第三章外源化合物在体内的转运与转化详解演示文稿
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毒理学第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrection)四个过程（ADME）1.在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）2.外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）3.代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）第一节生物转运一生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。
细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。
质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。
二、外源化学物通过生物膜的方式1.被动运输（passive transport）(1)简单扩散（simple diffusion）定义：特点：1）此种转运的外源化合物的特点：具有脂溶性脂溶性的高低可用脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
一般情况下，分配系数越大，越易溶解与脂肪，经简单扩散转运的速率也越快。
但由于扩散需要生物膜的脂相，还要通过水相，故分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质难以通过简单扩散方式跨膜转运。
2）外源化学物的解离状态对简单扩散可产生重要影响。
处于解离态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离态的物质情况与之相反。
弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。
有机酸：pKa-pH=log(非解离态HA)/(解离态A—)有机碱：pKa-pH=log(解离态BH+)/(非解离态B)弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易透过生物膜转运。
3-1外源化学物在体内的生物转运精选文档PPT课件
30
解离状态
弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分 解离。
非解离型极性小，脂溶性大，易扩散； 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；
31
Henderson-Hasselback公式： 有机酸：
pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-） 有机碱：
pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）
10
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考
提供接触生物学标志和中毒诊断指标
2020/7/30
11 11
一、生物膜
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
12
13
外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通 过生物膜构成的屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子
双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少 量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
14
竞争性抑制的影响。
22
23
水分子虽然是极 性分子，但是它 的分子极小，又 不带电荷，故条件
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。
25
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
26
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
1
整体概况
概况一
解离状态
弱有机酸（碱）的有毒物在体液中部分 解离。
非解离型极性小，脂溶性大，易扩散； 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；
31
Henderson-Hasselback公式： 有机酸：
pKa-pH=lg(非解离型HA/解离型A-） 有机碱：
pKa-pH=lg(解离型BH+/非解离型B）
10
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考
提供接触生物学标志和中毒诊断指标
2020/7/30
11 11
一、生物膜
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
12
13
外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通 过生物膜构成的屏障的过程。
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。 生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子
双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少 量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、 酶、载体和离子通道等。
14
竞争性抑制的影响。
22
23
水分子虽然是极 性分子，但是它 的分子极小，又 不带电荷，故条件
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须是非电离状态。
25
简单扩散（脂溶扩散）
顺浓度差转运 不消耗能量
不需要载体 无饱和性 无竞争性
26
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
1
整体概况
概况一
第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化
转 ¾ 吸收(Absorption)
运 ¾ 分布(Distribution)
和 ¾ 代谢(Metabolism)
生 ¾ 排泄(Excretion)
物 生物转运-- 吸收、分布与排泄
转 生物转化—代谢变化
化
2010-4-22
青大医学院公卫系 王树林
13
外源化学物的体内动态过程
生
物
转
生物转运（biotransport）: 是指外 源化
吸收
生
分布
物 转
排泄
化
2010-4-22
青大医学院公卫系 王树林
3
生物膜与生物转运
生 物
生物膜(biomembrane)：
转 ¾ 包括细胞膜(cell membrane)和细胞器膜。
运 ¾ 以液态脂质双分子层为基架，其中镶嵌
和 生 物
着具有不同生理功能的蛋白质分子，并 连有一些寡糖和多糖链。
¾ 流动镶嵌模型。
生
物
转
化
2010-4-22
青大医学院公卫系 王树林
15
外源化学物的体内动态过程
生
物 研究ADME过程的意义
转 ¾ 了解毒物在体内的过程
运 ¾ 为急救和治疗措施提供参考
和 ¾ 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
生 物
¾ 为中毒机理研究提供线索
转
化
2010-4-22
青大医学院公卫系 王树林
16
吸收（absorption）
生
经简单扩散方式转运。
物 转
¾ 脂/水分配系数越小，水溶性越高，越易 经滤过、易化扩散和主动转运方式转运。
化
2010-4-22
青大医学院公卫系 王树林
第三章外源物在体内的转运与转化食品毒理
一、排泄
• 是机体向外转运毒物及其代谢产物的过程
• 生物半减期(biological half time)
– 常用t1/2表示 – 是指外源化学物减少一半的时间，即浓度或数量 减少一半的时间
主要排泄途径
• Major Elimination Routes
与正常生理代谢相同 – 经肾脏随尿液排出 – 经肝脏随同胆汁从粪便排出 – 经呼吸道随同呼出气体排出 – 出汗
第二节 吸 收 Section 2 Absorption
吸收
是指毒物经过各种途径透过机体的生物膜进 入血液的过程。 • 主要吸收途径
– 胃肠道 – 呼吸道 –皮肤
一、经呼吸道吸收
• 主要通过简单扩散 • 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而 分布全身 • 肺泡结构和生理特点
– 气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同 – 一般情况下…
二、胃肠道吸收
• 主要吸收途径之一
– 毒物的吸收可在胃肠道任何部位 – 但主要在小肠 – 吸收方式
• 主要是通过简单扩散 • 还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统
二、胃肠道吸收
• 影响化学毒物经胃肠道吸收的因素： ①、胃肠道腔内pH； ②、化学毒物的pKa； ③、化学毒物的脂溶性； ④、胃肠道充盈程度； ⑤、胃肠道蠕动情况； ⑥、某些特殊生理状况。 • 外源化学物经胃肠吸收存在物种差异原因 ①、肠黏膜的静水层厚度不同； ②、胃肠黏膜表面积、位置和PH值； ③、肠道菌丛的差异。
• 代谢转化反应及意义
基本概念
• 处置 - ADME
