EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》
非劣效界值的确定
1）非劣效性界值为15%的确定依据非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。
我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。
而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。
由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。
故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。
查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。
本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。
而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。
根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。
如何确定非劣效试验的判断界值
如何确定非劣效试验的判断界值LG GROUP system office room 【LGA16H-LGYY-LGUA8Q8-LGA162】发布日期化药药物评价>>临床安全性和有效性评价栏目如何确定非劣效试验的判断界值标题黄钦作者部门正文内容审评四部审评八室黄钦摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要，也比较复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。
关键词：非劣效性试验判断界值(margin)非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小，则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。
但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。
没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标（满足两个条件）才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0），又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）。
因此，ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂（试验产品与安慰剂差异的双侧95%可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。
EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点
EMEA 《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000 年7 月27 日CPMP/EWP/482/99I. 前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10 （对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI 节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II. 试验目的II.1 优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p 值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点
EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99I.前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II.试验目的II.1优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
如何确定非劣效试验的判断界值
如何确定非劣效试验的判断界值非劣效试验（non-inferiority trial）是一种用于比较两种治疗方法是否在效果上存在差异的试验设计。
与传统的优越性试验不同，非劣效试验的目标是证明新的治疗方法不会比已有的治疗方法差。
在确定非劣效试验的判断界值时，需要考虑以下几个因素：2.需要有先前研究的基础：在确定非劣效边界时，需要参考已有的临床研究结果和相关的指南或政策。
先前的研究可以提供关于治疗方法的效果差异的有价值信息，有助于确定非劣效试验的判断界值。
3.需要制定明确的零假设和备择假设：在非劣效试验中，零假设表示新治疗方法的效果不如已有治疗方法，备择假设表示新治疗方法的效果不劣于已有治疗方法。
制定明确的零假设和备择假设有助于确定非劣效试验的判断界值。
4.需要考虑实际可行性：在确定非劣效试验的判断界值时，需要考虑实际可行性。
例如，对于一些疾病或治疗方法，可能存在严重的安全风险或不可逆的后果，因此，在确定非劣效边界时需要更加保守。
此外，样本量、研究设计和统计分析方法等因素也需要与实际可行性相匹配。
5.需要进行灵敏度分析：灵敏度分析可以用来评估非劣效试验结果对于判断界值的敏感性。
通过改变判断界值进行灵敏度分析，可以确定各种不同情况下的非劣效试验结果，从而更好地理解和解释试验结果。
总之，确定非劣效试验的判断界值是一个复杂的过程，需要综合考虑临床意义、安全性、成本效益等因素。
在确定判断界值之前，需要进行严谨的科学分析，并参考已有的研究结果和相关指南。
同时，灵敏度分析也是一个重要的工具，用来评估非劣效试验结果对于判断界值的敏感性。
最终确定的判断界值应当是合理、可接受和符合实际可行性的。
(完整版)EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》
EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》部门正文内容审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99人用药品委员会（CHMP）生效日期2006年1月目录前言 (2)1.背景 (3)2.一般考虑 (4)3.证明疗效 (5)3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 (5)3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品 (6)3.3 不能肯定优于安慰剂的情况 (7)4.确定与活性对照药相比可接受的疗效 (8)5. 难以证明有合理大小的非劣效性界值的情况 (9)5.1使用升高显著性水平的优效性 (9)5.2在另一方面有优势的产品 (11)6.结论 (11)前言许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。
目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。
非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。
但只有优效性试验才能证实这一点。
事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。
这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。
在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。
这些情况包括：➢在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；➢与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价；➢需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况；➢与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况；➢不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。
在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。
为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿
EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.CPMP/SWP/5199/02。
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。
London, 28 June 2006摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。
常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。
当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。
对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5µg/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。
根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。
短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。
1.介绍在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。
对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。
2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。
该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。
该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。
不过，除非有特殊原因，本指导原则不适用于已批准药品。
本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。
临床新药试验中非劣效性检验界值的确定方法
因为 △值 的确 定 除 了 要 考 虑 阳性 对 照 组 有 效 率 外 ， 要考虑 其 他一 些 因素 ， 还 比如 说 成本 效 应 ， 药物 的 安全性 等 ， 因此 Ｔ ｏ ｇ等 人 【 提 出一 种 最 小 非 劣效 性 ｓｎ ４ ） 界值法 。这 种方法 的基 本 思 想 是 ， 先 由历 史 数据 从 首
・
６８ ・ ４
中国卫生统计 ２０ ０８年 ｌ ２月第 ２ ５卷第 ６期
・
方法介 绍 ・
临床 新 药试 验 中非劣 效 性检 验 界 值 的确 定 方 法
哈尔滨医科大学卫生统计教研室（５０６ 侯 艳 武振 宇 李 康△ １０８ ）
非劣 效性试 验 中试验 药 物与公 认 药物疗 效差 别 的 最大 允 许 范 围被 定 义 为 非 劣 效 性 界 值 （ ｏ ｉｆ ｉｒ ｙ ｎ ｎｎｅ ｏｉ ｒ ｔ ｍａｇｎ ， 常用 △来 表示 。 临床判 断 非劣效 性 的一个 ｒ ｉ） 通 重要 问题是 非 劣效 性 界 值 标准 的选 择 。Ｉ Ｈ １ Ｃ Ｅ ０指导 原则及 Ｃ ＭＰ对 非 劣 效 性 界 值 标 准 的确 定 均 提 供 了 Ｐ
阳性 对 照药物 相 对 于 安 慰剂 疗 效 的 １ ０ １ ） 如 ０ （ 一 ％，
个基 本 的 指 导 原 则 【 ２， 缺 乏 统 一 的 标 准 。本 文 】但 ．
对 国外新 药 临床非 劣效 性界 值标 准 的确定 和相 应 的检 验方 法进 行综述 ， 我 国制定 相应 的标 准提 供参 考 。 为
率进行 说 明 ） 根 据 Ｂａｋ ｅ ｅ Ｃ 提 出 的 传 统 非 劣 效 ， ｌ ｗ ｌ ｒＪ ｃ ｄ
这 里 非劣效 性界 值 Ａ ＝１＋（ 一 ） 一１ 。 中 是 １ （ ）其
抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则
附件13：抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌阳性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。
本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物，且符合《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）规定的创新药物。
（二）抗菌药物的临床试验抗菌药物临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP 的相关要求，探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、给药频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。
简而言之，抗菌药物临床试验包含了临床药理学研究、探索性临床治疗试验和确证性临床治疗试验，并以确定产品上市的有效性为最终研究目的。
抗菌药物临床试验遵循《抗菌药物临床试验技术指导原则》的基本要求，但并不完全局限于这些要求。
目前，有良好随机对照并能充分说明产品有效性的临床试验已经成为产品上市的前提条件。
临床试验中统计学假设检验的选择也是确保良好临床试验的关键，目前常用的统计学假设检验类型包括优效性检验、等效性检验和非劣效性检验，其中非劣效性检验的目的是以试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物的形式证实试验药物的有效性。
基于抗菌药物的特点和伦理学考虑，以阳性药物为对照的非劣效性统计假设已经成为抗菌药物确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性，但并不拒绝其他可行的方法。
（三）本指导原则的目的及应用范围本指导原则旨在为药品注册申请人和临床试验研究者在进行抗菌药物的非劣效临床试验设计、实施、数据管理和分析时，提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于临床治疗。
本指导原则仅适用于抗菌药物有效性的确证性临床治疗试验设计，不适用于各种探索性临床治疗试验设计。
EMEA优效性与非劣效性之间转换的考虑要点
EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99I.前言许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。
ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。
ICH E10（对照组的选择）的第2步草案以及CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。
但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。
从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。
所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。
目的可以是证明：l 新产品的优效性l 新产品的非劣效性或l 两种产品等效当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。
因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。
另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。
这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。
这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。
为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。
在VI节还对其他情况进行了评论。
整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。
II.试验目的II.1优效性试验设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。
分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。
在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。
概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。
一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。
这包括两个方面。
首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。
对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。
如何确定非劣效试验的判断界值
发布日期20061120栏目化药药物评价>〉临床安全性和有效性评价标题如何确定非劣效试验的判断界值作者黄钦部门正文内容审评四部审评八室黄钦摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要,也比较复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。
关键词：非劣效性试验判断界值(margin)非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小,则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。
但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据,设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。
