丹参各剂型的不良反应分析研究

丹参各剂型的不良反应分析研究摘要：目的：探讨丹参类药物的应用，并分析丹参各种剂型不良反应的一般规律和特点。

方法：搜集笔者所在企业产品丹参胶囊的不良反应数据，并结合资料检索，对丹参其他剂型不良反应的有关文献报道进行整理、评述。

结论：使用丹参及其制剂治疗疾病时，发生不良反应的情况相对复杂，临床医护人员、药师等应合理选择用药剂型，尽量避免不良反应的发生，提高患者的生活质量。

关键词：丹参；剂型；不良反应丹参药材最早出现在《神农本草经》里，该典籍将丹参列为上品，意思就是没有毒性的药材。

而后在历代的本草药典中也都有相关的记载和研究。

丹参饮片主要含有水溶性和脂溶性两类活性成分。

丹参作为活血化瘀药应用较多，临床上用于治疗心绞痛、冠心病等心血管疾病。

丹参制剂经多年发展，剂型种类繁多。

根据一些学者的观点，丹参类药物按成分和制剂工艺可分为以下四种。

（1）单纯的丹参制剂单纯丹参的多种口服制剂包括：丹参片、丹参颗粒、丹参胶囊、丹参膏、丹参滴丸、丹参口服液等。

其中生产厂家最多的是丹参片，丹参片也是2010年版《中国药典》收载剂型。

另外还有丹参注射液、注射用丹参（冻干粉）、丹参滴注液等。

由于是注射剂，所以这类制剂质量要求很高，原料提取物需经过精制，是丹参类制剂中少有的采用指纹图谱进行质量控制的。

（2）复方类制剂现代临床应用多将丹参与其它药物组方制成复方制剂使用。

从已收集到的资料来看，复方丹参制剂主要成分为丹参、三七和冰片。

复方丹参制剂上市三十多年，已发展出10余种剂型，共有700多家药厂获准生产，是中药改剂型的典型案例。

《中国药典》收载复方丹参片和复方丹参滴丸。

其中，复方丹参片这个剂型全国共有670多家药厂获准生产，市场上品种较多。

最有名的复方类制剂则是天津某公司的产品----复方丹参滴丸。

另外还有含丹参、降香的香丹注射液（现多叫复方丹参注射液），含丹参、三七、降香油的冠心丹参片（颗粒、胶囊），含丹参、红花的丹红注射液等等。

（3）成分制剂多为注射剂，如注射用丹参多酚酸、丹参酮ⅱa 磺酸钠注射液。

（4）其他其他一些药物虽然名称中含丹参，但实际上质量控制中对丹参并没有提出质量要求，如三七丹参片、丹参益心胶囊等，这里就不再加以阐述。

随着丹参剂型的不断发展，丹参及其制剂应用过程中发生的不良反应也越来越多。

为探索丹参及其制剂不良反应的发生规律，现将笔者搜集的一些不良反应事例与资料检索的一些文献报道一起结合，进行整理分析。

一、资料与方法1 一般资料笔者所在企业自2009年获得丹参胶囊的生产文号后，持续积极收集药品不良反应信息。

截止自2013年3月，共收集到9例一般性不良反应。

作为全国仅有的2家获得丹参胶囊生产批件的厂家，这9例不良反应事例具有一定研究意义。

2 文献报道为了更深入的研究丹参类药物的不良反应，通过计算机网络检索中国知网数据库、万方医药信息数据库2000年至2013年的文献，检索词：丹参/不良反应。

再通过阅读摘要或全文，排除不同数据库的同一文献，最终共纳入26篇，其中回顾性分析占9篇，包含病例共计842例。

二、统计结果由于我国不良反应信息监测和数据采集体系不够完善，广大从业人员和公众对药品不良反应的认识不够深入。

即使是上报的不良反应报告也存在着信息不够完善的问题，给分析工作带来了难度。

而且回顾分析人员个人对”药品不良反应”的理解也存在偏颇，对药品不良反应的临床表现累及系统分类存在分歧。

导致了大量的科研信息未得到充分应用。

由于文献中的不良反应事例未按剂型分类，有些甚至未提及是单方还是复方制剂。

所以只能粗略分为口服制剂和注射剂两类。

842例事例中，口服制剂61例（占7.24%），注射剂746例（占88.60%），还有35例不明。

在851例不良反应中，adr累及的系统-器官数据如下：累及皮肤反应227例（24.81%），累及消化系统99例10.82%），累及呼吸系统69例（7.54%），引起全身反应116例（12.68%），导致休克207例（22.62%），心血管系统88例（9.62%），泌尿系统15例（1.64%），其他反应94例（10.27%）。

个别文献指出，有些adr病例会累及多个系统-器官，故累及的系统-器官数据会多于不良反应事例数。

统计结果表明，注射剂比口服制剂更容易发生不良反应。

注射给药使药品直接进入血液，缺少消化道及防御系统的屏障作用；同时，注射剂生产过程中可能产生的微粒，也增加了对机体组织造成伤害的风险，使药物产生不良反应的可能性明显增加。

