《分子药理学》第二章 自由基与疾病
抗氧化药药理
茜素紫显色法
抗氧化药药理
07年，徐清萍等，抗氧化剂抗氧化方法研第究20页进展
去除各类活性氧、自由基能力检测 方法
+ 检测去除H202 能力方法 + 去除过氧自由基能力检测方法
过氧自由基(RO ·)包含水溶性RO ·和脂溶性RO ·
RO ·可使顺式十八碳四烯酸脂质过氧化，测定荧光强 度(于324 nm激发，412 nm处释放)可了解脂质过氧化情况， 推测受试物去除RO ·情况。
----------伞形科药用植物
大都含有去除自由基
-------------马齿苋
不一样处理方法引发马齿苋水提物对O2·作用差异， 使得马齿苋临床应用有所不一样
--------------鲜花提取液
化学发光法 多数鲜花含有抗氧化活性，其中天竺葵、 春兰、仙客来、万寿菊等花瓣浸提液含有较强去除·OH活 性
抗氧化药药理
07年，徐清萍等，抗氧化剂抗氧化方法研第究26页进展
+ 在化学工作者用试验方法检测某一类抗氧 化剂抗氧化能力基础上，依据所得数据， 以计算机软件为工具用量子化学模拟计算， 确定抗氧化剂构效关系，开创了用量子化 学理论研究抗氧化剂能力新路
+ 能够反抗氧化剂活性进行预测，且有可能 在理论上结构出新活性更高抗氧化剂，进 而加速抗氧化剂合成与筛选
抗氧化药药理
第1页
+ 100年
+ 放射生物学领域→ 潜水医学领域→SOD→缺 血再灌注与自由基损伤→肿瘤、免疫等各种 生命过程
+ 自由基： 损伤作用
信号作用
当代抗衰老研究目标不是将自由基彻底去除，而 是将自由基维持在一个适当低水平，维持氧化和 抗氧化防御之间平衡。
《药理学》常考大题及答案整理(2)
第二章第三章：药效学和药动学基本上不出大题，但是喜欢出选择题，所以还是要理解一些关键性的概念（比如药效学里头的神马效能，效价强度，治疗指数，激动药和拮抗药啊，药动学里头的ADME过程中的一些关键概念等）（还有就是药动学那里的一些公式可以不用理会，考试不考计算）。
总论部分兰姐会讲得比较细，只要大家把她讲的内容掌握就差不多了。
以前考过的大题有：1效价强度与效能在临床用药上有什么意义？（1）效价强度是达到一定效应（通常采用50%全效应）所需剂量，所需剂量越小作用越强，它反映药物对受体的亲和力。
其意义是效价强度越大时临床用量越小。
（2）效能是药物的最大效应，它反映药物的内在活性，其意义一是表明药物在达到一定剂量时可达到的最大效应，如再增加剂量，效应不会增加；二是效能大的药物能在效能小的药物无效时仍可起效。
2什么是非竞争性拮抗药？非竞争性拮抗药是指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体够性的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，同时激动药不能竞争性对抗这种干扰，即使增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原有水平。
随着此类拮抗药剂量的增加，激动药量效曲线逐渐下降。
3 肝药酶活化剂对合用药物的作用和浓度的影响？第六章到十一章：传出神经系统药一般会出简答题，但不会出论述题。
从第七章到十一章的内容都比较重要，但是从历年大题来看以β受体阻断药考得最多，其次是阿托品。
总结性表格可以参照博济资料（中山医那边的人写的）或者是兰姐的PPT(貌似更好)，但是建议在认真看完课本的基础上再去记忆表格，否则效果不佳。
以前考过的大题有：1普萘洛尔的药理作用，临床用途和不良反应药理作用：心血管：阻断心肌β1受体，产生负性肌力、负性节律和负性传导，心输出量、耗氧量降低。
阻断外周血管β2受体，引起血管收缩和外周阻力增强，但是由于外周血流量减少，长期用药的综合效应还是降低血压。
支气管：阻断β2受体，支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，可加重或诱发支气管哮喘的发作。
自由基与疾病
自由基与疾病自由基作为一类化学实体在20世纪初就已被人们所认识，生物体系中的自由基的存在，在20世纪50年代才得以确认。
随着分析方法特别是近代生物物理检测技术的发展，许多生命现象的自由基机制逐渐被揭示，目前已形成了自由基医学和自由基生物学等新兴学科。
自由基理论已渗入到临床诸多学科，为疾病的病因，发病机制提供了新的理论依据，为许多疾病的诊断与防治开辟了新的途径与前景。
第一节自由基的生化基础一、自由基的概念与种类自由基(free radical)是指能独立存在，含有未成对电子的原子，原子团、分子或离子。
如含有不成对电子的氧则称为氧自由基(oxygen free radical，OFR), 占机体内自由基的95%以上。
一般在自由基前面或后面(也可在右上角)用一个圆点"·"表示未成对电子。
自由基的不成对电子具有配对趋向，夺取或失去一个电子构成配对电子。
因此自由基十分活泼，极易与周围分子发生反应，它存在的时间极短，其半寿期以毫秒或毫微秒计。
自由基在生物体内普遍存在，按其化学结构自由基可为分为三种类型：①半醌类自由基，如黄素类半醌自由基；②氧中心自由基，简称氧自由基，包括超氧阴离子自由基(O2 )、羟自由基(·OH)、烷氧自由基(RO·)、烷过氧自由基(ROO·)、氢过氧自由基(HOO·)。
近年来研究较多的活性氮自由基(NO和NO2－)也可算作氧自由基。
③其他碳、氮、硫中心自由基。
