国内外药用辅料新进展

药用辅料的研发与应用

摘要：药用辅料作为药物制剂的重要组成部分，在制剂发展中起着关键的作用，本文着重阐述了辅料开发的几种途径、辅料安全性、审批问题及国内开发新型辅料的必要性。关键词：药用辅料药物制剂剂型

药品的研究与开发（R＆D）己成为医药卫生科技热点话题之一，伴随着科学技术的进步，可控制药物释放速度的片剂和胶囊剂、透皮吸收制剂、靶向给药制剂以及DDS等技术已日趋成熟，有些已应用于临床，这与药用辅料（或称为药用材料科学）的飞速发展是密不可分的。药用辅料对新型释药系统的研究与开发的影响越来越受到重视。

1. 药用辅料当前发展状况

近年来药用辅料发展极为迅速，新辅料不断问世。目前、除传统辅料质量提高外，新辅料己发展到包括微囊、毫微囊成囊材料；微球、毫微球、脂质体载体材料，缓释、控释、靶向给药材料；包合物、薄膜包衣材料；前体药物载体材料；固体分散体载体材料；磁性载体材料；成膜材料；增塑剂；抛射剂；透皮吸收促进剂；表面活性剂等40多类、上千个品种。同时，不少有关新DDS、新工艺研究应用成果与药用辅料研究与应用专著问世，从而有力促进了新型辅料应用与新药研究与开发。

2. 药用辅料的作用

药用辅料不但赋予药物适于临床用药的一定形式，而且还可左右药物释放速度、释放区域、靶向给药、稳定性、药效发挥以及药品质量控制等。过去曾认为辅料本身一般无生理活性，且不影响主药发挥药物疗效，选用药用辅料时着重在如何便于工艺操作、制剂成型及外观美观等方面，而对其可影响主药释放、吸收、改变药物生物有效性、靶向性等重视极为不够或认识不足。实际上，绝对无活性的药用辅料是不存在的［1］。

药用辅料不但在相当程度上决定了药物新剂型质量，有助于制剂成型、稳定、助溶、增溶、缓释、控释、定向、定时、定位、速效、高效、长效，而且从某种意义上讲，一种优良新辅料的开发则可带动开发出一大类剂型、一大批新药与制剂质量的提高，其意义远远超过一种新药的开发。整个药剂学的发展与新药开发的实践有力证明，药用辅料

的研究开发与应用的扩展，为药物新剂型、新工艺、老药新用的研究开发和药品质量标准的提高开拓了道路，为研究开发新药创造了关键条件。

3. 国内药用辅料发展状况

目前国内医药工业在原料方面已有较大发展，但纵观国内医药行业，由干长期以来对制剂及辅料等的发展顾及较少，导致了制剂的发展远不能适应原料药的发展，远远落后于国外。制剂品种的严重不足，限制了原料药应用范围、疗效的发挥，也限制了新型药用辅料的研究开发与应用。因此在市场经济高速发展、加入WTO、在激烈的药品市场竞争的新形势下，如何使中国医药工业腾飞，迎接加入WTO的新挑战，关键在于新型药物制剂、工艺的研究开发和药用辅料研究开发与应用。

4. 药用辅料研发途径

本文重点介绍药用辅料研发途径，及近年来药用辅料（以固体制剂辅料为例）的研究开发状况。药用辅料的开发主要有以下三种途径：

4.1 全新药用辅料（新化学物质）的开发[2]

1970s后开发的辅料相对较少，这主要因为辅料的开发经历的时间漫长。全新辅料的开发需经历各种批准程序，考察其安全性和毒性等，要经历漫长的审批时间，批准之后还要向药品生产厂家推广产品、药品生产厂家接受此辅料，产品市场发展扩大的过程。由于全新的辅料研发周期长、风险大、投入大、回报率低等原因，使药用辅料的研发受到了一定影响，尤其是国内，因此辅料开发商同制药公司共同开发辅料并将辅料申报作为新药申报的一部分，如CyDex and Pfizer公司合作开发的一种用于静脉输液的溶剂已成为国际药用辅料发展的新动向。今后，在固体制剂用辅料方面，辅料开发商与制药公司也将有类似的合作，研究与开发用于特殊释药系统的辅料。

