小试与放大实验和中试生产三者的区别和联系
药品中试试验
药品中试试验篇1:药物合成小试中试大生产有什么区别和联系？【枫糖蹄筋儿的回答(16票)】:天了噜谢 @袁霖邀啊！你是如何洞察出我在药厂搬过砖的！大家已经说的挺多了～～～我来简单说点好像被大家忽略掉的好啦～～～辣么，小试和中试是什么呢？小试和中试都是药品正式投产前的试验啦，是较小规模的试验。
字面意思就可以看出小试的量小，中试的量稍大。
小试和中试并不都是一次成功的，也要不断地进行摸索和改进的。
就像最小二乘法可以用来寻找最优的函数匹配，小试和中试可以逐步逼近，帮助寻找最优的生产工艺（好奇怪的比喻）。
他们之间的联系和差别又有什么呢？虽然小试和中试都是在正式生产前的摸索过程，但小试到中试并不单纯是量的放大，略有不同的是两者的侧重。
在我的理解里，小试是确定流程。
这个流程包括了反应和制剂各个方面的工艺流程。
待到小试的收率稳定了；各个工艺流程确定下来；结构和杂质都确定了；稳定性研究也做成了；各个步骤的分析方法确定下来；设备的一些因素初步考虑了；生产安全的问题也解决了……那么就可以开始考虑中试了。
在我看来，中试的目的则是把小试确定下来的流程在工业生产中实现出来。
中试最后定下来的方案则是最后实际生产的基本框架了。
举个栗子，我们在小试时溶解某个物质只需要加点溶剂，把东西扔进去然后一顿狂搅就好了，而中试中则要考虑用什么样的泵把东西输过去，速率得多少；用什么样的搅拌机，搅拌速率是多少；送的料会不会腐蚀或者堵掉管道等等……再比如，小试的时候设计的冻干过程做出来的冻干剂样品明明棒棒哒，按照同样的参数，放大一些再做，出来的冻干曲线很有可能变得亲娘都不认得了（淚目），样品也可能变成千奇百怪的样子哦。
个中细节题主若是有兴趣可以去参考相关的指导原则，内容丰富翔实，所有小试和中试需要解决的问题、提供的数据都可以查到，保管能解答您所有的疑问。
［推销脸为什么药厂在［实验室研发出新药－大生产］之间需要做小试和中试呢？上面的解释可以看出，做实验和生产几乎是完全不同的。
小试，中试到放大生产的常见问题及解决
小试，中试到放大生产的常见问题及解决把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。
（例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响；关键工艺参数（温度，时间等）的可行性范围，超出范围下限会怎样影响制剂，超出上限会怎样影响制剂等。
）充分了解和掌握原辅料的性质，熟悉小试和生产的设备（小试和生产设备原理最好一致）。
1.原料药待收集2.中药提取待收集3. 片剂片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种，最常用的是湿法制颗粒压片法。
主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。
粉碎：一般不会出现问题粘合剂：粘合剂溶液的加入量，从小试到放大，比例是更大还是更小？例如，小试粘合剂溶液用量是粉末量的10%，放大10倍后，一般是12%，还是8%？因为制粒系统或参数不一致，所以达到相应润湿度，需要溶液不一样，一般放大后需量略小。
如果是粉末添加，建议10%不要改变，根据制粒情况适量变动润湿剂的用量。
否则处方变动，对后续影响较大。
混合制粒：这是比较关键的步骤，也经常出现问题，首先要测试能够混合均匀的时间，混合不均匀，含量会不合格；其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，要摸索，加少了可能会造成细粉多，不成粒，流动性不好，加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索，小试中得不到这些参数，这些参数也影响所制备颗粒的质量。
对于制粒完过筛，我遇到过特别腻筛的，因为物料本身原因。
粘合剂是水，比例是物料重的45%（经比例摸索得出较好的），制粒后过筛在中试放大特别堵（正常的24目），解决方式为，先过10目筛把物料颗粒整碎一点，烘干（水分3%以下）后再用24目整粒，效果良好。
目前做的缓控释制剂，由于本身API有液体，加入乙基纤维素后比较黏，用做粘合剂。
小试处方以筛完，放大中试怕粘合剂损失过多，还未找到稳妥的办法。
小试、放大试验与中试的联系与区分
小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件1.小试收率稳定，产品质量可靠。
2.造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法1.经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3.数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。
4.此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
中试与小试区别
小试与中试
工业生产相对于实验室研发，主要是实验量的放大，相对应的必然有设备的放大，放大工艺条件以及伴随反应中放热效应剧增。
没有确定的中试放大实验就很难把握放大过程所产生的变化，容易造成工业事故。
小试：投料量少。
解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落。
中试：一般比小试规模放大50-100倍，分布进行，试验批次不少于3-5批。
采用逐级放大原则。
目的是研究如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标。
验证以及完善实验室工艺条件，确定工业化生产设备、材质、车间布置等。
为正式生产设计提供实验依据。
小试与放大实验和中试生产三者的区别和联系
