抗肝纤维化药物治疗的研究进展

内科综合治疗联合大蒜素治疗 2 周后，肝纤维化患 者肝功能、肝纤维化四项、凝血四项均有不同程度改 善，提示大 蒜 素 能 改 善 肝 功 能，降 低 细 胞 外 基 质 含 量，改善凝血功能。 5 中药
中医认为正气不足是肝纤维化发生和发展的内 在因素，湿热困阻、肝郁脾虚是其发病的病理基础， 中医治疗宜扶正固本，疏肝解郁，活血化瘀，补气通 络，清热化湿，促进肝细胞递转和修复，抑制肝纤维 化形成［16］。治疗上宜针对其发病机理，制定疏肝解 郁、健脾化湿的治疗法则，代表方以四逆散合参苓白 术散加减，共奏疏肝解郁，理气通络之功，能收到肝 疏脾健的治疗效果。四逆散加味中剂量可能减轻肝 细胞的变性、坏死，具有保护肝细胞的结构、抑制肝 纤维化、改善肝组织结构的作用［17］。有动物实验表 明雄芍汤能减轻免疫性肝纤维化大鼠的肝细胞损 伤，改善肝功能，调节细胞外基质的代谢，阻止或逆 转肝纤维化［18］。对于肝纤维化已形成、痞块已坚硬 者，如果单用活血化瘀之品，难以见效，如根据中医 “坚者削之”、“结者散之”的原则，加入软坚之品，如 鳖甲、牡丹皮、桃仁、红花、赤芍、水蛭、大黄一类，能 更好地促进已经变性硬化的肝细胞变软。腹水是肝 硬化失代偿期的重要临床表现，刘菊容等［19］用甘遂 研末，以醋和适量甘油作赋形剂调成膏剂敷脐上，配 合特定电磁波治疗仪（ TDP） 照射后，发现对肝纤维 化的总有效率可提高至 98． 0% 。临床研究显示扶 正化瘀联合核苷类抗病毒药物治疗慢性乙肝纤维化 48 周后，患者的肝功能、肝纤维化指标、门静脉宽度 均有改善［20］。目前对 于 中 药 治 疗 肝 硬 化 的 作 用 机 制及不良反应尚不明确，故并未广泛应用于临床治 疗。但中西药结合治疗也许能够成为治疗肝硬化的 新途径。
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综上所述，药物抗肝纤维化的研究作用机制包 含多环节、多途径、多靶点，并已涉及多种细胞因子 及细胞内信号分子网络。随着基因治疗、细胞因子 生物学、中药学等研究的不断深入，其抗肝纤维化作 用机制的研究也将更加深入。对于新药的研发及各 种药物如何合理有效应用于肝纤维化的治疗，仍待 进一步研究。 参考文献：
肝纤维化是肝脏受到慢性损伤的一种修复反 应，是多种慢性肝病共有的病理改变，可最终导致肝 硬化、肝癌。肝纤维化的主要机制是以胶原为主的 细胞外基质合成大于降解，从而使细胞外基质在肝 脏过度沉积。目前认为，早期肝纤维化是一种可逆 性病变，有效控制肝脏基础疾病或抗肝纤维化治疗 对肝纤维化的治疗有重要意义。目前，药物治疗是 抗肝纤维化治疗的主要方法，抗肝纤维化的药物治 疗主要针对控制原发病、保护肝细胞、抑制肝星状细 胞活化和增殖、抑制胶原合成、促进胶原降解及调控 与纤维化 有 关 的 细 胞 因 子、支 持 对 症 治 疗 等 方 面。 本文将近年来肝纤维化药物治疗的研究进展进行综 述。 1 抗病毒药物
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药物可拮抗促炎症细胞因子或增强抗炎性细胞因子 的作用，从而减轻肝脏组织炎症反应，同时其能够清 除肝脏活性氧自由基，对抗脂质过氧化以维持肝细 胞膜的流动性，同时促进肝细胞的修复再生、调节肝 脏脂肪代谢，如马洛替酯、水飞蓟素、地诺前列酮等 均可通过抗炎作用发挥抗肝纤维化作用［8］。 3 免疫抑制药物
