[课件]抗癌药物：吉非替尼(1)PPT
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肺癌的靶向治疗ppt培训课件
腺癌 (65%)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
吉非替尼片
【药品名称】通用名称：吉非替尼片吉非替尼片0.25g*10片拼音全码：YiRuiKe JiFeiTiNiPian 0.25g*10Pian【主要成分】本品主要成分为吉非替尼。
化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺【性状】褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症/主治功能】本品单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的一线治疗（见【注意事项】）。
两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案作为一线治疗。
本品单药可试用于治疗既往接受过至少一次化学治疗的失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
【规格型号】0.25g*10片【用法用量】本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服。
如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。
如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。
患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量（一次服用两倍剂量）。
当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。
片剂应分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料）无需压碎，搅拌至完全分散（约需15分钟），即刻饮下药液。
以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。
也可通过鼻胃管给予该药液。
无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。
剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决，随后恢复每天250mg的剂量（见【不良反应】）。
儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
【不良反应】最常见（发生率20％以上）的药物不良反应（ADRs）为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。
非小细胞肺癌的放射和吉非替尼综合治疗29页PPT
治疗
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
肺癌靶向治疗的策略及临床实践ppt课件
吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存 延长至33.5个月，较上市前显著延长超过1倍
易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比较研究
1.0 0.8 累积生存率 0.6 0.4 易瑞沙上市前 - 化疗组 易瑞沙上市后 – 易瑞沙组
14.1
33.5
P<0.001
0.2
0.0 0.0 20.0 40.0 60.0 时间 (月)
肺癌靶向治疗的策略如何？
策略一. 所有患者，常规检测
明确靶点是靶向治疗的基础
EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因
亚洲 (n=1482)
中国 (n=354)
日本 (n=201)
PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572.
NEJ002
易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4
27.7
突变人群
WJTOG3405
易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5
35.5
0 5 10 15 20 中位生存期 (月) 25 30 35
1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.
靶向抗癌药物PPT课件
• 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体相结合的细胞外结构域、 一个跨膜区及一个可以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激 酶域。
第6页/共17页
格列卫®Gleeve（伊马替尼）
• 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是一种小分子酪氨酸激 酶抑制剂，对慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗效果很好。国际上认 为，格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
• 寻找靶向抗癌药物作用的新靶点：直接抑制 癌基因的复制和转录，从根源上控制癌细胞 的产生和发展
癌症是无情的病魔，它需要我们集合起全人类的智慧和勇 气来战胜它。人类一定会战胜癌症，请相信这一天不会遥 远！
第16页/共17页
感谢您的观看！
第17页/共17页
第10页/共17页
美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
• 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体。 • 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B
和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过 程中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的药
物。
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
癌细胞分裂演变过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等）
第4页/共17页
第2页/共17页
传统抗癌药物的缺陷
• 传统的抗癌药物是通过各种途径给药后， 达到一定的血药浓度分布于全身而产生治 疗作用
最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作 用
第6页/共17页
格列卫®Gleeve（伊马替尼）
• 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是一种小分子酪氨酸激 酶抑制剂，对慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗效果很好。国际上认 为，格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
• 寻找靶向抗癌药物作用的新靶点：直接抑制 癌基因的复制和转录，从根源上控制癌细胞 的产生和发展
癌症是无情的病魔，它需要我们集合起全人类的智慧和勇 气来战胜它。人类一定会战胜癌症，请相信这一天不会遥 远！
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感谢您的观看！
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美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)
• 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体。 • 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B
和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过 程中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它的药
物。
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加
癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体
癌细胞分裂演变过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等）
第4页/共17页
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传统抗癌药物的缺陷
• 传统的抗癌药物是通过各种途径给药后， 达到一定的血药浓度分布于全身而产生治 疗作用
最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作 用
肺癌的靶向治疗法PPT课件
.
5
NSCLC的治疗方法
常常是指药物治疗，药物通过血液循环在全身
各个器官发挥抗肿瘤作用，包括化疗、靶向 治疗、生物治疗等。
全身治疗
局部治疗
是指针对肿瘤的局部或其周边组织进
行的治疗，包括手术、放疗等。
靶向治疗能有针对性地杀灭肿瘤细胞，能避免误伤人体正常的组织细胞，是目前治疗NSCLC的比较有效和安全的方式。
小细胞肺癌患者用
药前检测EGFR突
变
美国FDA批准吉非替尼用于 EGFR敏感突变晚期NSCLC的一 线治疗，同时批准伴随诊断试
剂盒
剂量评估研究
二线治疗
一线治疗 .