图1新药物制剂、新药用辅料（新化学物质）研发周期比较

4.2 改变现有辅料形态学参数或联合应用多种辅料开发新辅料

4.2.1 改变现有辅料形态学参数

每种固态物质都有特定的形态学参数，如分子排列状态（晶型、多晶型、无定形等）、颗粒状态（粒型、粒径、表面积、孔隙率）、堆密度等，并且这些物性之间是互相联系的。图2列出了固体物质的物性参数，及其间的相互联系，改变其中一种参数会影响那些其它参数。这为开发新规格辅料和多种辅料联用制备新辅料起到一定的指导意义。

图2 固体物质的物性参数及其间的相互联系

物料的形态学参数直接与其颗粒流动性、可压性、稀释性能、崩解性、润滑性等密切相关。新辅料开发首先从颗粒性状着手，而颗粒性状主要由物料的晶型决定，当然，其它形态学参数也会影响最终产品性能。下表列出了辅料形态学参数改变对辅料功能的影响。

国外辅料生产商通过改变辅料形态学参数，开发了一系列新型辅料，如Avicel 101, Avicel 102 (MCC)、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、直接压片用磷酸氢钙等，新辅料颗粒形状、粒径、粒径分布、比表面积、表面自由能、可压性等与原辅料相比都得到了很好的改善。这些新辅料流动性、可压性好，可用于直接压片，这样简化了生产工艺，消除了生产过程中湿热等因素对药物稳定性的影响。据调查，1990s早期，有41.1%的生产厂家首选直接压片工艺, 有41.1%的生产厂家即选用直接压片工艺又选择制粒压片工艺,仅有17.2％的生产厂家不把直接压片工艺作为首选，这表明生产厂家都愿意采用简便、快速、经济的生产工艺。

表1 颗粒性状对辅料功能影响

4.2.2 联合应用多种辅料开发新辅料

将两种或多种辅料联合应用开发为一种新辅料，主要是通过物料间分子水平上的相互作用，发挥协同作用，克服辅料各自不利因素。

表2 已上市的辅料（将多种辅料开发为一种新辅料）

5. 药用辅料安全性问题

5.1 药用辅料安全性

辅料是药品生产过程中不可欠缺的材料，但有关辅料与主药配伍后的安全性问题报导却很少。因此，对辅料的安全性问题的重视程度应引起研究人员的注意［3］。

药物制剂辅料应具备在所使用的范围内不显示药理作用，对人体无害及不妨碍主药的治疗效果等条件。但有时在临床上也有个别情况会产生副作用。

5.2 对药用辅料的审批

过去传统的辅料只作为新药报批的一部分被批准，因此辅料的安全性、毒理等研究只限定在被申报药物的特定给药途径上。药物传递工业的来临迫切需要研究与开发新型药用辅料来满足其特殊需要。这需要对新辅料进行系统的临床前研究。近年来，药物制造商及国际辅料协会(International Pharmaceutical Excipients Council，

) 已意识到需要规范化新型辅料临床前研究[4]。

2002年FDA批准了关于发展药用辅料的临床前研究指导草案，对规范化辅料研究与开发起了一定的指导作用。指导草案推荐研发公司对新辅料进行风险评估，对特定给药途径需限定辅料安全服用量、最大服用量等，并需对辅料进行14天、14～90天、最长3个月的安全测试，还需进行长毒等试验。对局部用药和肺部给药用辅料还需进行至敏性试验［5］。

6. 讨论

6.1 国内开发新型药用辅料的必要性

由于历史总总原因，目前，我国制剂水平低下，药用辅料的研发也受到了一定的限制。加入WTO，实行药品专利后，研究与开发药物新剂型、新工艺是我国医药工业发展的重要出路之一，而研究、开发、合理应用新型药用辅料是提高我国药物制剂质量和生产技术水平的关键组成部分。

因此，必须改变重化学、轻制剂、轻辅料的倾向。以新型辅料的研究与开发推动新