没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标(满足两个条件)才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂(P）以保证药物的有效性(A-P〉0)，又要好到不差于阳性对照药(B）（A—B〉-Δ）。
因此,ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂(试验产品与安慰剂差异的双侧95％可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂,可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义.因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门批准的药物，并且已知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照药与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验药品之间差异的临床意义.例如,如果试验中试验组的表现优于参照组，则断定试验产品具有临床意义是合理的。
非劣效界值的确定
1）非劣效性界值为15%的确定依据非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。
我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。
而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。
由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。
故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。
查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。
本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。
而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。
根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。
药物临床试验非劣效设计指导原则2020版
20207一、概述 (1)二、应用条件 (1)（一）阳性对照药疗效的既往证据 (2)（二）恒定假设 (2)（三）良好的研究质量 (3)三、设计要点 (3)（一）统计假设 (3)（二）阳性对照药 (4)（三）分析人群 (4)四、非劣效界值确定与统计推断 (5)（一）固定界值法 (6)（二）综合法 (8)五、其他考虑 (9)（一）相对于疗效损失的潜在获益 (9)（二）非劣效与优效检验的转换 (9)（三）三臂非劣效设计 (9)（四）与监管机构的沟通 (10)附录1：中英文词汇对照 (11)附录2：主要公式 (12)（一）固定界值法 (12)（二）综合法 (12)附录3：应用示例 (13)（一）固定界值法 (13)（二）综合法 (14)一、概述当确证某个药物疗效时，优效试验（如证明试验药与安慰剂或阳性药相比较的优效性）一般是理想选择。
当优效试验不适用，比如使用安慰剂对照不符合伦理要求时，可考虑采用非劣效试验。
非劣效试验是为了确证试验药的临床疗效，即使低于阳性对照药，但其差异也是在临床可接受范围之内。
本指导原则旨在阐述非劣效试验的应用条件、设计要点、非劣效界值设定、统计推断以及其他监管考虑等方面内容，以指导临床试验各相关方能够正确地认识、实施和评价非劣效试验。
本指导原则主要适用于支持药品注册上市的确证性临床试验，也可供探索性临床试验参考使用。
二、应用条件非劣效试验以阳性药作为对照，目的是确证虽然试验药的疗效低于阳性对照药的疗效，但差异在可接受的范围之内。
非劣效试验中阳性对照药相对于安慰剂的疗效无法在本试验中直接观察，因此需要假定阳性对照药有确切的疗效。
非劣效试验应确保具有足够的检定敏感性，即具有区分阳性对照药为有效、低效或无效的能力。
关于检定敏感性的详细阐述可参考ICH E10《临床试验中对照组的选择和相关问题》。
要确保非劣效试验具有一定的敏感性，应着重考虑以下三个方面：（一）阳性对照药疗效的既往证据通常阳性对照药相对于安慰剂的疗效差异来源于已知的、具有良好设计和实施的临床试验结果。
如何确定非劣效试验的判断界值
20061120发布日期栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题如何确定非劣效试验的判断界值作者黄钦部门正文内容审评四部审评八室黄钦摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要，也比较复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。
关键词：非劣效性试验判断界值(margin)非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小，则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。
但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。
没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标（满足两个条件）才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0），又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）。
因此，ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂（试验产品与安慰剂差异的双侧95%可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。