– 吸收(Absorption) – 分布(Distribution)
• 生物转运—吸收、分布与排泄
– 代谢(Metabolism)
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
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对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化ppt课件
A ( C C 1 2) R K D
K为扩散系数， A为膜面积，D为膜厚度。
9
影响因素： 浓度梯度； 脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数 越大，扩散速率越快； 化学物质的解离度和体液pH：解离型化合 物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。 弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的 有机碱在碱性环境中易扩散。
第一相反应
外源化学物
第二相反应
排出体外
与内源亲水物质结 合，增加亲水性
41
氧化作用 I 相 反 应 的 类 型
硝基和偶氮还原 羰基还原
还原作用
含硫基团还原 醌还原 脱卤还原
酯酶 水解作用 酰胺酶 环氧化物水化酶
42
（一）氧化：最重要的1相反应
氧化反应 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分 外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外， 此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被 增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化 还原剂。
性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
36
b、直接排出体外
高度极性的化合物，随粪便排出。
（三）经呼吸道排出
一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散 由肺排出。 非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管 咽部随痰咳出或进入消化道。
（四）其它途径排出
一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有 特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或 内凹，将外源物包围进入细胞。
02第三章--外源化学物在体内的生物转运和生物转化
39
1、血浆蛋白
能与血浆蛋白结合的化学毒物，其毒作用 可被延缓。 这种结合可降低血中游离型化 学毒物的浓度，因此增加了有毒物质血管 外对血管内的浓度梯度，增加了扩散速度。 这种结合是可逆的。 游离型毒物浓度与毒作用强度相关。 不同化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争 的。
4
一、天然毒物
（一）植物性有害物质 植物的有害代谢物大体上可以分为：①功 能团，如植物酚类；②生理作用物质，如 胆碱酯酶抑制剂或活化剂；③产生毒素的 物质，如生氰甙；④致癌物，如苏铁素； ⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素 （lectins）。
5
（二）动物性食品有害物质
人类食入的动物性食品从毒理学角度可以 分为三类：
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须非电离状态。
20
21
影响单纯扩散的主要因素有生物膜的浓度梯度、 厚度和面积、脂／水分配系数、解离度等。一般 情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的 化学物容易以简单扩散方式通过生物膜。 脂／水分配系数(lipid／water partition coefficien) 是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性 的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分 配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。
①本身无毒的； ②有的时候有毒的（条件性有毒）； ③本身有毒的，如河豚鱼。
6
二、衍生毒物（derived toxicants）
衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮 放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有 毒物质。有时用同义词有毒反应物（toxic reactive product）。 有毒物质可由食品的任何内在成分与外源成分 （如污染物与添加剂）相互作用形成，或这些物 质与外界物质（如氧）相互作用形成。由热、光、 酶或其他物质引起食物化学降解也会产生有毒物 质。衍生毒物可分为热解有机毒物、非热解毒物、 油脂氧化物以及污染物反应产生的毒物等。
1、血浆蛋白
能与血浆蛋白结合的化学毒物，其毒作用 可被延缓。 这种结合可降低血中游离型化 学毒物的浓度，因此增加了有毒物质血管 外对血管内的浓度梯度，增加了扩散速度。 这种结合是可逆的。 游离型毒物浓度与毒作用强度相关。 不同化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争 的。
4
一、天然毒物
（一）植物性有害物质 植物的有害代谢物大体上可以分为：①功 能团，如植物酚类；②生理作用物质，如 胆碱酯酶抑制剂或活化剂；③产生毒素的 物质，如生氰甙；④致癌物，如苏铁素； ⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素 （lectins）。
5
（二）动物性食品有害物质
人类食入的动物性食品从毒理学角度可以 分为三类：
1）膜两侧存在浓度差异； 2）化学毒物必须有脂溶性； 3）化学毒物必须非电离状态。
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影响单纯扩散的主要因素有生物膜的浓度梯度、 厚度和面积、脂／水分配系数、解离度等。一般 情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的 化学物容易以简单扩散方式通过生物膜。 脂／水分配系数(lipid／water partition coefficien) 是表示化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性 的比值)，指化学物在含有脂和水的体系中，在分 配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。
①本身无毒的； ②有的时候有毒的（条件性有毒）； ③本身有毒的，如河豚鱼。
6
二、衍生毒物（derived toxicants）
衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮 放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有 毒物质。有时用同义词有毒反应物（toxic reactive product）。 有毒物质可由食品的任何内在成分与外源成分 （如污染物与添加剂）相互作用形成，或这些物 质与外界物质（如氧）相互作用形成。由热、光、 酶或其他物质引起食物化学降解也会产生有毒物 质。衍生毒物可分为热解有机毒物、非热解毒物、 油脂氧化物以及污染物反应产生的毒物等。
卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化详解演示文稿
Fig. 2: N-dealkylation or Ndemethylation
Fig. 3: O-dealkylation
Fig. 4: Aromatic hydroxylation
Fig. 5a: Thioether oxidation initially produces a sulfoxide
第二节 Ⅰ相反应
微粒体的基本组成
➢ 血红素蛋白类 cyt P-450、cyt b5均含 有铁卟啉的结构， 具有传递电子功能
➢ 黄素蛋白类 NADPH- cyt P-450还原酶 和NADH- cyt b5还原酶，主要是传递电 子并供电子
➢ 磷脂类 促进上述两类酶相互作用，具 体功能是对膜上 各蛋白酶起固定作用， 促进底物的羟化反应或 增强外源性化学 物与cytp450的结合作用
第二节 Ⅰ相反应
➢ 微粒体混合功能氧化酶
(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称微 粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系
• 微粒体（Microsome）
内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞 器。
内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑 面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。
第二节 Ⅰ相反应
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)指经