上述氧自由基及其衍生物H2O2、脂质过氧化物(LOOH)及单线态氧(1O2，singlet oxygen)等统称为活性氧(reactive oxygen species, ROS)，它是指氧的某些产物和一些反应的含氧产物，它的特点是含有氧，化学性质较氧活泼。
ROS对生物机体可产生一系列的有害作用，其毒害作用称为氧的毒性。
种种有害后果与许多疾病的发生密切相关，因此生物体内ROS的生成与清除的平衡对生命过程的正常进行具有重要作用。
分子药理学
• 电生理学方法：膜片钳技术
通过测定细胞膜上众多离子流中单一跨膜离 子流，从电压与电流之比求出膜电导变化， 分析离子通道开关的动态变化。
• 免疫学检测方法：免疫组织化学、酶联免疫 吸附法
• 生物活性物质的定性和定量检测：荧光分光 光度法、气相色谱、高压液相色谱等
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分子药理学的前景展望
• 受体：受体的三级结构、受体及其亚型的克隆及 结构研究、受体与配体结合位点的三维构象及结
• 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过 分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构
• 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
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• G蛋白偶联型受体：
神经递质受体(肾上腺素受体(α、β -R)、多 巴胺受体、5-HT) 多肽激素受体(血管紧张素II受体、内皮素-1 受体) 肿瘤坏死因子受体
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（一）离子通道型受体
• 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离 子通道，能识别配体并与其特异结合
• 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离 子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细 胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超 极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传 递信息，产生生物效应
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• N-R：烟碱型乙酰胆碱受体 • GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 • GlyR：甘氨酸受体 • EAAR：兴奋性氨基酸受体 • GluR：谷氨酸受体
M-乙酰胆碱受体
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• 与通道型受体不同，G蛋白 偶联受体均是单一的多肽链， 肽链由400~500个氨基酸残 基组成
• N端位于细胞外表面，C端 在胞膜内侧 • 整个肽链有7个跨膜螺旋区 • 跨膜区氨基酸序列呈高度保 守，连接跨膜螺旋的有3个 细胞外环和3~4个细胞内环
自由基衰老学说
自由基学说众所周知，机体内绝大多数分子是由氢原子(H)和其他基团(以R表示)组成，两者之间以共价键结合，而每一化学键均由一对电子组成，它们进行方向相反的自旋运动，如果共价键均裂，则生成各带一个不成对电子的R·和H·，即自由基(free radical)。
自由基也称游离基，是一类瞬时形成的外层轨道上带有非配对电子的原子、离子、分子或原子团，多因共价键均裂而产生，普遍存在于生物系统中。
通常条件下，自由基化学性质不稳定，易发生变化，是有机化学反应中活性极高的过渡态中间产物。
一、自由基研究的历史自由基研究源于20世纪初，1900年，美国密歇根大学化学系年轻教师Gomberg在用氯代三苯甲烷通过Wmtz反应合成六苯乙烷的实验过程中发现，用金属(如银、钠、锌、汞等)与三苯基氯甲烷起反应时，被金属置换过的生成物异常活泼，甚至能跟碘作用生成三苯基碘甲烷；后来证实，这种独立存在、化学性质活泼的生成物就是三苯甲基。
Gomberg经过大胆想象和严格推理后首次提出了自由基假说，他认为三苯甲基是一种自由基，能与温和试剂碘起反应，其研究论文发表在美国化学会杂志和德国化学会学报。
后来，研究者们又陆续发现了许多新的自由基，例如，三联苯甲基自由基、甲基自由基和乙基自由基等，但是由于大多数自由基寿命很短而且化学性质高度不稳定，起初30年内的研究进展很慢。
20世纪40年代，前苏联物理学家发现电子顺磁共振现象(也称电子自旋共振现象)，并发明了电子自旋共振仪(ESR)，可以对自由基进行直接检测，极大地推动了人们对自由基的认识。
研究重点主要在于确定自由基的化学性质，检测各种样品的自由基含量，并逐渐发现自由基多种多样，有稳定的也有不稳定的，有长寿的也有短命的，有有机自由基也有无机自由基。