小试,放大实验和中试生产三者的区别和联系小试,放大实验和中试生产三者是相互联系非常密切的三个部分.三者的反应都是同一个反应,也就是说它们的反应原理是一致的.但是在细微操作上,三者总是有着或多或少的区别.很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题.其实并非它们反应的过程出现了什么问题,而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别.很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候,总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别.其实这些差别也算不得是什么差别,只是在不同的空间内,该反应的传质传热空间不同而已.由于空间有了细微的差别,导致在细致的操作中,相同的操作实际上也就有了细微的差别,而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题.只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚,这个问题也就不是问题了.放大实验和中试生产稍微有些不同,因为两者的基础是都是小试的放大,不过由于放大的倍数和区间不同,导致两者表现出来的东西也就不同.这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已.我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势,从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化.总之,三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果.贯穿三者的同一主线就是主反应过程.当反应被放大时,由于空间的增大,导致物料的传输空间增大,也就是反应物分子的活动空间变大了,导致在反应一旦开始进行后,参加反应的分子碰撞的几率就开始变小,这是个概率学问题,因而放大反应在与实验室相同的时间内是反应不到相同的转化率的,因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底,但是当反应受动力学控制时,我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行,因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些,以使反应更进一步进行,如回流或蒸出部分溶剂等操作.同时,由于空间的增大,导致热量的传输开始变慢,因为在实验室时,物料量比较少,而与外界的加热设施接触比较紧凑,因而热量的传输比较快,只要控制得当,基本不会出现物料温度暴涨或者暴跌的情况,从而出现影响产品质量甚至于产品收率都要受很大影响的状况.在这种情况下,生产,中试和实验室各自的处理技巧都是不一样的,因此当我们在生产上采用和实验室相同的操作时,很容易出现这样或者那样的状况,这是由于各自的热量传输不一样造成的.如放热比较剧烈的反应,在实验室我们可以采取冰水浴等手段来保持温度平衡,但到了中试生产时,我们一般采取的方式加入惰性溶剂作为热的载体,来延缓温度的急剧上升.或者采取滴加的方式来控制单位时间内热量的放出,保持温度的稳定.中试是实验室小试的初步放大,是小型生产的初步尝试.是从研发到生产过程中最为重要的环节,许多非常有价值的项目都是倒在这一步上.中试的目的为进一步生产提供可靠的实验数据,并在过程中对工艺进行进一步的修正,将其不适合工业的部分进行淘汰,进而开发出适合生产的工艺.因此很大一部分人就根据经验自以为是地觉得中试就是根据新的生产条件,研究和开发新的工艺参数.这种看法稍微有些偏颇,我们中试的目的,其实是在新的条件下,研究通过何种手段才能达到或者接近实验室同一条件,而不是直接寻求新的条件.实验室,中试和生产三者追求的反应条件应该是一样的,或者几乎是一样的,因为大部分反应的条件还是比较宽的,只要在反应区间内,反应就基本上得到差不多的结果.所以说三者追求的条件其实是一致的,但是由于三者的环境略有不同,因而实施达到结果的手段略微有些不同而已.。
中试项目的概念
中试项目的概念中间阶段的试验;正式投产前的试验中试是在大规模产量前的较小规模试验在确定一个项目前,第一要进行试验室试验;第二步是“小试”,也就是根据试验室效果进行放大;第三步是“中试”,就是根据小试结果继续放大。
中试成功后基本就可以量产了。
实验室是50-100L,小试500-1000L,中试1000L-2000L产品经理确定项目是否可做,试验室试验归属研发部门完成,“小试”和“中试”统归属中试部门完成,两个部门有各自的工艺和质量人员参与。
目前的现状是中小企业的中试部门基本都是从研发部门中衍生出来的,在人员学历和素质上都不能很好的提出建设性的意见,此外,有些中试部门甚至归属于研发部门垂直管理。
中试部门还主要承担与制造中心、供应链体系之间的良好,有效的沟通,包括完成一些特殊订单,这些都对中试工程师自身能力有很好的要求。
岗位职责:1.消化新产品的技术资料,对新产品技术状态、测试环境要求、控制难点及要点进行规划;2.组织进行新产品中试(编制中试计划、落实中试需要的设备、环境、仪器、人员的需求计划与配置准备、组织编制中试需要的相关工艺文件);3.产品中试过程中整机、模块的测试验证,完成故障维修及数据分析;对中试过程中出现的问题进行分析、提报,并跟踪问题的解决进度,在中试结束后组织编写试生产报告,组织中试评审;4.及时协调中试生产中存在的技术问题,进行产品的故障分析和定位,促进产品的可生产性;5.负责小批量的转产工作、样机试制工作,拟制转产测试规程和生产工艺支持,协助完成产品整机BOM;6.研发用和生产用测试工具的开发和维护;7.对生产部门的技术支持;8.负责分析售后品质问题,并提出解决方案。
