第1章 药理学总论学时(模型计算 一)

图4-3 一室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线
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将（4-5）式两边取对数，得：
㏑C =﹣kt ﹢ ㏑C0 =﹣
或
（4-8）
k lg C = − t + lg C 0 2.303
（4-9）
9
公式（4 ）、（4 ）、（4 公式（4-5）、（4-8）、（4-9）为一室模型静 脉注射给药后，血药浓度经时过程的基本公式。
四、动力学模型
一、一室模型 有些药（毒）物进入体内后，能够迅速地向 全身各组织器官分布，在各组织器官中很快达到 分布上的动态平衡。此时，可把整个机体视为一 个房室，即一室模型。
1
（一）无吸收因素的一室模型
1.模型的建立 1.模型的建立 在一室模型中，药（毒）物静脉注射给 药后，能很快随血液分布到机体各组织器 官中，药物体内过程基本上只有消除过程。 其体内过程的动力学模型如图4 其体内过程的动力学模型如图4-1所示。
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当t=0时，取直线的截距，得： t=0时，取直线的截距，得：
l gC0=2.176
故 因此：
C0=150(µg/mL)
lg C = 2.176 − 0.1355t
（1）
k = −2.303 × (−0.1355) = 0.312(h )
t1 = 0 . 693 k = 2 . 22 ( h )
t(h) 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0
C(mg/mL) 109.78 80.35 58.81 43.04 23.05 12.35 6.61
试求该药的k，t1/2，Vd，CLB，AUC以及12h的血 药浓度。
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（1）图解法 根据公式（4 根据公式（4-9) ㏒C=﹣k/2.303﹢㏒C0 以血药 浓度的对数对时间作图，得直线（如图4 浓度的对数对时间作图，得直线（如图4-5所 示）。
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式，以lgC对 作图，可得一条直线，如图4 式，以lgC对t作图，可得一条直线，如图4-4所 示。用作图法根据直线斜率（－k/2.303）和截 示。用作图法根据直线斜率（－k/2.303）和截 距（lgC ），求出k 距（lgC0），求出k和C0。 由于作图法人为误差较大，在实际工作中， 多采用最小二乘法作直线回归，即线性回归法， 可求得截距a和斜率b 可求得截距a和斜率b，根据斜率和截距从而得 出k和C0。方法如下：
tiYi
2.0405 3.8089 5.3083 6.5354 8.1760 8.7333 8.2020 29 42.8057
计算得：
b=
1 n n ∑ t iYi − n ∑ t i ∑ Yi i =1 i =1 i =1
n
1 ∑ ti − n ∑ ti i =1 i =1
4
2．血药浓度与时间的关系
解（4 解（4-1）式微分方程，经拉氏变换得：
s x − x0 = −k x
（4-2）
x0 x= s+k
（4-3）
5
式中X0为静注剂量，S为拉氏运算子，应用拉氏变 换表可得：
X = X0 •e
− kt
（4-4）
实际应用中，往往不能测定体内的药物量，只能测 定血液中的药物浓度，根据表观分布容积的定义， （4-4）式两端除以V得：
lg C = − k + lg C 0 2 . 303
图4-5血药浓度对数-时间曲线
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在直线上找两点求斜率，得： 斜率 = ㏒C2–㏒C1／t2﹣t1
= ㏒12.35﹣㏒58.81／8﹣3
lg 12.35 − lg 58.81 8−3
=
－0.1355
当t=0时，取直线的截距，得： l gC0=2.176
V=X0/C0
（4-17） 4-17
式中，X0为静注剂量；C0为初始浓度，可由 （4-9）回归直线方程的截距求得，代入上式 可求出V。
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（3）血药浓度-时间曲线下面积（area under ）血药浓度-时间曲线下面积（area curve，AUC） curve，AUC） 对（4 对（4-5）式进行积分：
35