20世纪70年代，随着现代物理技术、细胞生物学、生物化学、分子生物学的飞速发展，以及生物体内发现了超氧化物歧化酶(SOD)，人们对自由基的生物学效应产生了浓厚兴趣，形成了自由基生物学，其研究对象与方法涉及生物物理学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、免疫学、物理化学、分析化学等。
生物医学中的分子药理学
生物医学中的分子药理学生物医学的分子药理学是关于药物如何影响生物机体的分子层面的研究。
与传统的药理学研究不同，分子药理学主要是侧重于探讨药物与机体分子之间的相互作用，以及这种相互作用对机体生理和病理过程的调节作用。
在此基础上，分子药理学也可以为开发新药物提供更多的指导和支持。
分子药理学是现代药学研究的重要方向之一。
它不仅仅是一门纯理论学科，更是一门高度应用的学科。
无论是药物的研发还是治疗策略的设计，都需要深入了解分子药理学的基础知识，并运用到具体研究工作中。
药物作用的分子机制药物分子与机体分子的相互作用是药物产生药效的基础。
在此基础上，药理学家可以更加深入地理解药物的作用机制，也可以为新药物的研发和治疗策略的设计提供更有力的理论支撑。
目前，主流的分子药理学研究方法包括X射线晶体学、核磁共振等技术手段，这些手段可以直接观察药物与蛋白质复合物的结构，深入研究药物分子在体内的作用机制。
例如，癌症治疗中的药物，通常是通过抑制癌细胞生长和分裂来实现治疗效果。
而分子药理学的研究发现，某些癌症患者细胞内存在一种特定的酶，能够将药物中的活性组分降解掉，从而减轻药物的药效。
针对这种情况，研究人员通过针对这种酶进行药物治疗，可以让药物的药效被充分发挥出来，达到更好的治疗效果。
药物的结构与活性药物的结构决定了它的生物学特性，包括它的吸收、代谢、分布和排泄等过程。
因此，分子药理学的研究，也需要深入探讨药物的结构与生物学特性之间的关系，并寻找更加有效、安全的药物结构类型。
例如，靶向药物常用于治疗某些特定的疾病。
靶向药物通过与患病组织成分之间的相互作用，可以更加准确地作用于患病细胞，减轻对正常细胞的损伤。
对于靶向药物的研发，研究人员需要深入了解目标分子、药物分子和机体之间的结构及作用关系，以此来提高药物的疗效及安全性。
药物的副效应药物的副效应是药物在治疗过程中产生不良反应的重要原因之一。
分子药理学的研究可以帮助科学家深入了解药物分子与机体分子之间的相互作用，从而针对一些副效应进行有效管理和减轻。
自由基 致癌机理 - 厦门大学化学化工学院
HO HO HO HO HO
氨基偶氮染料
含有偶氮基团 —N==N— e.g. 4-二甲基氨基偶氮苯。 特点：长期&大量,癌发生于远离给药途径的器官(如肝和膀胱等)。 营养素和激素能影响氨基偶氮染料类化合物的致癌过程。
亚硝胺类化合物
强致癌症物 特点：活动范围广，致癌性强，对多种动物的许多器官有致癌作用，特异的 器官亲和性 e.g.二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺和较高的对称衍生物引起肝癌，不对称的 亚硼胺常诱发食管癌。
NADPH T T
黄素蛋白
p450
T(O2) T
HO HO
HO
HO
HO
【体外】经电、光、电离辐射和燃烧活化生成自由基。 活化后致癌物一般都是极活泼的亲电子化合物或自由基，只有它们才能与细胞靶 分子作用。
多环芳烃这类化合物是在燃烧中产生的，活化后在不饱和双键上生成自由基中
间体。苯并芘是多环芳烃中最重要的致癌症物，苯并芘能在体内活化成自由基。
HO HO
HO
HO
HO
追求卓越！ 追求健康生活！
谢谢！
HO HO
HO
HO
药理学全部课件
妥曲珠利Toltrazuri
化学名：1-甲基-3-﹝4-（4-三氟甲基硫代苯氧）间甲苯基﹞-1，3，5-三嗪三酮
性状：白色或类白色结晶粉末，无臭。 适应症： 妥曲珠利对堆型、波氏、巨型、和缓、 毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾美尔球虫、 火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作 用。
妥曲珠利Toltrazuri
为一种强的单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂， 阻碍病毒核酸合成。 适应证：广谱抗病毒 副作用：有致畸和引起溶血，可致心肌损害和引
起呼吸困难。
阿糖腺苷（Vidarabine）
适应证：抗疱疹病毒 副作用：消化道、中枢神经系统、肝损害及骨髓
抑制等毒性反应。
阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax）
氨基比林 氨替比林
双氯芬酸钠
[性状]白色或类白色结晶性粉末，易溶 于甲醇、乙醇，稍难溶于水。本品为强 效消炎、镇痛、解热药，其作用比阿斯 匹林强50倍；常做成水剂。
秋水仙碱
解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药抗 痛风药
抗虫药
王兆山
磺胺氯吡嗪钠
本品为N-（5-氯-3-吡嗪基）-4-氨基苯磺酰 胺钠盐一水化合物。按一水化合物计算， 含C10H8ClN4NaO2S·H2O不得少于99.0%。 本品为白色或淡黄色粉末；无味。
这类药物临应床用广泛，其临床地位 较重要。
1．解热作用 特点：降低发热个体体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同） 机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）
