毒理学毒理学基本概念

群体
经验（统计 学理论）
25
剂量－效应曲线
• 在游离器官/组织的量反应 比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论 • 在整体动物的量反应 比较复杂多样，双曲线，直线、S型曲线等
在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒7天的剂量-效应关系
26
剂量－反应曲线
• 剂量－反应曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的分布，基本类 型是 S 型分布 • 对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感的占多 数，可以呈正态分布（对称 S 型），也可以呈非正态分布（非对称 S 型）
LD50 (mg/kg)
10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.003 0.001 0.00001
9
蓖麻毒素（racin）的毒性 小鼠静脉注射 LD50 2~5μg/kg 小鼠腹腔注射 LD50 7~10μg/kg 狗静脉注射 LD50 1~2μg/kg 人致死量约 70~100 μg （约 7- 8 颗蓖麻子）
最小致死剂量（minimal lethal dose, MLD or LD01）
最大耐受剂量或最大非致死剂量（maximal tolerance dose, MTD or LD0）
31
• 下限参数（无作用剂量、阈剂量） • 最大无作用剂量（maximual no-effect dose, ED0）：外源化学 物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法 和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。在 毒理学试验中，相当于未观察到有害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL） • 观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某 种有害作用的最低剂量 • NOAEL 和 LOAEL随着观察指标和检测手段的更新而变化
5
6
7
8
某些化学物的LD50
化学物
乙醇 氯化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡 苯巴比妥钠 滴滴涕（DDT） 木印防己碱 盐酸士的宁 烟碱 d-筒箭毒素 河豚毒素 蓖麻毒素 二恶英（TCDD） 肉毒杆菌毒素
物种
小鼠 小鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 小鼠 豚鼠 大鼠
接触途径
经口 腹腔 经口 经口 经口 经口 皮下 腹腔 静脉 静脉 静脉 静脉 静脉 静脉
毒素
• 毒素（toxin）：指生物体所产生的，极少量就可以引起 人和动物中毒的有毒物质，通常是一些能干扰生物体其他 大分子生物学作用的蛋白或生物碱等非蛋白类物质。
• 1. 动物毒素：黄蜂、蜘蛛、蜈蚣、蝎子、蛇、河豚等
• 2. 植物毒素：蓖麻毒素、麦角、夹竹桃、毒箭木、曼陀罗、
颠茄、乌头、水仙、百合、雷公藤等
• 与局部化学物或其代谢产物的浓度有关，但浓度最高的不
一定是靶器官（铅、DDT）
15
靶器官决定因素
• 某个特定器官成为毒物的靶器官，可能与毒动学/生物转 化和毒效学等多种因素有关：
① 器官的在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官 ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ 该器官的血液供应 具有特殊的摄入系统 百草枯（Paraquat） 代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡 存在特殊的酶或生化途径 毒物与特殊的生物大分子结合 对损伤的修复能力 对特异性损伤的易感性
• 3. 微生物毒素：肉毒杆菌、黄曲霉、微囊藻、毒蕈
4
2.毒性
• 毒性（toxicity）：外源化学物能够造成机体损害的能力 • 毒性是化学物固有的特性，主要取决于化学结构和理化性质 • 一般指急性毒性，用半数致死量（LD50）表示，是化学物毒性分级 （clasification）和标签（labeling）的重要依据 • WHO《全球化学品统一分类和标签制度》Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS)
19
易感性生物学标志
• 易感性生物学标志（biomarker of susceptibility）：反映 个体对外源化学物的生物易感性指标。如代谢酶及靶分 子的基因多态性，DNA 损伤修复能力的差异等，主要由
遗传因素所致，后天因素也可以影响。芳烃羟化酶
（AHH） • 环境基因组计划（Environmental Genome Project, EGP）
16
5. 生物学标志
• 生物学标志（biomarker）：以前叫生物标志物，指对通 过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其代谢产物 以及它们引起的生物学后果的可测定指标。可分为：
