脂肪因子

脂肪细胞因子的研究进展

学生姓名：李冯云学号：20085071124

生命科学学院生物科学专业

指导老师：陈玉栋职称：副教授

摘要：脂肪细胞因子是一类由白色脂肪细胞分泌的细胞因子或激素。研究表明，肥胖的发生主要是由于脂肪细胞因子分泌异常、脂肪细胞大量增多以及细胞内脂质过度沉积产生的。同时，脂肪细胞因子也在一些癌症的发病机理和发展过程中起重要作用。本文简要综述了脂肪细胞因子的生物学特性，以及其与肥胖和癌症关系。

关键词：脂肪细胞因子；肥胖；癌症

Abstract: Adipokines are cytokines or hormones secreted by white adipocytes. Research has suggested that obesity is characterized by abnormal secreted adipokines, greatly increased adipocytes and excessively accumulated lipids. In addition, adipokines also play an important role in pathogenesis and progression of certain cancers. The biological character of adipokines and the relationships between adipokines and obesity and cancers are briefly reviewed.

Key words: adipokines; obesity; cancer

前言

现代社会中，不合理的饮食结构和不良的生活习惯导致肥胖发生的频率愈来愈高，它已经逐渐成为威胁世界人民健康的主要问题。而且研究表明，肥胖是胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、高血压、高脂血症及冠状动脉粥样硬化性心脏病等代谢性疾病发生的重要诱因[1]。因此，了解肥胖的发病机制，对预防与降低肥胖及肥胖相关性代谢综合症具有重要意义。

早在1994年，洛克菲勒大学Zhang[2]等利用分子生物学的方法成功克隆了人和小鼠的Obese基因，并鉴定了它们所表达的蛋白质——瘦素。这是第一次发现哺乳动物的脂肪组织能够分泌肽类激素。从此，人们对脂肪组织的认识发生了巨大变化。脂肪组织不仅是能量“贮存仓库”，而且是一个重要的内分泌器官，能够大量的分泌包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、瘦素(Leptin)、抵抗素(Resistin)、脂联素(Adiponectin)、内脏脂肪素(Visfatin)和Chemerin等细胞因子和激素，其具有调节机体新陈代谢和炎症、

免疫应答等相关的重要功能。本文主要介绍脂肪细胞因子瘦素、脂联素的生物学特性及它们与肥胖和癌症的关系。

1．瘦素

1.1瘦素的生物学特性

瘦素（Leptin）是由白色脂肪组织合成分泌[3]，合成的多少取决于脂肪细胞体积的大小。当进食较少时，脂肪细胞体积较小，Leptin分泌的也少[4]。后来的研究表明，棕色脂肪组织胎盘肌肉和胃黏膜也可合成少量Leptin。

Leptin是obese基因的编码产物，人和小鼠体内的Leptin均是一种由167个氨基酸残基组成的蛋白质。在分泌进入血液时，会去除其中由21个氨基酸残基组成的N 端信号肽，形成成熟的Leptin，表明Leptin是一种分泌蛋白，成熟的Leptin含146个氨基酸残基，相对分子质量为16KD，具有强亲水性，单链、球形分子，以单体形式存在于血浆中。正常人血清中Leptin大部分以结合形式存在，而肥胖患者血清中大部分以游离形式存在。

Leptin作用于Leptin受体，对机体代谢起着调节作用。Leptin受体分布广泛，是一种多靶器官、多功能的激素。Leptin可能的作用机制包括：（1）抑制食欲Leptin 可作用于下丘脑的摄食和饱感中枢，使人或动物产生饱感，减少摄食，同时能降低下丘脑神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）的表达，此神经肽有刺激摄食的作用，抑制了下丘脑神经肽，也就抑制了食欲。（2）增加能量消耗可能是Leptin刺激神经中枢，增加了外周去甲肾上腺素的释放，而去甲肾上腺素有促进脂肪消耗的作用。（3）抑制脂肪合成可能是通过减少脂肪合成的中间产物来实现的，大量研究已明确Leptin 参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加释能，抑制脂肪细胞的合成，减轻体重。

1.2瘦素与肥胖

肥胖的产生的一个潜在原因是机体产生了瘦素抵抗（Leptin resistance）现象，即尽管分泌了相当量的Leptin，但机体却不能从大脑获得停止进食的信号，甚至有时机体已获得足够的食物，还不断产生饥饿感。许多研究显示，大多数肥胖患者体内会出现普遍较高的Leptin水平，并存在明显的Leptin抵抗现象。实验证明，ob/ob小鼠由于脂肪obese基因编码区第105位发生点突变，导致精氨酸密码子变为终止密码子，使产物丧失活性，失去对NPY的抑制而造成其合成增多，信号增强，小鼠出现高度肥胖、高胰岛素血症及生殖功能低下。1997年，Montague等发现在人类也存在obese

基因点突变的病例，第133位点的鸟苷酸缺失，形成移码突变，致使Leptin在第132位的甘氨酸后引入了14个异常的氨基酸残基，产物不能分泌并缺失C端的二硫键结构,出现与ob/ob小鼠相似的表型。

1.3瘦素与癌症

在进行体外培养实验中，研究者发现较高浓度的Leptin可以促进癌细胞的迅速而大量地生长[5]。其中，瘦素可以通过激活STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）和ERK2（extracellular regulated protein 2）信号途径调控子宫内膜癌细胞的增殖应答和侵染扩散[6]。在胃癌研究中还发现，胃癌细胞株及胃癌组织普遍存在Leptin和Leptin受体表达，Leptin可明显促进胃癌细胞株增生[7]。另外，在乳腺癌的上皮细胞中也有Leptin的mRNA及其受体的表达。Leptin既增加正常乳腺细胞的增生，又增加乳腺癌细胞的增生，提示Leptin可能与乳腺癌的发生有关[8]。

2．脂联素

2.1脂联素的生物学特性

脂联素（Adiponectin）是脂肪组织特异性分泌的一种胶原样细胞因子。它的发现是在1995年，Scherer[9]等用随机测序cDNA文库方式，从3T3-L1小鼠脂肪细胞中克隆出脂联素的cDNA，因其结构与补体因子Clq相似，相对分子质量为30KD, 故又称为脂肪补体相关蛋白30（Adipocyte complement-related protein 30,Acrp30）。第二年，被称为脂肪组织最丰富的基因转录产物1（AdiPose Most abundant gene transcript 1,APM1）的人类脂联素被克隆出来。

人类脂联素由244个氨基酸组成，而鼠的脂联素由247个氨基酸组成包括N端分泌信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域以及C端球形结构域。脂联素通过3个球形结构域单体连接成三聚体,4～6个三聚体通过胶原结构域连接形成低聚体或者高级结构，其在血浆的浓度为5～30μg/ml，有全长和球形两种循环形式。其中，球形结构域具有药理学活性, 能对抗动脉粥样硬化, 并能调节体重和挥发性脂肪酸（FFA）氧化。

研究表明，脂联素在肝脏和骨骼肌中会产生胰岛素敏化效应。目前，已克隆出脂联素受体主要有两种，分别为AdipoR1 and AdipoR2。在无血清状态下，脂联素的两种受体通过Scr∕Ras信号途径激活ERK1∕2信号通路，刺激细胞的增殖。

脂联素还是一种血浆蛋白，能够调控生物体的能量稳态、葡萄糖代谢和脂肪代谢，是至今发现的唯一与肥胖呈负相关脂肪细胞特异性蛋白，是脂肪细胞表达最丰富的激