因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门批准的药物，并且已知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照药与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验药品之间差异的临床意义。
非劣效界值的确定
1）非劣效性界值为15%的确定依据非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。
我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。
而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。
由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。
故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。
查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。
本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。
而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。
根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。
抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则
抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则2007年10月 美国FDA发布草案2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)III. 提供支持药物非劣效性的活性对照药物研究的证据 (2)A. 制定临床试验方案期间计划实施的研究 (2)B. 用于提交正进行中或已完成研究的新药申请 (3)抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则I. 前言该指南的目的是将美国食品药品管理局对用于评价抗菌药物的合理临床研究设计的观点告知制药行业，并要求申办者对正在进行中或者已经完成的研究进行修订。
制定该指南是为了回应近年来众多有关应用非劣效、活性对照药物研究作为审批抗菌药物的依据的公开讨论（第2章“背景”列出了每次会议的参考信息）。
这些讨论主要集中在急性细菌性鼻窦炎（ABS）、慢性支气管炎的急性细菌性恶化（ABECB）和急性细菌性中耳炎（ABOM）等适应怔。
除这三个治疗领域的讨论外，当前关注的更为宏观的问题是应用非劣效、活性对照药物研究用于支持抗菌药物批准的地位，及如何选择合理的NI界限（当非劣效、活性药物对照试验为合适的试验设计时）。
包含在本指南内的FDA指南文件并不构成具有法律效力的相关责任。
实际上，该指南阐述了FDA当前对某个议题的观点，除非引用了特定的法规或者法律要求，应将指南视为建议性文件。
在FDA指南中使用的“应该”一词是表明“建议”或者“推荐”，而不是必须要求的某项内容。
II. 背景在2003年10月和2006年9月，抗感染药物专家委员会（AIDAC）对ABS临床试验进行讨论，重点放在NI试验设计的应用2。
在2006年9月，AIDAC针对一特定药品讨论了合理应用非劣性设计进行ABS研究3。
由于尚未建立活性药物治疗相对于安慰剂的一致性和可靠性的有效性估计值，因此，FDA尚无法根据这些讨论以及对已有数据的评审结果确定用于治疗ABS活性对照药物研究的NI界限。
非劣效界值的确定
1）非劣效性界值为15%的确定依据非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
欧洲药物评审组织（EMEA）发布的《非劣效界值选择的指导原则》1（索引号：EMEA/CPMP/EWP/2158/99），以及人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布的E9、E10指导原则对非劣效性界值的设置提供了基本的指导，但因该值的确定需建立在具体疾病特征、临床意义、风险/效益分析等要素基础上，所以一直缺乏具体的方法和标准。
我国学者发表的文章、著作中对该问题的阐释极少，基本为对上面两个指导原则的理解，无具体方法及实例。
而对于无法实施安慰剂效应的医疗器械产品，该如何采用以上两指导原则，仍然是临床研究中的盲区。
由于EMEA和ICH指导原则强调确定非劣效界值时不能忽略安慰剂效应，难以适用无“安慰器械”的医疗器械产品。
故本临床试验采用美国FDA对抗感染药物临床试验推荐的递减方程（Step-down function）的方法,当同类产品疗效反应率（有效率）分别为90%、<90%但≥80%、<80%但≥70%时，推荐Δ值分别为10%、15%、20%。
查询近年来椎间融合术临床疗效相关文献，得到：结合调查数据可知，我国近年来应用椎间融合器治疗脊柱损伤、退行性病变类手术的有效率能达到80%以上，未见有效率低于80%的报道。
本临床试验相关研究者认为，学术研究更多关注于某一集中症状人群的术后疗效评价，从而在研究样本中剔除了复杂的危重病例样本。
而鉴于我国实际国情，就诊患者大多为危重病例，故将实际临床中的同类产品的临床有效率定为80%~90%之间更为保守稳妥，可一定程度消除研究者的偏倚性认识。
根据以上结论，北京大学人民医院、中国人民解放军总医院第一附属医院主要研究者以及相关统计人员研究后认为将该项目的非劣效界值定为15%比较恰当，该值所体现的临床意义及统计学意义都比较明显。
非劣效设计临床试验指导原则
非劣效设计临床试验指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2019 年9月目录一、概述 (1)二、应用条件 (1)（一）阳性对照药疗效的既往证据 (2)（二）恒定假设 (2)（三）良好的试验质量 (3)三、设计要点 (3)（一）统计假设 (3)（二）阳性对照药 (4)（三）分析人群 (4)四、非劣效界值的确定方法与统计推断 (4)（一）固定界值法 (5)（二）综合法 (7)五、其它考虑 (7)（一）相对于疗效损失的潜在获益 (7)（二）非劣效与优效检验的转换 (8)（三）三臂非劣效设计 (8)（四）与监管机构的沟通 (9)附录1：中英文词汇对照 (10)附录2：主要公式 (11)（一）固定界值法 (11)（二）综合法 (11)附录3：应用示例 (12)（一）固定界值法 (12)（二）综合法 (13)非劣效设计临床试验指导原则12一、概述3当确证某个药物疗效时，优效试验（试验药与安慰剂、4试验药的较低剂量或阳性药相比较的优效性）一般是理想选5择。