维持治疗
优化疗效 11
国内外权威指南推荐
吉非替尼临床疗效确切，应用经验丰富，被国内外权威指南一致推荐用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗
.
l 选择性地破坏带有基因突变的癌细胞，而不 会破坏正常细胞；
l 在有效杀死肿瘤细胞的同时，不会严重影响 患者的生活质量，为患者免去“化疗之苦”；
l 分子靶向治疗又称“可区分敌我的生物导 弹”，传统化疗则称为“不分敌我的导弹”。
9
吉非替尼是靶向治疗NSCLC的首选药物
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肺癌的靶向治疗法
点击开始吧
.
1
目录
1
肺癌概况
2
什么是靶向治疗法？
3
伊瑞可靶向治疗NSCLC
.
2
肺癌概况
第一章
肺癌概况
肺癌危害
.
NSCLC的治疗方法
3
肺癌概况
肺癌靶向3种EGFRTKI药物的比较PPT课件
2013年 厄洛替尼一线 阿法替尼
2015年 AZD9291
2011年 阿法替尼+ 西妥 西单抗（I期）
2014年 埃克替尼一线 Ceritinib
2014年 AZD9291 CO 1686
肺腺癌驱动基因的发现背景
2007
2015
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
中国肺腺癌驱动基因特点
埃克替尼 125 mg Tid
(n=200)
1:1 随机
吉非替尼 250 mg qd
(n=199)
主要终点： 无进展生存期(PFS)
次要终点： • 总生存期(OS) • 客观缓解率(ORR) • 疾病控制率(DCR) • 疾病进展时间(TTP) • 生活质量(QoL) • 安全性与耐受性 探索性终点： • EGFR基因突变
EGFR-TKI 治疗晚期NSCLC的临床研究对比
研究
IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6 CONVINCE
N
EGFR TKI 类型
ORR (%) PFS (月) HR PFS
261
0.58 0.28 期待
厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比
CTONG 0901 （Erlotinib vs. Gefitinib）
ⅢB /Ⅳ 期 NSCLC
厄洛替尼
PD
150 mg/d qd
Байду номын сангаас
DNA直接测序
法证明有EGFR Exon19或21突
R 1:1†
变的 ≥18岁的成 年患者
N=256
吉非替尼 PD
肺癌的靶向治疗PPT课件
肺癌的靶向治疗
肿瘤中心
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• OS、MTTP、客观反应无差异 • 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示 • 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治疗 EGFR-positive肿 瘤. 化疗失败的病人中仍有25%-30% 的RR. • 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
肿瘤中心
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• OS、MTTP、客观反应无差异 • 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示 • 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）；
2. 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；
3. 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；
weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治疗 EGFR-positive肿 瘤. 化疗失败的病人中仍有25%-30% 的RR. • 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed± cetuximab的疗效
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效
吉非替尼合成工艺的研究和改进.ppt
N
NO2
O
O
N
O
NH SOCl2 / DMF
4
O
CN
HCOONH4
O
NH2
6
F
Cl
N H2N
Cl
O
N
O
N
7
8
F
O N
HN
Cl
O N
O
N
收率：31%
已有合成路线3
HO
CHO
NH2OH-HCl / TsOH / MgSO4
O 1
HO
CN
O 2
O
N
Cl
DMF / K2CO3
O N
O N
O N
O N
O
O
CN 浓HNO3
2011.9~2011.10 • 查阅、整理文献
2011.10~2012.5 • 合成路线的探索
2012.6~2012.11 • 优化条件、改进路线
2012.12~ • 申请专利、撰写论文