① 暴露生物学标志（biomarker of exposure）
② 效应生物学标志（biomarker of effect） ③ 易感性生物学标志（biomarker of susceptibility）
(2) 意义不明的生理和生化改变
(3) 亚临床改变 (4) 临床中毒
(5) 死亡
(6) 其它效应：致癌、致突变、致畸等
13
人群对环境有害因素的反应的金字塔形分布
14
4. 靶器官
• 靶器官（target organ）：指外源化学物或其代谢产物直 接发挥毒作用的部位，往往只限于一个或少数几个（镉、 有机汞）
主题：适应、损伤与修复 学科：毒理学
毒理学基本概念
1
1. 外源化学物
• 外源化学物（xenobiotics）在外界环境中存在、可能与 机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化 学物，又称外源生物活性物质，是毒理学主要的研究对象
• 与之相对应的是内源性化学物，现代毒理学也研究有毒的
内源性化学物，如自由基、同暴露
吸收剂量
靶剂量 易感性标志
生物学效应
健康效应
健康效应模式与生物学标志的关系
21
6. 剂量
• 剂量（dose）是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素 （“The dose makes the poison”，Paracelsus）。包括：
• 外剂量：给药剂量（administered dose），应用剂量（applied dose）， 暴露剂量（exposure dose） • 内剂量：吸收剂量（absorbed dose），送达剂量（delivered dose） • 生物有效剂量（biological effective dose），也叫靶剂量（target dose）：指到达作用部位的量，或到达靶器官并与之相互作用的量 • 内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以mg/kg, mg/m3, mg/L表示
18
效应生物学标志
• 效应生物学标志（biomarker of effect）：指外源化学物 引起的机体中可以测得的生理、生化、行为或其他方面的 改变。包括：
① 早期生物效应（early biological effect） ② 结构和/或功能改变（altered structure/function） ③ 疾病（disease）
33
Establishing a Threshold for a Toxic Effect
Response
Enzyme Induction
Anaemia Renal damage
NOEL 1
NOEL 2
NOEL 3
Dose
NOEL: NO OBSERVED EFFECT LEVEL
34
9. 安全限值
22
7. 效应与反应
• 效应（effect）：也叫量反应（gradual response），指外源化 学物与机体接触后产生的生物学改变，可以用计量单位来表示， 如mg、mmHg、U等，属于计量资料 • 反应（response）：也叫质反应（quantal response），指外源 化学物与机体接触后产生某种效应的个体在群体中所占的比率， 一般用百分率或比值表示，属于计数资料
32
• 阈剂量（threshold dose）：指外源化学物使接触对象开始发生 效应（个别个体出现某种最轻微的异常改变）所需的最低剂量， 也叫最小有作用剂量（minimal effect level, MEL） • 有害效应的阈值是介于NOAEL与LOAEL之间的一个理论值 • 可分急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）和慢性阈剂量 （chronic threshold dose, Limch） • 也可以随着观察指标和检测手段的更新而变化
• 安全限值（safety limit）相当于卫生标准，现在也有人叫健康指导值， 是对各种环境介质（空气、水、土壤、食品等）中含有化学、物理和 生物有害因素的限量以及人群接触这些有害因素的限量要求。在低于 安全限值范围内长期暴露，根据现有的认识，不会出现直接或间接的
损害作用（健康危害）
• 制定安全限值的重要依据是毒理学资料，包括动物实验资料和人群研 究资料，其中最重要的参数是NOAEL和LOAEL。一般是：
• 曲线中间部分，即反应率50%附近，斜率最大，较小的剂量变化反应 率就可以有较大变化，因此最敏感
27
实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图。 个体易感性：A，完全相同；B，成正态分布；C，成偏态分布
28
概率单位转换： 反应率（%） 概率单位
剂 量 反 应 曲 线 的 转 化
2
毒物
• 毒物（poison, toxicant, toxic agent/substance）：在一定 条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或 生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命
的物质（属法规管理术语）
• 毒物与非毒物之间没有绝对界限，取决于接触的剂量和接 触的条件