当优效试验不适用时，如使用安慰剂对照不符合伦理要6求，可考虑采用非劣效试验。
非劣效试验是为了确证试验药7临床疗效，即使低于阳性对照药，但其差异也是在临床可接8受范围之内。
9本指导原则旨在阐述非劣效试验的应用条件、设计要点、10非劣效界值、统计推断以及其它监管考虑等方面内容，以指11导临床试验各相关方能够正确地认识、实施和评价非劣效试12验。
本指导原则主要适用于支持药物和生物制品注册上市的13确证性临床试验，也可供探索性临床试验参考使用。
14二、应用条件15非劣效试验通常以阳性药作为对照，或辅之以安慰剂对16照（如三臂非劣效试验）。
非劣效试验应确保具有足够的检17定敏感性，即具有区分阳性对照药疗效为有效、无效或低效18的能力。
关于检定敏感性的详细阐述可参考ICH E10《临床19试验中对照组的选择和相关问题》。
20要确保非劣效试验具有检定敏感性，应着重考虑以下三21个方面：22（一）阳性对照药疗效的既往证据23通常阳性对照药相对于安慰剂的疗效差异来源于已知24的具有良好设计和实施的临床试验结果。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
发布日期20070405栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》作者黄钦部门正文内容审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2005年7月27日索引：EMEA/CPMP/EWP/2158/99人用药品委员会（CHMP）生效日期2006年1月目录前言1.背景2.一般考虑3.证明疗效3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂3.2 两个组的试验：试验产品和对照产品3.3 不能肯定优于安慰剂的情况4.确定与活性对照药相比可接受的疗效5. 难以证明有合理非劣效性界值的情况5.1使用显著性水平升高的优效性5.2在另一方面有优势的产品6.结论前言许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。
目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。
非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。
但只有优效性试验才能证实这一点。
事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。
这个量被称为非劣效性界值（non-inferiority margin），或称为Δ。
在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。
这些情况包括：l 在某些情况下不可能进行生物等效性研究时（例如缓释产品或局部用制剂），根据基本上相似的情况提出的申请；l 与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价；l 需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况；l 与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况；l 不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。
在以上最后4种情况下，如果能显示优于参照产品则不一定要做非劣效性试验。
为证实非劣效性，推荐的方法是在方案中事先指定一个非劣效性的界值。
研究完成后，计算出两种药物真正差异的双侧95%可信区间（或单侧97.5%可信区间）。
这一区间应当完全在非劣效性界值（non-inferiority margin）的有利一侧。
Δ的选择在临床上和统计学方面一定要合理。
一定要根据特定的临床情况而具体制定，没有适用于各种情况的统一规则。
但某些原则可作为一般指导。
以下法规性的指南可供参考用于选择非劣效性或等效性界值。
这些指南要与本指南结合起来看。
l ICH指南E9的注释（临床试验的统计学原理）（ICH Note for Guidance E9 (Statistical Principles for Clinical Trials）；l ICH指南E10的注释（对照组的选择）（ICH Note for Guidance E10 (Choice of Control Group）；l CPMP优效性和非劣效性转换的考虑要点（CPMP Points to Consider on Switching Between Superiority and Non-inferiority）这些文件中，有关如何选择非劣效性界值的讨论有限。
但它们确实就非劣效性研究的设计和操作作了详细的讨论。
这些问题极为重要，如果试验的开展没有达到足够高的标准，那么Δ的选择就毫无意义。
本文件讨论两种类型的非劣效性试验：2个组的试验即试验产品和对照品；3个组的试验，即试验产品、活性对照药和安慰剂。
试验产品的表现有许多方面需要考虑。
这些大致与疗效和安全性有关，但这些方面的每一项都可以针对每个产品细分为许多关注点。
一项临床试验或临床计划可能是为了显示某些变量的非劣效性，而其他一些变量可能需要证明优效性。
这份文件中“非劣效性”和“优效性”用于指单个终点而不是整个产品的特点。
始终假定治疗效果可以测定，并且测量值可以区分期望的（正面）与不期望的（负面）作用。
再进一步假定所测变量的正面数值越大，则正面作用越大。
文件中多数使用不同治疗之间的绝对差值作为例子来描述这一概念。
这些讨论也适用于考虑相对效果的研究，只需进行少量修改即可。
例如在一项考虑相对效果的试验中，点估计值为1反映治疗之间无差异，估计值为0则表示有差异。
尽管安全性参数也可定义非劣效性界值，但本文件中提到的方法均使用疗效参数进行描述，因此，对疗效终点的许多讨论不适用于安全性试验，特别是整个第3节。
1.背景非劣效性试验的结果通常以双侧95%可信区间进行评价，这个区间显示的是试验产品（试验：T）和活性对照药（参照：R）之间真正差异的可信范围。