中试阶段做什么?(1)工艺验证(工艺流程、工艺路线、单板工艺、整机工艺、包装工艺、物流工艺);(2)工装验证(装配工装、测试工装、生产设备)(3)生产测试环境、测试程序、工作程序进行验证,并完成相应检定规程;(4)结构验证;(5)产品数据验证(BOM、PCB、SCH等设计文件及生产性工艺文件验证)(6)产品可靠性验证;(7)对物料可采购性验证;(8)对研发遗留问题进行验证;(9)中试过程中发现的问题反馈要及时、准确,解决要最终落实到文件上,形成闭环;(10)转产评审:中试负责人汇总中试过程中测试、工装、生产环境、工艺、物料、计划、资料等各方面存在的问题及解决措施形成中试总结报告,并组织研发产品经理等评委进行转产评审会,形成最终评审意见,判定产品能否满足大批量生产要求;(11)当产品不符合转入大批量生产条件时,由评审小组决定是否启动新一轮中试;(12) 输出满足批量生产的生产工艺性文件包括作业指导书、标准工时和产能表、SMT特殊贴片要求及注意事项、检验规范等等中试过程不是一次性验证行为中试不是一次性的验证行为,而是一个从小批量验证到逐渐放大产品验证数量的循序渐进的过程。
小试与中试的区别
小试与中试的区分小试与中试的区分小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础中试放大经验总结：中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1.小试收率稳定，产品质量可靠。
2.造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有：经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
小试与中试的区别
小试与中试的区分小试与中试的区分小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础中试放大经验总结：中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此，中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢？至少要具备下列的条件：1.小试收率稳定，产品质量可靠。
2.造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有：经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
小试与放大实验和中试生产三者之间的区别和联系
小试与放大实验和中试生产三者之间的区别和联系小试，放大实验和中试生产三者是相互联系非常密切的三个部分。
三者的反应都是同一个反应，也就是说它们的反应原理是一致的。
但是在细微操作上，三者总是有着或多或少的区别。
很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题。
其实并非它们反应的过程出现了什么问题，而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别。
很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候，总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别。
其实这些差别也算不得是什么差别，只是在不同的空间内，该反应的传质传热空间不同而已。
由于空间有了细微的差别，导致在细致的操作中，相同的操作实际上也就有了细微的差别，而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题。
只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚，这个问题也就不是问题了。
放大实验和中试生产稍微有些不同，因为两者的基础是都是小试的放大，不过由于放大的倍数和区间不同，导致两者表现出来的东西也就不同。
这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已。
我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势，从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化。
总之，三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果。
贯穿三者的同一主线就是主反应过程。
当反应被放大时，由于空间的增大，导致物料的传输空间增大，也就是反应物分子的活动空间变大了，导致在反应一旦开始进行后，参加反应的分子碰撞的几率就开始变小，这是个概率学问题，因而放大反应在与实验室相同的时间内是反应不到相同的转化率的，因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底，但是当反应受动力学控制时，我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行，因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些，以使反应更进一步进行，如回流或蒸出部分溶剂等操作。
小试、放大试验与中试的联系与区分解读
小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如:小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿, 往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何种计量方式,以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模,实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件1. 小试收率稳定,产品质量可靠。