• Venkateshappa Chandregowda, Gudapati Venkateswara, et al. Convergent Approach for Commercial Synthesis of Gefitinib and Erlotinib. Organic Process Research & Develpoment. 2007, 11:813-816
6
收率：10%
F
HN
Cl
O N
O
N
7
已有合成路线2
HO O 1
O N
O NO NC来自OO NClO N
O
CHO 浓HNO3 / H2SO4
吉非替尼不良反应及处理课件
要点一
咳嗽的症状
咳嗽、咳痰、喉咙不适等。
要点二
咳嗽的处理
轻度症状可观察，中度症状可给予止咳药，重度症状需立 即停药并就医。
CHAPTER 06
心血管系统不良反应及处理
心电图异常
心电图异常
吉非替尼可能导致心电图异常，如QT间 期延长、室性心律失常等。
VS
处理建议
对于心电图异常的患者，应暂停吉非替尼 治疗，并及时就医。在医生的指导下，患 者可能需要接受抗心律失常药物治疗或安 装心脏起搏器。
药物剂型与剂量
吉非替尼的剂型为口 服片剂，剂量根据患 者的体重和病情而定 。
根据患者的耐受性和 疗效，剂量可调整为 500mg/天或更高。
通常的起始剂量为 250mg/天，每日一 次，口服给药。
CHAPTER 02
不良反应概述
不良反应定义与分类
不良反应定义
不良反应是指在药物治疗过程中 出现的不利的、非预期的反应， 这些反应不是由于治疗目的所引 起的。
皮疹
症状
皮疹表现为皮肤上出现红色斑疹或丘 疹，有时伴有瘙痒或疼痛。
处理方法
保持皮肤清洁干燥，避免抓挠皮疹。 症状较轻时，可局部使用抗过敏药膏 ；若症状严重，可在医生指导下使用 口服抗过敏药物。
皮肤干燥
症状
皮肤干燥表现为皮肤紧绷、脱屑和瘙 痒。
处理方法
保持皮肤清洁湿润，避免使用刺激性 强的清洁剂和护肤品。可局部使用保 湿霜或润肤剂，以增加皮肤的水分含 量和弹性。若症状严重，可在医生指 导下使用药物进行治疗。
神经系统反应
如心律失常、心肌梗死 等。
如肝功能异常、肝衰竭 等。
如贫血、血小板减少等 。
如头痛、失眠、意识障 碍等。
咳嗽的症状
咳嗽、咳痰、喉咙不适等。
要点二
咳嗽的处理
轻度症状可观察，中度症状可给予止咳药，重度症状需立 即停药并就医。
CHAPTER 06
心血管系统不良反应及处理
心电图异常
心电图异常
吉非替尼可能导致心电图异常，如QT间 期延长、室性心律失常等。
VS
处理建议
对于心电图异常的患者，应暂停吉非替尼 治疗，并及时就医。在医生的指导下，患 者可能需要接受抗心律失常药物治疗或安 装心脏起搏器。
药物剂型与剂量
吉非替尼的剂型为口 服片剂，剂量根据患 者的体重和病情而定 。
根据患者的耐受性和 疗效，剂量可调整为 500mg/天或更高。
通常的起始剂量为 250mg/天，每日一 次，口服给药。
CHAPTER 02
不良反应概述
不良反应定义与分类
不良反应定义
不良反应是指在药物治疗过程中 出现的不利的、非预期的反应， 这些反应不是由于治疗目的所引 起的。
皮疹
症状
皮疹表现为皮肤上出现红色斑疹或丘 疹，有时伴有瘙痒或疼痛。
处理方法
保持皮肤清洁干燥，避免抓挠皮疹。 症状较轻时，可局部使用抗过敏药膏 ；若症状严重，可在医生指导下使用 口服抗过敏药物。
皮肤干燥
症状
皮肤干燥表现为皮肤紧绷、脱屑和瘙 痒。
处理方法
保持皮肤清洁湿润，避免使用刺激性 强的清洁剂和护肤品。可局部使用保 湿霜或润肤剂，以增加皮肤的水分含 量和弹性。若症状严重，可在医生指 导下使用药物进行治疗。
神经系统反应
如心律失常、心肌梗死 等。
如肝功能异常、肝衰竭 等。
如贫血、血小板减少等 。
如头痛、失眠、意识障 碍等。
吉非替尼不良反应及处理PPT课件
Johnson 综合征和多形性红斑。 • 皮肤血管炎
• 厌食，轻度或中度(CTC 1或2级)
• 虚弱，多为轻度 (CTC1级) • 发热
• 结膜炎，睑炎和眼干*，主要为轻度(CTC1级) • 可逆的角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常
• 出血，如鼻出血和血尿
• 间质性肺病（ILD），常较严重（CTC3-4级），已有致 死性病例的报道
中毒 毒性
• 局部使用氢化可的松软膏（2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定 • 对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部 • 有自觉症状者应尽早口服米诺环素（美满霉素100 mg Bid） • 2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理
重度 皮疹
• 干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加 • 必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙（甲强龙），并可减少EGFRI剂量 • 若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗，如头孢呋辛250mg Bid • 若2~4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗
生存期 (月)
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3
SUCCESS
THANK YOU
2020/9/26
间接比较：TKI的皮疹与疗效没有明确的相关性
发生率
100% 80%