过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、 -SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合 于Ⅱ相反应的底物。
第二节 Ⅰ相反应
I
氧化反应
硝基和偶氮还原
相
羰基还原
反 应 的
Fig. 6: β-oxidation
第三章外源化学物在体内的生物转运与转化-讲义
如：石棉尘、镍尘等引起肺癌；
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
18
二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
9
5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
10
5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
11
5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
19
二、分布
1、毒物在体内的贮存：
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
18
二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
9
5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
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5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
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5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
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二、分布
1、毒物在体内的贮存：
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排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程 离开机体。
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生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄
指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化 学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转 运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过 程。
生物转化（biotransformation) ——代谢变化
电离或离解状态和体液中的pH 分子大小
16
解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩
散 有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-) 有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B) 幻灯片 11
17
被动转运——滤过和水溶扩散
毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水 性孔通道（70nm)，可通过相对分子量小 于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗 透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物 穿过膜孔。
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
10
二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
膜动转运(cytosis)
如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐
20
幻灯片 11
21
转运体（transporter) 及其家族
多种药物的抗性蛋白 多种抗药性蛋白 有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运体 有机阳离子转运体 核苷酸转运体 二价金属离子转运体 肽转运体
22
主动转运(active transport) 膜动转运(cytosis)
12
被动转运
顺浓度梯度转运 化合物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的
一侧进行的跨膜转运 动力：化合物在膜两侧的浓度差 大多数脂溶性物质属于此种转运方式
幻灯片 11
13
被动转运——简单扩散
又称脂溶扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较
低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡 时，扩散即终止 是外源化学物经生物膜转运的主要方式。
14
简单扩散的特点
“四无”：无能量、无载体、无饱和、无 竞争性抑制
毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理
学过程
毒理学意义： 一般情况下：外源性化合物是通过简单 扩散进行生物转运的。
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
Hale Waihona Puke 第二节 毒物的吸收（Absorption)
11
化学物通过生物膜的转运方式
被动转运（passive transport)
单纯扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义：
不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子
不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
幻灯片 11
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被动转运——易化扩散
又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量
由于利用载体，生物膜具有一定的主动性 或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于 扩散性质，也可称为促进扩散
入机体的毒物，都必须透过生物膜。 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 生物膜的多孔性（4nm~70nm) 生物膜的功能
隔离：包绕和分离内环境 进行生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在 代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过 程
6
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理提供线索 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
7
第一节 生物膜与毒物转运
一、生物膜 （biomembrane)
生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进
葡萄糖、某些氨基酸等
幻灯片 11
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主动转运(active transport)
外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动 的过程，又称逆浓度梯度转运
特点： 需要载体 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 载体对化学毒物具有特异的选择性 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定 浓度时，载体可呈饱和状态 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有 需要同一转运系统时。
生物转运—— 吸收、 分布与排泄
生物转化——代谢 变化
4
ADME过程
机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 （ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学， toxicokinetics)
吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程
分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类 催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可 能形成新的衍生物以及分解产物
第三章外源化合物在体内的转 运与转化详解演示文稿
优选第三章外源化合物在体内 的转运与转化
本章主要内容
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
3
ADME过程
