CHI3 L1基因与哮喘及其严重程度的关系论文

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４３８６．２０１６．０５．００９作者单位：１５００８１，哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科通信作者：曲书强（Ｅ－ｍａｉｌ：７６５８８２１５３＠ｑｑ．ｃｏｍ）・综述・

ＣＨＩ３Ｌ１基因与哮喘及其严重程度的关系

李琎　曲书强

【摘要】　支气管哮喘是具有遗传倾向的疾病，ＣＨＩ３Ｌ１基因由于其结构、组分及其可表达特异性蛋白ＹＫＬ－４０，因此其与气道高反应性、哮喘的发生发展及严重程度有着密切的联系。同时由于种族、人群及年龄的差异，ＣＨＩ３Ｌ１基因对哮喘的影响有所不同。目前，ＣＨＩ３Ｌ１基因与哮喘之间的确切关系有待继续研究。现对ＣＨＩ３Ｌ１基因与哮喘及其严重程度之间的关系作以下综述。

【关键词】　ＣＨＩ３Ｌ１基因；　ＹＫＬ－４０；　哮喘；　严重程度

ＣＨＩ３Ｌ１ｇｅｎｅｉｎｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａａｎｄｉｔｓｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆａｓｔｈｍａ

ＬｉＪｉｎ，ＱｕＳｈｕｑｉａｎｇ

（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５００８１，Ｃｈｉｎａ）

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＱｕＳｈｕｑｉａｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：７６５８８２１５３＠ｑｑ．ｃｏｍ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａｉｓａｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈｇｅｎｅｔｉｃｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ．ＣＨＩ３Ｌ１ｇｅｎｅｈａｓａｃｌｏｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈａｉｒｗａｙｈｉｇｈｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆａｓｔｈｍａｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｉｎＹＫＬ－４０．Ｄｕｅｔｏｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｒａｃｅ，ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄａｇｅ，ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＣＨＩ３Ｌ１ｇｅｎｅｏｎａｓｔｈｍａｃａｎｂｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｅｘａｃｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＣＨＩ３Ｌ１ｇｅｎｅａｎｄａｓｔｈｍａｒｅｍａｉｎｓｔｏｂｅｓｔｕｄｉｅｄ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎ－ｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＣＨＩ３Ｌ１ｇｅｎｅ，ａｓｔｈｍａａｎｄｉｔｓｓｅｖｅｒｉｔｙ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ＣＨＩ３Ｌ１ｇｅｎｅ；　ＹＫＬ－４０；　Ａｓｔｈｍａ；　Ｓｅｖｅｒｉｔｙ

众所周知，支气管哮喘是一种以咳嗽、喘息、气促及呼吸困难为表现的疾病，是由多种细胞及炎性介质以及细胞因子参与，以慢性气道炎症和气道高反应性为主要特征的变态反应性疾病，其发病机制极为复杂，目前尚不完全清楚。近年来，随着社会的不断发展进步以及生活方式及环境的改变，儿童哮喘发病率在中国以及世界范围内皆有逐渐上升的趋势。据报道，中国主要城市城区儿童哮喘总患病率为３畅０２％［１］。目前虽然儿童哮喘可通过药物及雾化吸入是可以控制的，但是发病率仍有上升的趋势［２］。国内外均有研究表明，多种基因与哮喘的易感性及严重程度相关［３］，如ＣＲＴＨ２基因［４］、ＣＤＨＲ３基因［５］、ＩＬ１Ｒ１基因［６］等，也包括ＣＨＩ３Ｌ１基因［７］。以下就ＣＨＩ３Ｌ１基因与哮喘的易感性及其严重程度的关系作一综述。

１　ＣＨＩ３Ｌ１基因的结构和表达产物ＹＫＬ－４０的功能

ＣＨＩ３Ｌ１基因位于人类染色体１ｑ３１－１ｑ３２的高度保守区，基因组ＤＮＡ长约１０畅９ｋｂ，共包含１０个外显子［８］。其表达产物是由一条３８３个氨基酸残基构成的多肽链，因其起始部前三位氨基酸依次为酪氨酸、赖氨酸及亮氨酸，分别对应的符号为Ｙ、Ｋ和Ｌ，相对分子质量大小约为４００００，所以称为ＹＫＬ－４０［９］。甲壳质酶蛋白（ＹＫＬ－４０），又称几丁质酶３样蛋白１，或人软骨素糖蛋白（ＧＰ－３９），其与甲壳质酶在结

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构上类似，但是缺乏酶的活性。其多存在气道上皮、肺泡巨噬细胞、肺成纤维细胞、软骨细胞、滑膜细胞、乳腺细胞、肝细胞。此外，ＹＫＬ－４０在感染、关节疾病、肝纤维化和癌症所导致的炎症，组织重塑和纤维化过程中起着关键作用［１０］。研究发现，ＹＫＬ－４０可通过促进哮喘患者Ｔｈ２活化、分化并减少其凋亡，增加Ｔｈ２数量，在哮喘慢性气道炎症中起着重要作用［１１］。