缓解率 皮疹(所有级别) 皮疹(3/4级)
100% 80%
缓解率 皮疹(所有级别) 皮疹(3/4级)
后1 周内出现，程度比较轻，为Ⅰ-Ⅱ级，病人都能耐受，无 须停药。 • 可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、 氯雷他定（开瑞坦）等加维生素D 处理。
吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定：
• 厌食，轻度或中度(CTC 1或2级)
• 虚弱，多为轻度 (CTC1级) • 发热
• 结膜炎，睑炎和眼干*，主要为轻度(CTC1级) • 可逆的角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常
• 出血，如鼻出血和血尿
• 间质性肺病（ILD），常较严重（CTC3-4级），已有致 死性病例的报道
中毒 毒性
• 局部使用氢化可的松软膏（2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定 • 对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部 • 有自觉症状者应尽早口服米诺环素（美满霉素100 mg Bid） • 2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理
重度 皮疹
• 干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加 • 必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙（甲强龙），并可减少EGFRI剂量 • 若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗，如头孢呋辛250mg Bid • 若2~4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗
生存期 (月)
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3
SUCCESS
THANK YOU
2020/9/26
间接比较：TKI的皮疹与疗效没有明确的相关性
发生率
100% 80%
缓解率 皮疹(所有级别) 皮疹(3/4级)
100% 80%
缓解率 皮疹(所有级别) 皮疹(3/4级)
后1 周内出现，程度比较轻，为Ⅰ-Ⅱ级，病人都能耐受，无 须停药。 • 可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、 氯雷他定（开瑞坦）等加维生素D 处理。
吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定：
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化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙 氧基)喹唑啉-4-胺。 其结构式为：
分子式为：C22H24ClFN4O3 相对分子质量：446.90 英文名：Gefitinib 外观：类白色至白色结晶性粉末
概述——构效关系
喹唑啉母环是化合物具有抗肿瘤活性的基本结构，喹唑啉 环上的N-1,N-3分别与ATP以氢键方式结合，是抗癌活性必 须的结构（片段II） 喹唑啉环的2-位，5-位和8-位由于空间位阻的影响不易引入 碳链过长的取代基 4-位取代喹唑啉（片段I）是产生抗癌活性的重要基团 喹唑啉环中6，7-位可供引入的取代基范围要广泛的多，一 些亲脂性、碱性、电负性大的取代基都能提高本品的抗肿 瘤活性
参考文献ห้องสมุดไป่ตู้
[1] Wu XQ, Li MD, Qu Y, etal . Design and synthesis of novel gefitinib analogues with improved anti-tumor activity [J],Bioorg Med Chem.2010,18(11):3812-3822. [2] 王莉等. 吉非替尼合成工艺改进 [J],今日药学.2011,21(12):2011-09-13. [3] Gibson KH . Preparation of haloanilinoquinazolines as ClassⅠreceptor tyrosine kinase inhibitors WO 9633980［P］.1996-10- 31. ( CA 1997, 126: 47235) [4] 金波, 陈国华, 邹爱峰等. 吉非替尼的合成［J］,中国药科大学学报.2005,36( 1) : 92 - 94. [5] 朱崇泉, 迟玉石, 银来. 4-( 3-氯-4-氟苯基氨基) -7-甲氧基-6-( 3-吗啉丙氧基) 喹 唑啉的制备方法［P］. CN 2005 10094005.6,2005 - 08 -25. [6] Gilday J P, Moody D, etal. Process for the preparation of 4-( 3-chloro-4fluoroanilino)-7-methoxy 6-( 3-morpholinopropoxy)quinazoline. WO 2004024703［P］. 2004 - 03 – 25. [7] 刁媛媛, 张庆文. 吉非替尼的合成[J],中国医药杂志,.2008, 39(6): 401-403. [8] 谢良辉, 欧阳贵平. 吉非替尼的合成工艺改进[J],合成化学.201018(4):523-525. [9] 吉民, 郑友广, 李铭东. 一种吉非替尼的制备方法[P]CN200710130058.7,2008-326. [10] 肖华玲, 王鹏, 王玉杰, 李英霞. 吉非替尼合成方法改进[J],中国海洋大学学报(自然 科学版）.2010,40（8）