2．镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关
节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。
3．抗炎作用 PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG
（抗聚集） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）
分子药理
• 整体水平实验
• 离体器官水平实验 • 细胞水平实验
• 亚细胞水平实验
• 分子水平实验
2015/4/13 5
分子药理学概念： 在分子水平上研究药物与机
体相互作用的规律，阐明其
作用原理。
2015/4/13
6
二、分子药理学的研究范围
受体（receptor） 离子通道（ion channel）
转运体（transporter）
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• 受体的分类： 目前已知受体种类达百余种。 • 按部位分类有细胞膜和细胞内两类。 • 按结构分类有单体蛋白受体和跨膜复合蛋 白受体。 • 按效应分类有离子通道偶联受体、 G 蛋白 偶联受体、蛋白激酶偶联受体。 • 按功能分类有神经递质类受体、激素类受 体、自体活性物质类受体。
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2015/4/13 25
在门控机制中开关至少经历三种不同状 态的循环，即 • 静息关闭状态（closed resting state, R） • 开放状态（open state,O） • 失活关闭状态（closed inactive state, I） 刺激后激活 Ｒ 依时逐渐失活 Ｏ Ｉ
刺激后复活
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•离子通道的分类：
离子通道的结构不同决定其对离子 的选择性，根据选择性不同可分为
Na ＋ 通道、 K ＋ 通道、 Ca2 ＋ 通道、
Cl － 通道等。各通道都有许多分类
和亚型。
2015/4/13 29
Na+通道
2015/4/13
K+通道
Ca2+通道
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Na+通道分类及药物 •TTX敏感型:(河豚毒素)
• 分子生物学 1953年诞生
《药理学》常考大题及答案整理
《药理学》常考大题及答案整理第二章第三章：药效学和药动学基本上不出大题，但是喜欢出选择题，所以还是要理解一些关键性的概念（比如药效学里头的神马效能，效价强度，治疗指数，激动药和拮抗药啊，药动学里头的ADME过程中的一些关键概念等）（还有就是药动学那里的一些公式可以不用理会，考试不考计算）。
总论部分兰姐会讲得比较细，只要大家把她讲的内容掌握就差不多了。
以前考过的大题有：1效价强度与效能在临床用药上有什么意义？（1）效价强度是达到一定效应（通常采用50%全效应）所需剂量，所需剂量越小作用越强，它反映药物对受体的亲和力。
其意义是效价强度越大时临床用量越小。
（2）效能是药物的最大效应，它反映药物的内在活性，其意义一是表明药物在达到一定剂量时可达到的最大效应，如再增加剂量，效应不会增加；二是效能大的药物能在效能小的药物无效时仍可起效。
2什么是非竞争性拮抗药？非竞争性拮抗药是指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体够性的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，同时激动药不能竞争性对抗这种干扰，即使增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原有水平。
随着此类拮抗药剂量的增加，激动药量效曲线逐渐下降。
3肝药酶活化剂对合用药物的作用和浓度的影响？第六章到十一章：传出神经系统药一般会出简答题，但不会出论述题。
从第七章到十一章的内容都比较重要，但是从历年大题来看以β受体阻断药考得最多，其次是阿托品。
总结性表格可以参照博济资料（中山医那边的人写的）或者是兰姐的PPT(貌似更好)，但是建议在认真看完课本的基础上再去记忆表格，否则效果不佳。
以前考过的大题有：1普萘洛尔的药理作用，临床用途和不良反应药理作用：心血管：阻断心肌β1受体，产生负性肌力、负性节律和负性传导，心输出量、耗氧量降低。
阻断外周血管β2受体，引起血管收缩和外周阻力增强，但是由于外周血流量减少，长期用药的综合效应还是降低血压。
支气管：阻断β2受体，支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力，可加重或诱发支气管哮喘的发作。
一、自由基的基本知识
2.辐射分解 如：水的辐射分解（辐射直接损伤大分子如DNA.Pr 间接损伤形成H 、OH自由
基引起DNA损伤）
H2O→H2O++eaq→eaq+H·+OH·→
（水正离子） （水化电子）
H2+H2O2+H3O++OH甲烷的卤代反应
可见光
CI：CI CH4+CI·
CI· +· CI H：CI+· CH3