2. 造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3. 某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4. 进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5. 已提出原材料的规格和单耗数量。
6. 已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法1. 经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置-中间装置-中型装置-大型装置来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大法:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3. 数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。
4. 此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。
有机合成工艺小试到中试放大之关键知识分享
有机合成工艺小试到中试放大之关键有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等）通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1、小试阶段：开发和优化方法2、中试阶段：验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段：使用方法，并根据变更情况以绝对是否验证注：批量的讨论：中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生：安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。
原料药 小试工艺的中试放大
3. 原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用 大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明 显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能 含有反应副产物，反应不完全的剩余原料， 挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小 试研究找出回收处理的办法，并以数据说明， 用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原 料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而 且有利于三废处理和环境卫生。
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及 小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌 的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确 定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框 式、螺式）
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符 合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影 响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传 热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深 入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。 得到更适用的反应条件。
畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开 关是否符合要求。
6. 物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体 是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的 沉积，如何采取避免沉积的措施。
7. 各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发 生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。
平代表工业化的水平 。
中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的 有效措施。
1. 实验室研究阶段 2. 小量试制阶段 3. 中试生产阶段 4. 工业化生产阶段
这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物 和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主 要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的 合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测 定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质， 而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备 少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手 段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。 显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大
第十章 发酵过程的实验室研究、中试和放大
④ 搅拌器间距
S=2d
1.5－2.5
⑤ 下搅拌器距底间距 C= d
0.8－1.0
⑥ 挡板与罐壁的距离 （1/5-1/8）B
HL：装料的液面高度。 ha ：封头凸出部分的高度，标准椭圆封头有ha ＝
0.25D。
Hb：封头直边高度，据壁厚一般取25、 40、
50mm。
25
机械搅拌通风发酵罐的优缺点
优点:操作弹性大，pH值和温度易于控 制；有较规范的工业放大方法；适合 连续培养。
最大500-550rpm，空气分布器：直管。
都配有DO、pH、T、泡沫等传感器。
（可直接检测控制温度、搅拌转速、通气流量、罐压、消泡、 pH、DO、 发酵液体积、补料量、排气 CO2 和 O2 等十多个在线参数）
❖ 发酵罐（液体发酵）的种类：
➢ 密闭厌氧发酵罐 ➢ 通气搅拌发酵罐
机械搅拌通风发酵罐 自吸式发酵罐 气升式发酵罐
从下面四个方面模拟罐上发酵的条件
1
2
3
4
增加摇瓶机的 转速
减少培养基的 装量
直接向摇瓶中 通入无菌空气 或氧气等措施
可在摇瓶中加 入玻璃珠来模 拟发酵罐的机 械搅拌来研究 因搅拌引起的 差异
K，m：决定于搅拌器的型式，挡板的尺寸及 流体的流态
P0
N 3 D 5
是一个无因次数，可定义为功率准数NP。该准数表征着机械 搅拌所施与单位体积被搅拌液体的外力与单位体积被搅拌 液体的惯性之比。
N 单位体积液体所受外力 P 单位体积液体的惯性力
P0 /V
ma /V
式中
ω：涡轮线速度 a：加速度 V：液体体积 m：液体质量
✓ 而搅拌转速则一般为90-110rpm。
小试、放大试验与中试的联系与区分解读复习课程
小试、放大试验与中试的联系与区分解读小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如:小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿, 往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何种计量方式,以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模,实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件1. 小试收率稳定,产品质量可靠。
2. 造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3. 某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4. 进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5. 已提出原材料的规格和单耗数量。
6. 已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法1. 经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大 (小试装置-中间装置-中型装置-大型装置来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大法:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3. 数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。
28-发酵过程的实验室研究、中试和放大
回流口；25.窥镜
搅拌器和挡板
1 搅拌器的作用，型式及特点 搅拌器的作用
打碎气泡，产生漩涡，提高氧的利用率 促进传质和传热
液体流型：径向流、轴向流、切向流
径向流（叶片对液体施以径向离心力，流体 流动的方向垂直于搅拌轴，沿径向流动，碰 到容器壁面分成两股流体分别向上、向下流 动，再回到叶端，不穿过叶片，形成上、下 两个循环流动。）
3、统计学方法
一般实验 正交试验 均匀实验 响应面实验
10.2 摇瓶培养与罐培养的差异和发酵规模改变的影响 一、摇瓶和罐培养的差异 1. 体积氧传递系数（KLa）和溶解氧的差异 2. CO2浓度的差异 3. 菌丝受机械损伤的差异
填料函轴封
机械轴封
又称端面轴封，由弹性元件、动环和静环组成。 动环固定在轴上，随轴一起转动。静环装在壳体 上。动环依靠弹簧的压力与静环紧密接触，阻止 流体泄漏。 由两个环的端面互相密切贴合而达密封目的。
依靠三个密封点达到完全密封： 1 2 3 动环与静环之间的密封 静环与压盖之间的密封 动环与轴之间的密封
摇瓶实验
影响微生物生长的物理因素：
1. 瓶塞是氧传递的限制因素
2. 水蒸发的影响
影响培养液的体积，改变氧传递效率，改变 菌体产物浓度
3. 比表面积的影响
(二）、小发酵罐
♣ 10L以下罐：玻璃罐较多，大多2级搅拌，六平叶，一般
最大600rpm，环形空气分布管。
♣ 30-150L罐：不锈钢罐，3级搅拌，六平叶/弯叶，一般