概述——吉非替尼的适应证及不良反应
1.适应症
目前吉非替尼在国内注册的适应证是用于治疗既往 接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。
吉非替尼用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅 基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临 床试验进一步证实。
对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对 照临床试验结果表明，基于铂剂为基础的两药联合 化疗方案合用吉非替尼治疗后未显示任何受益，因 此，吉非替尼不适用于此种治疗。
总结
以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原 料合成了抗肿瘤药吉非替尼。先将3-羟基-4-甲氧基 苯甲醛的醛基转化成氰基，再与N-(3-氯丙基)吗啉缩 合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。该线路相对于 合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法 二、三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了 约33%。总的来说，该线路原料价格便宜，条件温 和，操作简单，适合于工业化生产。
生产工艺流程图
工艺设备流程图
操作工时
反应
3-羟基-4甲氧基苯 甲氰(Ⅲ)的 合成
4-甲氧基-3(3-吗啉基)丙 氧基苯甲氰 (IV)的合成
2-硝基4-甲氧基5-(3-吗啉 基)丙氧基 苯甲氰(V) 的合成
2-氨基4-甲氧基 -5-(3-吗 啉基)丙 氧基苯甲 氰(VI)的 合成
N’-{2-氰基- 4-(3-氯-4-氟 5-甲氧基-4苯胺基)-7[3-(3-吗啉基 甲氧基-6-(3)丙氧基]苯 吗啉基丙氧基) 基}_N,N喹唑啉(I)的 合成 二甲基甲脒 (Ⅶ)的合成
2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合 成
化学反应及工艺流程图——6
N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N二甲基甲脒(Ⅶ)的合成
化学反应及工艺流程图——7
4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹 唑啉(I)的合成
时间/h
7
14
52
6
4
6
生产周期：89h
三废处理
(一）废水处理 1.酸碱性废水(NaOH,硝酸，硫酸等):对于酸或碱含量的废水， 则需经中和处理才能排放，以免腐蚀排水管道，危害水生生物， 可用氨水中和，然后用于灌溉。 2.含无机物废水（硫酸盐等）：对于不含毒物的无机盐废水可 用稀释法处理。 3.含有机物的废水（CH2Cl2等）：废水中含有许多辅料、产物 和副产物、用萃取法处理。 （二）废气处理： 1.含无机物废气：一般用水或适当的酸性或碱性液体经行吸收， 可用氨水吸收SO2，制成铵盐用作肥料。 2.含有机物废气：使废气通过吸附剂，其中的有机蒸气或气体 被吸附，再通过加热解析、冷凝可回收有机物。 （三）废渣处理 1.通过氧化和燃烧使废渣中的有害物质转化为二氧化碳、水和 灰粉，燃烧后，残渣量少，便于填埋。 2.将无害固体废渣埋人土中，通过长期的微生物分解作用使其 进行生物降解。
概述——吉非替尼的适应证及不良反应
2.不良反应
常见腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，见于服 药后1个月内，通常是可逆性的。 较常见呕吐、口腔黏膜炎、肝功能异常、乏力、结 膜炎和眼睑炎;偶见出血时间延长、角膜糜烂、急性 间质性肺病，后者可致死亡。 罕见过敏反应、胰腺炎、血管性水肿和风疹，中毒 性表皮坏死溶解和多形红斑有个案报道。
化学反应及工艺流程图——1
化学反应及工艺流程图——2
3-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成
化学反应及工艺流程图——3
4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成
化学反应及工艺流程图——4
2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的 合成
化学反应及工艺流程图——5
抗癌药物：吉非替尼(1)
目录
一.概述 二.化学反应和工艺流程 三.生产工艺流程图
四.工艺设备流程图
五.总结 六.参考文献
概述——药品简介
吉非替尼 又名易瑞沙，是一种选 择性表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑 制剂
适用于治疗既往接受过 化学治疗或不适于化疗 的局部晚期或转移性非 小细胞肺癌(NSCLC)