的，但它对生物大分子具有损伤作用。故机体在
不断产生自由基的同时又在不断清除，维持动态 平衡。如果平衡失调就会导致细胞衰老活细胞损 伤，引起疾病。
7
三、自由基生物学研究的内容 1.自由基的生物化学
（1）自由基的产生 （2）活件氧的重要作用 （3）生物大分了的过氧化作用 （4）生物体自由基的产生与清除 （5）自由基对机体的损伤和机体对自由基的 利用
（1）自由基的结合反应
R·+R·→R：R CI·+CI·→CI：CI H·+CI·→H：CI
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(2)自由基的转移反应
R·+ A：B→R：A + B·
·CI + CH4→CHI + ·CH3
(3)自由基的裂解反应（易在贝塔位裂解）
CH3 ∣ CH3－C－O·→·CH3+CH3－C＝O ∣ ∣ CH3 CH3
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3.过渡金属离子
可加速自由基反应，还可以改变反应产物
4.稳定自由基
抑制自由基反应
5.自由基反应抑制剂
减慢或停止自由基反应 ⑴酚类：VitC 、 VitE ⑵ 硫醇类化合物：半胱氨酸 、谷胱甘肽
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四、自由基的检测
分子药理学
分子药理学分子药理学是一门研究药物作用的药物学分支，它致力于研究药物的分子机制，为了更有效的治疗和预防疾病。
它着眼于研究药物如何影响内源性信号网络，研究药物如何结合到靶分子上，并诱导其发挥靶向作用，以及研究抗病药物与致病药物之间的差异。
分子药理学结合了生物化学，医学，免疫学，分子生物学和药物化学等科学知识，加上经典药理学，药理毒理学，药理组学，药理生物学，药理药物学，药理生物技术，医药数学，疫苗技术，药物毒性学，药物统计学，药物安全性，药剂学和药物治疗经济学等学科知识，认识药物作用机制。
从分子水平上研究药物作用可以帮助科学家更好地理解药物在疾病治疗中的机制，并回答基本科学问题，比如药物与靶分子的相互作用，药物的应用范围，药物的有效性和安全性，以及药物的有效服用等。
分子药理学是一门多学科的药理学，可以帮助科学家更准确地研究药物的机制作用，理解药物的活性，识别药物的药理学影响，确定药物的最佳用药方案。
分子药理学可用于重要疾病的治疗，如癌症、心血管疾病、代谢性疾病、感染性疾病和免疫性疾病等。
通过分子药理学，可以快速识别出特定疾病特定细胞类型中的药效靶点，并针对特定细胞类型进行药物设计，可以更有效地阻断疾病发生机制，获得更好的疗效。
分子药理学还为药物毒性评价提供了一种新方法。
例如，通过分子药理学可以测定某种药物在细胞水平出现的毒性程度，从而比较不同药物的毒性水平，分析药物的毒副作用，确定药物的安全系数。
分子药理学的研究已经给社会健康带来了重要的成果。
比如，从分子水平研究药物作用机制，可以开发出靶向特定病原体的新药，以抑制病原体扩散和干扰病原体的生物学功能；从靶点水平上设计新药，可以更好地抑制或激活某些特定的受体蛋白，以改善目标疾病的治疗效果；从细胞水平上隔离活性成分，可以研发出更安全、更有效的药物，以帮助更多患者获得治疗。
分子药理学作为一门研究药物作用机制的新兴药理学，为新药研发提供了一种有效的手段，有助于更有效地开发抗病药物，治疗更多疾病，为人们带来更多的健康。
分子药理学与药物毒理学
药物毒性类型：急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、特殊毒性
药物毒性研究方法：体外实验、动物实验、临床试验
药物毒性分类和评价
药物毒性分类：急性毒性、慢性毒性、特殊毒性等
药物毒性评价方法：动物实验、细胞实验、临床研究等
药物毒性机制和影响因素
药物毒性机制：药物在体内代谢、转化、排泄等过程中产生的毒性
分子药理学与药物毒理学
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分子药理学概述
药物作用机制
药物设计和优化
药物毒理学研究
药物安全性评价
目录
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1
分子药理学概述
2
分子药理学的定义
分子药理学是研究药物与机体相互作用的科学
主要研究药物的作用机制、药效学和药动学
药物安全性评价的法规：各国都有相应的法规和标准来规范药物的安全性评价
药物安全性评价方法和流程
药物安全性评价的目的：确保药物的安全性和有效性
药物安全性评价的方法：包括体外实验、动物实验、临床试验等
药物安全性评价的流程：包括药物筛选、药物优化、药物安全性评价、药物上市后监测等
药物安全性评价的注意事项：遵循科学、严谨、公正、透明的原则，确保评价结果的准确性和可靠性
药物研发中的分子药理学与药物毒理学应用
7
药物研发概述
药物研发的基本流程：靶点发现、药物筛选、临床前研究、临床试验、上市后监测
分子药理学在药物研发中的应用：研究药物与靶点的相互作用，优化药物结构，提高药物疗效
药物毒理学在药物研发中的应用：评估药物的安全性，确定安全剂量，降低药物毒性
分子药理学PPT课件PPT45页
第10页，共45页。
受体药理学
10
第11页，共45页。
神经递质与受体
Henry Dale
1875 - 1968
Otto Loewi
1873 - 1961