吸收（Absorption) 分布（Distribution) 代谢（Metabolism) 排泄（Excretion)
15
影响单纯扩散的主要因素
生物膜的浓度梯度、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度
脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表示 化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化 学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相 和水相的浓度比值。 脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化 学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
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生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄
指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化 学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转 运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过 程。
生物转化（biotransformation) ——代谢变化
电离或离解状态和体液中的pH 分子大小
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解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩
散 有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-) 有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B) 幻灯片 11
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被动转运——滤过和水溶扩散
毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水 性孔通道（70nm)，可通过相对分子量小 于白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗 透压而产生的水流可顺压差携带化学毒物 穿过膜孔。
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
生 物 被动转运 转 运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
膜动转运(cytosis)
如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐
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转运体（transporter) 及其家族
多种药物的抗性蛋白 多种抗药性蛋白 有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运体 有机阳离子转运体 核苷酸转运体 二价金属离子转运体 肽转运体
22
主动转运(active transport) 膜动转运(cytosis)
12
被动转运
顺浓度梯度转运 化合物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的
一侧进行的跨膜转运 动力：化合物在膜两侧的浓度差 大多数脂溶性物质属于此种转运方式
幻灯片 11
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被动转运——简单扩散
又称脂溶扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较
低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡 时，扩散即终止 是外源化学物经生物膜转运的主要方式。
14
简单扩散的特点
“四无”：无能量、无载体、无饱和、无 竞争性抑制
毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理
学过程
毒理学意义： 一般情况下：外源性化合物是通过简单 扩散进行生物转运的。
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
Hale Waihona Puke 第二节 毒物的吸收（Absorption)
11
化学物通过生物膜的转运方式
被动转运（passive transport)
单纯扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义：
不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子
不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
幻灯片 11
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被动转运——易化扩散
又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量
由于利用载体，生物膜具有一定的主动性 或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于 扩散性质，也可称为促进扩散
入机体的毒物，都必须透过生物膜。 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 生物膜的多孔性（4nm~70nm) 生物膜的功能
隔离：包绕和分离内环境 进行生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在 代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过 程
6
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理提供线索 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
7
第一节 生物膜与毒物转运
一、生物膜 （biomembrane)
生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进
葡萄糖、某些氨基酸等
幻灯片 11
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主动转运(active transport)
外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移动 的过程，又称逆浓度梯度转运
特点： 需要载体 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 载体对化学毒物具有特异的选择性 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定 浓度时，载体可呈饱和状态 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有 需要同一转运系统时。
生物转运—— 吸收、 分布与排泄
生物转化——代谢 变化
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ADME过程
机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 （ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学， toxicokinetics)
吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程
分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类 催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可 能形成新的衍生物以及分解产物
第三章外源化合物在体内的转 运与转化详解演示文稿
优选第三章外源化合物在体内 的转运与转化
本章主要内容
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
3
ADME过程
吸收（Absorption) 分布（Distribution) 代谢（Metabolism) 排泄（Excretion)
15
影响单纯扩散的主要因素
生物膜的浓度梯度、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度
脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表示 化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指化 学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相 和水相的浓度比值。 脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化 学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。