回归结果如下： a = 2.9064，b = －0.3967， r = －0.9963 2.9064， 0.3967， 即： lnC0 = 2.9064，C0= e2.9064 = 18.291， 2.9064， 18.291， k = b = －0.3967 药-时曲线方程为： C = C0·e－kt = 18.291·e－0.3967t 18.291·
lgC0
lgC
t
图4-4 一室模型静脉注射给药血药 浓度对时间的半对数图
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3. 基本参数的计算
不同药物在体内的消除速率不同，表观分布 容积亦不同。由式（4 容积亦不同。由式（4-9）可知，药物在体内的 转运规律完全取决于一级速率消除常数k 转运规律完全取决于一级速率消除常数k和初始 浓度C ，因此，求算参数时，应首先求出k 浓度C0，因此，求算参数时，应首先求出k和C0。 当静脉注射给药以后，测得不同时间t 当静脉注射给药以后，测得不同时间ti的的血 药浓度为C i=1,2,3,4…），根据（4 药浓度为Ci（i=1,2,3,4…），根据（4-9）
kV
=
X 0 AUC
（4-24）
将上式代入（4-23）式，得：
X0 CLB = AUC
物清除率CLB。
（4-25）
因此，利用（4-23）式或（4-25）式，均可求出药
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5. 应用举例 例1 给某患者静脉注射某药物，剂量为1050 给某患者静脉注射某药物，剂量为1050 mg，测得不同时间血药浓度数据如下。 mg，测得不同时间血药浓度数据如下。
n 2 n
2
1 42.8057 − × 34 × 10.6223 7 = −0.1355 = 1 2 230 − × 34 7
30
n 1 n 1 a = ∑ Yi − b∑ t i = [10.6223 − (− 0.1355) × 34] = 2.176 n i =1 i =1 7
（4-15）
15
整理后，得：
t1/2=0.693/k
（4-16）
由上式可见，药物的半衰期与消除速率常数成 反比。除药物本身的特性外，半衰期尚与机体的 机能状态有关。生理及病理状况均能够影响药物 的半衰期，肝、肾功能不全者，可使药物的半衰 期延长。
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（2）表观分布容积（V） ）表观分布容积（V 由（4 由（4-7）式得：
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用数学式表示为：
− dX / dt CL B = C
将（4-6）式代入上式得：
（4-21）
kX CLB = C
将（4-1）式代入上式得：
（4-22）
CLB = kV
（4-23）
从上式可知，药物体内总清除是消除速率常数与 表观分布容积的乘积。式（4-23）是计算CLB的 21 重要公式。
此外，根据（4-20）式，整理可得：
26
−1
（2）
/ 2
（3）
C0 150 AUC = = = 480.7( µg / ml ) ⋅ h 0.312 k
CLB=kV=0.312×7=2.184(L/h)
（4）
（5） AUC = C 0 = 150 = 480.7( µg / ml ) ⋅ h
k 0.312
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(6) 求12 h的血药浓度，可将t=12代入上述方程式 h的血药浓度，可将t=12代入上述方程式 即： lgC=2.176－ lgC=2.176－0.1355t =2.176－0.1355× =2.176－0.1355×12 =0.55 C = 2.548 μg/ml， μg/ml， 此即为12 h的血药浓度。 此即为12 h的血药浓度。
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举例如下： 例2 山羊以70 mg/kg(SD)的剂量静脉注射 山羊以70 mg/kg(SD)的剂量静脉注射 磺胺嘧啶钠（SD-Na）注射液，分别于给药后 磺胺嘧啶钠（SD-Na）注射液，分别于给药后 0.08、0.5、 0.08、0.5、1、2、3、4、6、8、10 h采血，测 h采血，测 得血药浓度（SD）如下（时间t ，浓度C 得血药浓度（SD）如下（时间t为h，浓度C为 mg/dL）。 mg/dL）。
C = C0 • e
− kt
（4-5）
6
其中：
X C= V
X0 C0 = V
（4-6）
（4-7）
C表示血液药（毒）物浓度，C0表示初始血液 表示血液药（毒）物浓度，C 药（毒）物浓度，V 药（毒）物浓度，V表示表观分布容积。
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（4-5）式表示一室模型静脉注射给药后，体内药 物浓度随时间变化的指数函数表达式，血药浓度时间曲线如图4-3所示。