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936
Loewi´s Experiment
11
第12页，共45页。
③ 利用酪氨酸蛋白激酶活性进而影响细胞 内信息传递体系，产生生物效应
• 效应时程一般为数小时
36
第37页，共45页。
第38页，共45页。
胰岛素的作用机制
• 胰岛素与特异性受体结合，引起一系列的信号转
导，最终引起葡萄糖转运蛋白(GLUT4)激活，将
葡萄糖携带入细胞内
38
第39页，共45页。
（四）核受体
• 分子药理学属于药理学的一个重要分支，是药 理学发展的一门前沿学科。是以分子为基本功 能单位，用分子生物学的理论和技术，从分子 水平和基因表达的角度，去研究、分析和阐明 药物与机体间相互作用的原理。
4
第5页，共45页。
分子药理学的研究技术与方法
• 分子生物学方法：研究基础
蛋白质印迹(western blot)、PCR、real-time PCR、RNA干扰、重组质粒构建、转基因动物、基因敲
40
第41页，共45页。
• 作用模式： ① 在细胞内，受体与抑制性蛋白（如Hsp90） 结合形成复合物，处于非活化状态
② 配体（如皮质醇等甾体激素）与受体结合，导 致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而使受
体暴露出DNA结合位点而被激活 ③ 与靶基因结合，调节其转录、表达，从而影
分子药理学教学大纲
分子药理学教学大纲一、课程基本信息课程名称：分子药理学课程类别：专业必修课学分：X总学时：X授课对象：专业名称年级二、课程目标通过本课程的学习，使学生掌握分子药理学的基本概念、基本理论和基本研究方法，了解药物在分子水平上的作用机制，为后续的专业课程学习和从事相关研究工作奠定基础。
具体目标包括：1、掌握药物与受体、酶、离子通道等生物大分子的相互作用机制。
2、理解药物代谢、药物转运等过程在分子水平上的调控机制。
3、熟悉现代分子生物学技术在药理学研究中的应用。
4、培养学生运用分子药理学知识分析和解决实际问题的能力。
三、课程内容（一）分子药理学概论1、分子药理学的定义、研究内容和发展历程。
2、药物作用的分子基础，包括药物靶点的类型和特点。
（二）受体药理学1、受体的分类、结构与功能。
2、药物与受体的相互作用，包括亲和力和内在活性的概念。
3、受体的信号转导机制，如 G 蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体等。
（三）酶药理学1、酶作为药物靶点的原理和应用。
2、常见的药物作用酶，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等。
3、酶的抑制和激活机制，以及对药物作用的影响。
（四）离子通道药理学1、离子通道的分类、结构与功能。
2、药物对离子通道的作用方式和机制。
3、典型的离子通道药物，如钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂等。
（五）药物代谢的分子机制1、参与药物代谢的酶系，如细胞色素 P450 酶系。
2、药物代谢酶的基因多态性对药物代谢和疗效的影响。
3、药物代谢的诱导和抑制作用。
（六）药物转运的分子机制1、药物转运体的分类和功能。
2、药物转运体的基因多态性与药物疗效的关系。
3、药物转运体的调控机制。
（七）分子生物学技术在药理学中的应用1、基因克隆与表达技术在药物靶点研究中的应用。
2、核酸杂交技术和 PCR 技术在药理学研究中的应用。
3、蛋白质组学和代谢组学技术在药物研究中的应用。
（八）新药研发中的分子药理学1、基于分子靶点的新药设计和筛选策略。
2、药物临床试验中的分子标志物和个体化治疗。
分子药理学概论
outside
plasma membrane
AC cytosol GDP GTP
GTP GDP
ATP cAMP + PPi
G蛋白偶联受体的信息传递可归纳为：
AP-1与细胞增殖和分化 AP-1参与肝脏细胞、角化细胞、淋巴细 胞及成骨细胞等的增殖和分化. 在野生型 小鼠中, Jun的诱导表达发生在新生小鼠 的肝脏细胞, 而且该时期的肝脏显著增大, 特异性剔除围产期小鼠肝脏细胞的Jun会 致肝脏细胞增殖水平降低, 或者发生肝脏 部分切除后再生障碍. 缺乏Jun的角化细 胞发生严重的增殖缺陷,
磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录
配体
受体
AC
Gs
AT P
c AMP
PKA
P
N
转录活化域
1 2 1， 1 3 3， 1 5 6
CREB
DBD
C
(二) IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径
肾上腺素α1受体 内皮素受体 血管紧张素Ⅱ受体
与Gqα结合
PLC
质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）
inositol-1,4,5trisphosphate
AP-1与细胞凋亡 AP-1家族中的Jun蛋白增强一些参与细胞应激 诱导凋亡靶基因的转录激活. 在Jun的促凋亡靶 基因中, 很多都编码FasL和肿瘤坏死因子 α(TNF-a),
由Fos、Jun-D及Jun组成的AP-1二聚体与光 诱导的视网膜细胞凋亡相关.