结果中有2个方面应当引起特别注意。
一个是差异的点估计值，即所观察到的试验产品和参照产品之间的差异。
另一个是可信区间的下限。
点估计值表示真正差异的最佳估计值，因此如果它是正数，并且这是所获得的所有证据，那么试验产品很可能优于参照产品，反之亦然。
另一方面，可信区间的下限表示较低的限度，其含义通常是根据所列数据可以排除的试验品不如参照产品的程度。
事实上这不是一个真正的低限，劣效性的幅度可能更大。
但一般认为真正差异比这一限度所提示的差异更不好的机率在一定认可水平非常小。
如果T和R效果相等，那么无论样本量大小，差异的点估计值应当有50%的机率为正数，有50%的机会为负数。
因此单纯点估计值不足以作为相对疗效的指标。
在真正相等的情况下，差异的可信区间的下限随样本量的增加会逐渐接近于0，因此理论上可以通过足够大的样本来排除任何所期望程度的非劣效性。
但如果治疗真正等效时，就不可能设计一个研究来排除所有程度的非劣效，因为这需要规模无穷大的实验。
因此从一开始就要明确，如果T不可能不如R，那么就不能用非劣效性试验开发与对照药疗效相等的产品。
2.一般考虑l 非劣效性界值的选择要根据统计学推理和临床判断综合考虑。
l 试验药、参照药和安慰剂的三组试验可以在本试验内部对非劣效性界值进行一定程度的验证，因此这是推荐的试验设计；应当尽可能采用。
l 正确选择界值应当确保试验药物临床上有意义的作用大于0。
选择界值的这个方面在第3节讨论。
l 通常非劣效性试验的主要焦点是试验产品和参照产品的相对疗效，而不单纯是要证明试验产品有效。
在这些情况下，正确选择界值，除了证明产品有效之外，还要证明试验产品不会比参照品差很多，因此得到比较严谨的界值。
选择界值的这个方面在第4节讨论。
l 对于大多数非劣效性试验，必须证明界值可以满足第3节和第4节的要求。
在方案中必须说明非劣效性界值选择的合理性，合理性解释中应当解决这两节所考虑的问题。
l 把非劣效性界值定义为活性对照和安慰剂之间差异的比例是不恰当的。
形成这种想法，其目的是想确保试验产品优于（假定的）安慰剂；但他们可能达不到这一目的。
如果参照产品与安慰剂相比有较大的优势，这并不意味着差异大不重要，它正好说明参照产品非常有效。
l 使用效果大小（治疗差异除以标准差）作为选择非劣效性界值的依据是不恰当的。
这个统计量是提供检出有差异的难度方面的信息，但无助于证明差异所具有的临床意义，也不能确保试验产品优于安慰剂。
l 界值的选择应当不考虑把握度。
应当根据本文后面章节提到的临床和统计学原理，而不是根据样本量的问题，因为有临床意义的差异的大小不因研究规模的大小而发生变化。
不能因为研究的规模小就采用比较宽的非劣效性界值。
l 如果已经选择了一个恰当的非劣效性界值，全部处于-Δ与0之间的可信区间（即试验产品不如参照产品，但相差的程度不超过Δ）仍足以证明非劣效性。
如果这一结果不能接受，那么这证明Δ的选择不恰当。
（见第V节有关难以判断各种非劣效性数量的情况的讨论）。
l 不可能在所有情况下进行非劣效性试验。
根据治疗领域和参照产品的特点考虑进行非劣效性试验的决定应当合情合理。
l 许多情况下疗效已经确定的药物在安慰剂对照的试验中并不能始终如一地证明其优越性（例如抑郁症或过敏性鼻炎）。
有这种缺乏灵敏度的情况下，不包括安慰剂组的非劣效性试验是不恰当的。
见ICH E10有关灵敏度的更详细的讨论。
l 如果试验中参照产品的表现与确定非劣效性界值时所假定的表现有很大不同，那么所选的非劣效性界值可能不再合适。
这个问题牵涉的情况应当在制定计划的阶段做好考虑。
3.证明疗效非劣效性试验数据解释中所涉及的决策过程的最低要求是：如果开展安慰剂对照试验，我们必须相信试验产品会有效。
本节的讨论采用优效性试验数据解释中常用的方法，作为评价非劣效性试验数据的最低要求的模型。
如果一个试验的目的是证明试验产品优于安慰剂，现在来解释这样一个试验中的数据，应当采用非正式的两阶段方法，同时考虑到统计学意义和临床意义。
同样的两阶段方法也可用于解释非劣效性试验。
在优效性试验中，首先可能要证明试验产品在统计学意义上优于安慰剂。
这指的是ICH E10中“统计学推理和临床判断”相结合的“统计学推理”阶段。
统计学意义一般采用双侧0.05（或单侧0.025）的显著性水平来评价。
表明符合这一要求的另一种方法是活性药物与安慰剂之间差异的双侧95%可信区间的下限（或单侧97.5%区间）必须大于0。
解释优效性试验的下一步是考虑与安慰剂的差异是否具有临床意义。
这是ICH E10中“统计学推理和临床判断”相结合的“临床判断”阶段。
要确定试验产品与安慰剂相比其受益有临床意义，应当同时考虑试验产品与安慰剂之间差异的点估计值，并评价其临床意义，可以用原始数据，也可以用有效率。
这主要不是统计学问题，但确实需要将临床思维和对数据的理解巧妙结合起来。
统计学意义已经被证实，因此可认为存在这种效应。
必须判断出所见的这一差异在临床上是否有用。
这一判断通常是根据安全性情况通过受益/风险评价而做出的。
3.1 三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂这种试验设计可以直接证明试验产品和活性对照均优于安慰剂。
因此，没有必要指定一个Δ值以确定试验药有效，但在解释试验数据时应当说明以下几点。
和安慰剂对照的优效性试验一样，试验产品必须证明在统计学意义上优于安慰剂。
试验产品与安慰剂差异的95%可信区间的下限必须大于0。
在这一阶段，参照组的表现不是主要的考虑对象，但如果试验产品和参照产品均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者缺乏检测灵敏度。
和优效性试验一样，然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。
如果有参照组，可有助于做出这一判断。
如果参照产品是经批准的药物，并且已知在这种类型的试验中通常可以得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照品与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验产品之间差异的临床意义。
例如，如果试验中试验组的表现优于参照组，则假定试验产品的受益具有临床意义是合理的。
如果参照品未能证明在统计学意义上优于安慰剂，或者其表现与我们根据经验作出的预测有很大不同，那么应当对试验中参照产品的表现提出疑问。