∑
n
∑
n
i =1
ti
2
1 − n
∑
n
i =1
ti
i =1 2
Yi
（4-11）
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1 a = ∑ Yi − b∑ t i n i =1 i =1
n n
（4-12） 12）
式中：n表示测定血药浓度的次数。 根据（4-11）、（4-12）求出a和b后，按下式即可 求出k和C0。 k=－2.303 b C0=lg-1 a
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所以回归方程为：
lg C = 2.176 − 0.1355t
以下参数等计算与图解法相同。 上述计算过程比较烦琐，目前普遍采用具有统 计处理功能的计算器或电子计算机，方便快捷。
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在药物动力学的数据处理中，线性回归法已得 到广泛采用。例如可用计算器，利用公式（4-8） 浓度取自然对数（lnC），对时间t直接进行回归。
AUC = ∫ Cdt
0ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
∞
（4-18）
由于
C = C0 • e
− kt
18
则：
AUC = ∫ C 0 • e
0
∞
− kt
•dt
= C 0 ∫ e − kt •dt
0
∞
由此，
AUC =
C0 k
（4-19）
将（4-7）式代入上式，得：
X0 AUC = kV
（4-20）
19
从式（4 19）、（4 20）可以看出，AUC与 从式（4-19）、（4-20）可以看出，AUC与k 和 V成反比，当给药剂量X0，表观分布容积V和 成反比，当给药剂量X ，表观分布容积V 消除速率常数k已知时，利用上式即可求出AUC。 消除速率常数k已知时，利用上式即可求出AUC。 （4）清除率（CLB） ）清除率（CL 前已述及，清除率是指单位时间内从体内 消除的药物表观分布容积数，表示机体从血液或 血浆中清除药物的速率或效率。
2
图4-1 一室模型静脉注射给药示意图
图4-1中，X0为静脉注射的给药剂量，X为时间t 中，X 为静脉注射的给药剂量，X为时间t 时体内药物量。一室模型静脉注射给药后，药物的 消除按下列一级速率进行。
3
dX dt
= − kX
（4-1）
式中：dX/dt表示体内药物的消除速率；k为一 级消除速率常数；负号表示体内药量X随时间t的推 移不断减少。
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在（4 ）式中，设Y=lgC， 在（4-9）式中，设Y=lgC，a=lgC0， b=-k/2.303 b=则（4-9）式变为： Y= a + bt
（4-10）
上式为一直线方程，直线斜率为b，截距为a，其计 算公式分别为：
∑
b =
n
i =1
1 t iY i − n
∑
n
i =1
ti
t c 0.08 0.5 1 2 3 4 6 8 10 18.4 14.26 12.77 8.83 5.85 3.62 1.49 0.63 0.43
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已知该药在山羊体内的处置呈无吸收因素的 一室模型。试求药一室模型。试求药-时曲线方程以及主要药动学 参数。 利用公式（4 利用公式（4-8 ）lnC=－kt + lnC0 ，直接 lnC=－ 进行回归。 （1）对每组t，lnC依次利用计算器回归，求 ）对每组t lnC依次利用计算器回归，求 药-时曲线方程。
（4-13） （4-14）
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4. 其他参数的求算
（1）半衰期（t1/2） ）半衰期（t t1/2表示药物在体内通过各种途径消除 一半所需要的时间。当t= 一半所需要的时间。当t= t1/2时，C=C0/2， 时，C=C /2， 代入（4 代入（4-9）式，得：
C0 k lg =− t1 / 2 + lg C 0 2 2.303
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（2）线性回归法 根据式（4 10）、（4 11）、（4 12），先将 根据式（4-10）、（4-11）、（4-12），先将 有关数据计算列表如下表。 ti
1 2 3 4 5 6 7 ∑ 1 2 3 4 6 8 10 34
ti2
1 4 9 16 36 64 100 230
Yi
2.0405 1.9049 1.7694 1.6338 1.3626 1.0916 0.8220 10.6233