JNK/Jun活化在应激诱导的线粒体凋亡途径中 发挥作用
在已建系的肿瘤细胞中再表达Fos可增强凋亡, 这暗示Fos可与P53联合作用通过正性调节凋 亡诱导基因或抑制存活基因来发挥抗肿瘤作用.
分子药理学-受体药理学
• （1）竞争性拮抗药 大多数拮抗药以非共价键与受体结合，且结 合位点与激动药重，与激动药互相竞争与受 体结合，降低激动药与受体的亲和力，而不 降低激动药的内在活性。
使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应 不变，增加激动药的剂量，仍可使最大效应 保持在不用拮抗药时的水平（Emax不变）
• （2）非竞争性拮抗药 有些药物结合到受体的调节位点，使受体蛋 白变构，因而影响激动药与受体的结合，可 使激动药与受体的亲和力下降，内在活性也 降低
受体研究的形成和发展
• 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α 和β两种类型的假设，1955年证实
• 1972年，Sutherland发现cAMP及其与肾上腺素 受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药 物与受体结合后产生效应之间的空白 • 70年代，确证N型乙酰胆碱受体的存在，而且 分离、提纯得到Ｎ胆碱受体蛋白
（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内在活 性弱（α< 1）， Emax<完全激动药。
具有激动剂和拮抗剂的双重特性 单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时 存在时为拮抗剂 可能是由于部分激动药与受体的结合不完全 合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变 化
二、间接作用激动药 • 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的 激动作用，通常这种药物通过增加内源性配 体的水平或者延长内源性配体的作用时间
• 间接作用激动药作用的机制主要有： ① 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 ② 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 ③ 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁 药
拮抗药分类（antagonist ）
一、直接作用拮抗药 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活 性（α＝0）的药物，本身不产生作用，但可 拮抗激动药的效应 有些拮抗药对受体亚型也有选择性 可分为： （1）竞争性拮抗药（competitive anta gonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitiv e antagonist ）
《分子药理学》课件
药物的副作用及毒性反应
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药物代谢的分子机制
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药物靶点的分子特性
研究药物的靶点分子，揭示药物与靶点间的相互作用，以及药物靶点的分子结构和特性。
信号转导与药物作用
探讨细胞内信号转导途径及其在药物作用中的重要作用，以及药物如何调节 信号通路。
离子通道与药物作用
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二、自由基对蛋白的损伤
1. 蛋白质活性部位的修饰 2. 蛋白质结构的破坏
休克时中性粒细胞被激活，此过程中出现呼吸爆发 （respiratory burst），在细胞膜NADPH氧化酶催化 下，O2从NADPH获得电子，产生超氧阴离子 。在上 述反应中，NADPH氧化酶的激活起重要作用。正常状 态下，该酶处于静止状态，休克时多种体液因子如补 体、细菌、内毒素、PAF、LT等均可起激活作用。呼 吸爆发产生 后，又可经一系列反应生成H2O2、 OH• 等多种氧代谢产物，但它们的半衰期很短，在细胞外 参与邻近靶分子的反应。因此细胞膜被认为是主要的 损伤部位，而H2O2还能通过靶细胞膜上的阴离子通道， 扩散进入靶细胞，参与细胞内的分子反应，引起细胞 损伤。
2. 脂自由基对蛋白质分子的进攻
在自由基的作用下，胞浆与膜蛋白以及某些酶的分子 可发生交联、聚合或肽腱断裂，使蛋白质和酶结构破 坏、活性丧失。前面已述及，膜的脂质微环境改变， 也影响膜蛋白和酶的功能，如Na+ -K+-ATP酶失活， 使Na+ 内流增多；Na+-Ca2+ 交换增强，使细胞内钙 超负荷。近年来特别注意到，在缺血/再灌注使微粒体 及质膜上的脂加氧酶（lipooxygenase）及环加氧酶 （cyclooxygenase）激活，催化花生四烯酸代谢， 在增加自由基产生及脂质过氧化的同时，还形成具有 高度活性的物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等。 许多实验证明，缺血特别是再灌注时血栓素形成增加， 前列环素形成减少，从而产生微循环障碍，与无复流 现象有关。