Ｋｏｎｒａｄｓｅｎ等［１２］在儿童哮喘患者的研究中发现：病情重、治疗抵抗的哮喘患儿相对于哮喘控制良好的患儿和正常患儿血清中ＹＫＬ－４０的水平明显升高，因此ＹＫＬ－４０可预示病情的严重程度，且与ＣＨＩ３Ｌ１基因型有关联［１２］。还有一些研究发现ＹＫＬ－４０与多种疾病有关，包括骨折愈合过程、类风湿性关节炎、炎症性肠病、精神分裂症和２型糖尿病等。最近还发现，ＣＨＩ３Ｌ１基因可能与儿童脑癌、结直肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的发生有一定关系。

２　ＣＨＩ３Ｌ１基因与哮喘

随着人类基因组测序不断完成，复杂疾病的基因鉴定方法也越来越多，全基因相关分析及表达的应用，促进了人类识别哮喘相关基因的快速发展。ＣＨＩ３Ｌ１基因到目前报道过２９３个ＳＮＰ，其中有２５０个与人类有关，但只有一部分ＳＮＰ被人们研究和认识。

２．１　ＣＨＩ３Ｌ１基因的多态性与哮喘

在相应过敏原刺激下机体可以对该过敏原产生特异的免疫应答，会使Ｔｈ０细胞向Ｔｈ２分化，而成熟的Ｔｈ２细胞会产生细胞因子，如：ＩＬ－４等，刺激Ｂ淋巴细胞合成特异性抗体ＩｇＥ，继而结合肥大细胞特异受体，使机体处于高敏状态，若机体再次接触该过敏原，与特异性ＩｇＥ交联，引发肥大细胞脱颗粒，合成并释放白三烯、前列腺素及组胺等活性介质，出现由ＩｇＥ介导的组织损害的表现，如神经血管水肿、患儿哮喘发作等。

Ｏｂｅｒ等［１３］在２００８年以历史悠久的欧洲哈特族为研究对象，测定了全基因组的５００００个单核苷酸多态性的基因型，进而完成基因构图。发现ＣＨＩ３Ｌ１基因不仅与血清中ＹＫＬ－４０水平有关，并且ＣＨＩ３Ｌ１基因的一个启动子ＳＮＰ（－１３１ＣＣ）与哮喘及肺功能具有相关性，Ｏｂｅｒ在接下来的研究中还发现－１３１Ｃ等位基因与德国弗莱堡的儿童、芝加哥的儿童和成人的哮喘及气道高反应性有关，但是与血清中ＩｇＥ的水平无关，并发现ＣＨＩ３Ｌ１基因的位点ｒｓ４９５０９２８在哮喘中可能发挥着调控的作用。Ｓｏｈｎ等［１４］在２００９年通过病例对照研究表明，ＣＨＩ３Ｌ１启动子区域的－２４７ＣＴ及内含子的ＩＶＳ７＋８２ＣＴ基因多态性与变态反应具有明确的相关性。Ｔａｎｇ等［１５］在２０１０年通过一项针对中国人群的病例－对照研究发现，哮喘患者体内血清中ＹＫＬ－４０的浓度与哮喘病情发作呈正相关。ＬＥＥ等［１６］发现ＣＨＩ３Ｌ１基因ｒｓ４９５０９２８和ｒｓ８８３１２５这两个ＳＮＰ位点可能是儿童哮喘的易感基因。

Ｔｓａｉ等［１７］通过对中国台湾儿童ＣＨＩ３Ｌ１的２个ＳＮＰｓ进行研究，结果显示ｒｓ１５３８３７２、ｒｓ１０３９９９３１与哮喘明显相关。以上研究证实，ＣＨＩ３Ｌ１基因多态性与哮喘的发病密切相关，其编码的产物ＹＫＬ－４０可以作为哮喘急性发作期的评定指标。

２．２　ＣＨＩ３Ｌ１基因与气道重塑及肺功能

哮喘患儿在急性发作期会出现严重的呼吸困难，甚至危及患儿生命，而在缓解期，患儿支气管黏膜上皮细胞脱落、渗出增多、炎性细胞浸润等一系列病理变化，最终导致气道的重塑，表现为持续性阻塞性通气功能障碍及肺功能的持续损害，而ＣＨＩ３Ｌ１基因在气道重塑中发挥着重要的作用。Ｌｅｅ等［１８］使用ＹＫＬ－４０的转基因小鼠作为研究对象，发现缺少ＹＫＬ－４０基因的小鼠组织修复明显受到抑制。Ｃｈｕｎ等［１９］发现：ＹＫＬ－４０通过激活纤维细胞中磷酸肌醇－３激酶和丝裂原活化蛋白激酶的酶促反应，促进组织的纤维化，从而可调控气道组织的重塑；Ｐａｒｋ等［２０］使用机械应激模仿哮喘时的支气管痉挛状态，发现跨细胞压力应激可使正常人支气管上皮细胞ＹＫＬ－４０分泌增加，抑制表皮生长因子受体或ＥＲＫ１／２能够部分减轻机械应激诱导的ＣＨＩ３Ｌ１基因表达上调。Ｃａｒｏｌｅ等［２１］研究发现ＣＨＩ３Ｌ１基因启动子位点ｒｓ４９５０９２８多态性在德国哈特族哮喘人群中对肺功能有影

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