圆盘弯叶涡轮搅拌器：径向流较差，轴向流较强，混 合效果较好，剪切作用不如平直叶，溶氧效果不如平 直叶，功率消耗小。 圆盘箭叶涡轮搅拌器：轴向流强，径向流差，剪切作 用小，混合效果最好，溶氧效果差，功率消耗最小。
什么反应可以放大？小试和放大有什么区别？
什么反应可以放大？小试和放大有什么区别？在我做小量合成实验的时候，总是对放大充满了好奇：什么样的反应能够放大？小试和放大有什么重要区别？什么样的反应无法放大？以前也问过不少从事工艺研究的同学，他们给出了一些答案：有些收率低的反应无法放大；有些副产物很难除去的反应不能放大；有些使用危险试剂的反应不能放大。
在陆陆续续地接触了一些工艺优化和工艺生产以后，也慢慢地对工艺有了一些认识。
目前个人感觉：理论上，没有什么反应不能放大！虽然个人主观上的认知是这样，但是在面对很多棘手反应的时候，依然是困然重重，在进行到更大规模的制备上，依然是失败连连。
那么到底是什么原因造成了这种小试和放大的差异？原因有一些，各种各样，但是肯定发生了一些什么：小试在变成放大以后，并不是简单的重复叠加，必然有一些因素改变了，正是因为这些改变，造成了小试和放大的差异。
任何的工艺生产，涉及的参数太多了，成百上千个。
在一个老练的工艺研发人员脑子里面，有各种关键字：KF, assay, 温度，单杂，釜体积，搅拌形式，氮气保护…..但是在一个入门级的工艺研发人员脑子里，可能只有较少的几个关键字。
那么，当研发人员的认知里面，没有cover到足够的关键参数，有很大可能放大就会失败。
这个属于意识问题。
其中有一个很重要的原因：放大不仅仅是简单的化学问题，里面涉及到了非常多的物理问题。
学化学的人，只能说是比较擅长化学方面的东西。
反应进程，反应机理了然于胸，但放大的时候，却问题百出。
因为放大需要综合知识，放大=化学+物理，你化学好，物理没有思考，结果你的放大总分一定不会高，偏科了。
我们来举几个案例说说，其实放大的时候，有些因素变化了：1. 传热放大里面经常使用到较低温度，那么在传热这块，小试和放大有多少区别？比如我们用10V体积做反应，10g的规模，100ml溶剂，我们用边长为10cm的立方体做反应，高度h=1cm。
那么它的散热面积为四面+底面：4*10cm*1cm+10cm*10cm=140cm2。
全面介绍工艺研发：小试、中试、放大
全面介绍工艺研发：小试、中试、放大什么是工艺过程工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺条件。
制药通行惯例是：1、小试阶段——开发和优化方法2、中试阶段——验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√）大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务：1.工艺：反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务：1、研究确定一条最佳的合成工艺路线：一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂：实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用：合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
小试、放大试验和中试的联系和区分
小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件1.小试收率稳定，产品质量可靠。
2.造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法1.经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.相似放大法：主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3.数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。
4.此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。
实验室规模的小试和放大
实验室规模的小试和放大实验室规模是指实验室所拥有的设备、人员和空间等资源的大小。
实验室规模的大小对实验室的研究能力和成果产出有着重要的影响。
在实验室工作中，小试和放大是常见的两个阶段，它们分别对应着实验室规模的不同阶段。
一、小试阶段小试阶段是实验室规模较小的阶段，通常是在研究初期进行的。
在这个阶段，实验室通常拥有较为有限的资源和设备，人员规模也较小。
小试阶段的主要目的是进行初步的实验验证，探索研究方向的可行性。
在小试阶段，实验室可以利用有限的资源进行一系列的实验，以验证研究假设的正确性。
这些实验通常规模较小，可以通过简单的实验操作来完成。
实验室可以根据实验结果进行总结和分析，进一步完善研究方向，为后续的研究工作奠定基础。
二、放大阶段放大阶段是实验室规模逐渐扩大的阶段，通常是在小试阶段验证成功后进行的。
在这个阶段，实验室会增加设备和人员的数量，扩大实验规模，以便更全面地研究问题和获得更准确的实验结果。
在放大阶段，实验室可以进行更为复杂和精细的实验，以验证研究结果的可靠性和稳定性。
实验规模的扩大使得实验室能够更全面地考察研究对象，并获得更多的数据和信息。
实验室可以通过对这些数据和信息的分析和研究，进一步深化对研究问题的认识，并提出更深入的研究方向。
三、小试和放大的关系小试和放大是实验室研究中不可或缺的两个阶段，它们相互补充、相互促进，共同构建了实验室的研究体系。
小试阶段通过初步的实验验证，为研究方向的确定和研究方法的选择提供了依据；而放大阶段则通过扩大实验规模，获得更丰富的数据，进一步验证和完善研究成果。
小试阶段和放大阶段的关系可以用“先小后大”的方式来描述。
小试阶段的实验结果为放大阶段的实验提供了基础和指导，放大阶段的实验结果则进一步验证和支持了小试阶段的研究成果。