有学者认为，注射剂的不良反应多与药品的质量有关。

因为注射剂的成分复杂，生产工艺多采用水提醇沉，制备过程中两次使用高浓度的乙醇处理，容易造成回收乙醇不完全，注入人体后引起不良反应的出现。

除了以上原因之外，还可能和配伍不当及盲目用药引起药品变质有关，也有人认为，可能系丹参酮与酸性结晶体作为半抗原与血浆蛋白结合，形成免疫原，与体内致敏性抗体在细胞表面融合发生反应，引起释放组织胺、血浆激肽、前列腺素等介质，从而导致机体发生过敏反应。

还有人发现不同的厂家生产的丹参注射液的有关物质含量不同，质量水平参差不齐应该也是发生不良反应的原因之一。

注射剂的不良反应发生时间多出现于用药过程中1 h内，个别文献数据还表明在30min内发生不良反应的比例更大，说明注射剂的不良反应多为速发型。

故在注射剂用药的初期应引起临床人员注意，一旦出现症状应立即停药，严重者迅速采取有效的救治措施。

口服制剂则因为起效时间慢、连续用药等因素，其不良反应发生时间则多发生在用药24h后。

三、结果分析1.皮肤反应这类不良反应最多。

临床表现多为皮肤瘙痒，起红色斑丘疹、皮疹及荨麻疹。

更严重的过敏表现为注射部位红肿、局部皮肤刺痛等，甚至有鳞片状脱屑、渗出。

这类数据最多，可能与皮肤及其附件较其他adr更容易引起医护人员及患者自身注意有关。

原因可能与丹参能起活血作用，扩张血管所致，也有人认为由于患者遗传基因的差异，体内代谢酶及免疫系统的差异，个体对药物反应也不同，过敏体质者会放大对药物的反应。

2.休克第二大类的不良反应，也是最严重的不良反应。

多个文献表明，频发的过敏性休克全是由注射剂引起的，未见由口服丹参制剂引起的休克临床表现。

最严重的过敏性休克甚至会引起死亡，有报道多起经注射丹参针剂死亡案例。

中药注射剂多为复方制剂，成分复杂，其中中药材的提取物未知的非定量成分占有相当比例；一些鞣质等大分子杂质难以完全除去，影响制剂的疗效和安全性。

另外，在基源相同的条件下，产地不同（土壤、环境、气候）、采收季节等种植条件，产地加工、炮制、储存等因素也会影响药材的成分及含量。

除外，高过敏体质患者的个体因素也很重要。

有文献报道，合并用药，特别是中西药合用会使不良反应发生率增高。

3.全身反应为中枢神经系统反应，临床表现为头痛、头晕、心慌、胸闷、寒颤、发热、恶心、周身不适等甚至严重者会出现意识障碍、晕厥、下肢活动障碍等现象。

很多时候会伴随着皮肤反应，也会导致休克。

4.消化系统临床表现主要包括呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、消化道出血以及肝损害等胃肠道的不良反应。

有一种说法是复方丹参中成分所含冰片对胃有刺激作用。

冰片为龙脑香树脂的加工品，具有抗原性，可能引起部分服药者肠胃过敏反应。

近期有专家认为，导致腹泻是因为丹参制剂含相应的过敏原从而导致肠黏膜血管过度扩张，使其通透性明显增加，肠黏膜液体的分泌量增多所致。

5.心血管系统丹参的扩张血管作用可能导致血压降低。

6.呼吸系统临床表现一般为哮喘、呼吸困难。

新发现一起咽喉肿痛。

大多数的呼吸系统损害如哮喘、呼吸困难等是由于呼吸道发生过敏，炎性物质释放引起水肿所致。

有文献认为丹参酮ⅱa 等有效成分具有钙通道阻滞作用，当剂量过大时可使心率加快，心肌耗氧量增加而导致呼吸急促。

7.泌尿系统主要包括溶血尿毒综合征。

肾脏血管的扩张使肾血流量、肾小球毛细血管床开放增加，可能导致蛋白漏出增多而出现蛋白尿。

也有文献认为复方丹参注射液中所含的杂质抗原与肾小球基底膜结合使肾小球基底膜损伤，进一步使蛋白质滤过率增加并由此加重蛋白尿。

8.其他反应有一类adr临床表现为性功能减退，可能与丹参酮的抗雄激素作用有关。

四、结语丹参剂型很多，其制剂临床应用较广泛。

近来不良反应报告不少，应杜绝无毒性中药随便使用的错误思想，引起重视。

丹参注射剂发生不良反应的例次比口服制剂多而且重。

若临床必须选用丹参注射剂治疗时，应详细询问病史，有药物过敏史者应慎用；应严格掌握适应证，不要与其他药物配伍使用；掌握好用药剂量和滴注速度，同时密切观察病情变化，以免导致不良反应发生。

丹参口服剂型作为治疗心血管系统疾病的常用药，已成为患者的家庭常备药，虽说不良反应发生率较小，但也应多了解其不良反应症状，以备应急措施，尽量减少不良反应对机体的伤害，提高生活质量。

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