（3）破坏核酸和染色体 自由基可以导致碱基改变、DNA断裂和染色体畸变，
这些改变80%由OH•引起。OH•易与脱氧核糖及碱基 起反应并使其改变。
（4）破坏细胞间基质 氧自由基可使透明质酸降解，胶原蛋白交联，从而
使细胞间质变得疏松、弹性降低。此外，氧自由基可 激活补体，使中性粒细胞和单核细胞活化，释放更多 的氧自由基，后者进一步攻击细胞，从而产生更严重 的损害。缺血再灌注中的自由基损伤，在严重烧伤和 创伤性休克患者表现得比较突出，在动物实验中已经 证实，清除氧自由基在防治缺血再灌注造成的器官损 伤中有一定的效果。
1. DNA骨架损伤 2. 碱基修饰 3. DNA-DNA、DNA-蛋白交联(cross-
links)
O H·能与DNA 碱基发生反应而损伤碱基,主要表现为氢
抽提、电子转移和加成。抽氢反应发生在胸腺嘧啶的 甲基基团和脱氧核糖的C 原子上,5个C 原子发生抽氢 反应的几率一致[4 ] 。此外,O H·能与碱基发生电子转 移,OH·转变为OH- ,而碱基则变为相应的碱基自由基,从 而损伤碱基。OH·能与DNA 碱基杂环的双键加成,在嘧 啶碱基的C5 和C6 位, 分别生成C52OH 和C62OH 加 合物自由基[4 ,9 ] ;Dizdaroglu M 等[9 ] 认为,OH·攻击 嘌呤碱基时,加成反应发生在C4 、C5 及C8位上。
二、自由基的生理学意义
1. 蛋白质活性的调控
(1)氧张力感受 (2)黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转化
2. 自由基作为信号分子对基因转录的调控
(1) 转录因子AP-1的激活
1) FOX/JUN蛋白可逆氧化-还原态的转化调控AP-1的活性 2) Ca2+依赖的AP-1蛋白的转录诱导 3) 通过花生四烯酸代谢介导的AP-1的表达 4) 经丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated
DNA 链的断裂也是DNA 损伤的表现之一。其 主要是在OH·攻击下脱氧核糖遭破坏,磷酸二酯
键发生断裂或碱基遭破坏或脱落。此外,电离辐 射通过对生物大分子的直接和间接作用导致 DNA 损伤[10 ] 。辐射离子在体内产生次级高 能离子和自由基(如OH·, H·) ,其作用于DNA , 从而引起DNA链的断裂。
第一节 生物体中的主要 自由基及其生理学意义
一、生物体中的主要自由基
(一) 氧中心自由基
1. 超氧阴离子（superoxide radical）
(1) 细胞色素P450（CytP450） (2) 线粒体 (3) 吞噬细胞的呼吸爆发 (4) 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)
2. 过氧化氢(hydrogen peroxide H2O2)
(1) O2的歧化反应 (2) 酶促反应 (3) 羟自由基(hydroxyl radical,OH·) (4) 单线态氧O2(singlet oxygen)
(二) 氮中心自由基
1. 一氧化氮(nitric oxide NO) 2. 过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite ONOO-)
(三) 半醌类自由基(semiquinone radical)
protein kinase,MAPK)介导的AP-1的激活和FOS、JUN基 因的表达
(2) 对核转录因子KappaB(NF-kB)的调控
3. 氮自由基NO的生理功能
(1) 内皮依赖的血管松弛因子 (2) 神经信使分子 (3) 免疫效应分子
4. 免疫保护效应中的自由基机制
第二节 自由基损伤
一、自由基对核酸的损伤
休克时白细胞粘附于血管内皮，因此释放的自由基首 先引起血管内皮损伤，一般认为是白细胞产生的H2O2 作用所致，用过氧化氢酶（CAT）可抑制内皮损伤。 此外，用电子自旋共振（ESR）技术还查明，在创伤 性休克时自由基对细胞膜的损伤，是由膜表面的亲水 层向核心的疏水层逐渐减低。细胞膜上不饱和脂肪酸 脂质过氧化，丢失双键，带来膜磷脂分子排列和物理 性质的变化，细胞膜流动性下降和通透性增加；肌肉 和肝细胞膜电位下降；红细胞膜僵硬脆弱；膜上蛋白 质变性和交联，可使膜上的受体失活。此外，线粒体 膜脂质过氧化引起功能障碍，肿胀至崩解。
第六章 自由基与疾病
:随着基础医学和生命科学的不断发展,人们对 自由基的研究越来越多,其中就有大量关于自由
基与疾病的研究。自由基作为机体的正常代谢 产物,在平衡状态下,其在抗菌、消炎和抑制肿 瘤等方面具有重要作用和意义;一旦平衡被打破,
如机体受到疾病或某些外源性药物和毒物的侵 害,自由基便会产生强大的伤害作用,造成生物 膜的脂质过氧化损伤,引起酶、氨基酸、蛋白质 的氧化破坏,对内脏器官、免疫系统的形态功能 产生影响,从而引起机体疾病,甚至死亡。