防OHE复发时的添加治疗药物。