小试和放大的相互关系使得实验室的研究工作更加系统和完整，有助于提高研究的准确性和可靠性。
总结：实验室规模的小试和放大是实验室研究的两个重要阶段。
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药品工艺研发小试、中试、放大详解什么是工艺过程工艺过程的概念:在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序，条件(包括配料比，温度，反应时间，搅拌方式，后处理方法和精制条件等)通称为工艺条件。
制药通行惯例是:1、小试阶段--开发和优化方法2、中试阶段--验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段--使用方法，并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务:1.工艺:反应参数，工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务:1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。
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小试与放大实验和中试生产三者的区别和联系
文件编码（GHTU-UITID-GGBKT-POIU-WUUI-8968）
小试，放大实验和中试生产三者的区别和联系
小试，放大实验和中试生产三者是相互联系非常密切的三个部分。
三者的反应都是同一个反应，也就是说它们的反应原理是一致的。
但是在细微操作上，三者总是有着或多或少的区别。
很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题。
其实并非它们反应的过程出现了什么问题，而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别。
很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候，总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别。
其实这些差别也算不得是什么差别，只是在不同的空间内，该反应的传质传热空间不同而已。
由于空间有了细微的差别，导致在细致的操作中，相同的操作实际上也就有了细微的差别，而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题。
只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚，这个问题也就不是问题了。
放大实验和中试生产稍微有些不同，因为两者的基础是都是小试的放大，不过由于放大的倍数和区间不同，导致两者表现出来的东西也就不同。
这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已。
我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势，从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化。
总之，三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果。
贯穿三者的同一主线就是主反应过程。
当反应被放大时，由于空间的增大，导致物料的传输空间增大，也就是反应物分子的活动空间变大了，导致在反应一旦开始进行后，参加反应的分子碰撞的几率就开始变小，这是个概率学问题，因而放大反应在与实验室相同的时间内是反应不到相同的转化率的，因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底，但是当反应受动力学控制时，我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行，因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些，以使反应更进一步进行，如回流或蒸出部分溶剂等操作。
同时，由于空间的增大，导致热量的传输开始变慢，因为在实验室时，物料量比较少，而与外界的加热设施接触比较紧凑，因而热量的传输比较快，只要控制得当，基本不会出现物料温度暴涨或者暴跌的情况，从而出现影响产品质量甚至于产品收率都要受很大影响的状况。
在这种情况下，生产，中试和实验室各自的处理技巧都是不一样的，因此当我们在生产上采用和实验室相同的操作时，很容易出现这样或者那样的状况，这是由于各自的热量传输不一样造成的。
如放热比较剧烈的反应，在实验室我们可以采取冰水浴等手段来保持温度平衡，但到了中试生产时，我们一般采取的方式加入惰性溶剂作为热的载体，来延缓温度的急剧上升。
或者采取滴加的方式来控制单位时间内热量的放出，保持温度的稳定。
中试是实验室小试的初步放大，是小型生产的初步尝试。
是从研发到生产过程中最为重要的环节，许多非常有价值的项目都是倒在这一步上。
中试的目的为进一步生产提供可靠的实验数据，并在过程中对工艺进行进一步的修正，将其不适合工业的部分进行淘汰，进而开发出适合生产的工艺。
因此很大一部分人就根据经验自以为是地觉得中试就是根据新的（生产）条件，研究和开发新的工艺参数。
这种看法稍微有些偏颇，我们中试的目的，其实是在新的条件下，研究通过何种手段才能达到或者接近实验室同一条件，而不是直接寻求新的条件。
实验室，中试和生产三者追求的反应条件应该是一样的，或者几乎是一样的，因为大部分反应的条件还是比较宽的，只要在反应区间内，反应就基本上得到差不多
的结果。
所以说三者追求的条件其实是一致的，但是由于三者的环境略有不同，因而实施达到结果的手段略微有些不同而已。