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抗肝纤维化药物治疗的研究进展
·综述与讲座·
叶 静1 ，刘清华2 ，王璐璐2 ( 1 石河子大学医学院，新疆石河子 832008; 2 石河子大学医学院第一附属医院)
关键词： 肝纤维化； 内科治疗； 药物 doi： 10． 3969 / j． issn． 1002-266X． 2014． 42． 038 中图分类号： Ｒ575． 2 文献标志码： A 文章编号： 1002-266X（ 2014） 42-0101-03
肝星状细胞的激活及细胞外基质生成、降解失 衡是肝纤维化发展的主要环节。如果能够抑制肝星 状细胞活化增殖及细胞外基质的合成，即可有效阻 止肝 纤 维 化 的 进 一 步 发 展。 促 肝 细 胞 生 长 素 （ HGF） 可抑制成纤维细胞增殖分化，减少胶原纤维 形成。奥曲肽（ OCT） 是一种抑制性调控因子，能够 抑制多种激素和细胞因子的合成和分泌，降低其活 性。有动物研究显示 OCT 可通过抑制肝星状细胞 激活和转化、下调 TGF-β1 蛋白质及Ⅰ型和Ⅲ型胶 原 mＲNA 表达而发挥抗肝纤维化作用［13］。朱兰香 等［14］发现大蒜素能明显减少肝细胞的坏死、空泡变 性，炎症细胞明显减少、坏死明显减轻，降低Ⅰ型、Ⅲ 型、透明质酸等胶原含量，降低 ECM 合成，提示大蒜 素对肝纤维化有防治作用。潘冬梅等［15］研究表明， 102
基金项目： 国家自然科学基金资助项目（ 81360507） 。
已批准用于慢性乙型肝炎的治疗［3］。研究显示，γ干扰素能逆转免疫紊乱引起的肝纤维化，能够抑制 胶原形成，阻止肝细胞变性及死亡，降低纤维增殖， 加强胶原降解，最终导致肝纤维化的逆转［4］。抗病 毒药物治疗不仅能够降低患者血清中 HBV-DNA 水 平，而且能够改善肝功能，在延缓肝硬化和肝恶性肿 瘤的发生、发展中起着关键作用。有研究通过索菲 布韦片、干扰素、利巴韦林 12 周的联合治疗，对 47 例 HCV-DNA 复制的患者进行了临床观察，结果显 示 87% 的患者获得稳定的免疫学应答，且疗效不受 肝纤维化程度的影响，提示该联合治疗方法能够通 过有效抑制 HCV-DNA 复制起到延缓肝纤维化的发 生、发展 的 作 用［5］。 但 是，抗 病 毒 药 物 并 不 能 逆 转 肝脏的纤维化，其抗炎作用优于抗纤维化作用，如何 在抗病毒的同时提高药物的抗纤维化作用，仍有待 研究。 2 肝细胞保护药物
肝细胞损伤是肝纤维化进程中的重要事件，肝 细胞保护药物能够起到阻止肝纤维化的作用。临床 常用的药物主要针对抗氧化、抑制肝脏炎症反应、稳 定细胞膜等方面发挥肝细胞保护作用，常见的药物 有甘草次酸、水飞蓟宾等。抗氧化药物主要通过抗 脂质过氧化作用抑制肝纤维化，如甘草次酸能够通 过在氧化应激中保护肝细胞。有研究以四氯化碳诱 导的肝纤维化大鼠为实验对象，予以甘草次酸干预 治疗，结果显示肝纤维化结节、炎性细胞浸润、肝纤 维化程度较模型组均有改善，提示甘草次酸具有抗 肝纤维化治疗作用［6］。类黄酮是一类存在于蔬菜、 水果、茶叶中的化合物，可以降低氧化应激对肝细胞 的损伤并 抑 制 肝 纤 维 化 的 发 展［7］。 肝 脏 慢 性 炎 症 刺激可引起炎症相关因子调节失衡，最终导致细胞 外基质的生成与降解的失衡。抑制肝脏炎症反应的
针对原发病的治疗是抗肝纤维化治疗的关键。 引起肝纤维化的常见疾病有病毒性肝炎、酒精肝、脂 肪肝、自身免疫性疾病等，在我国主要是由慢性乙型 病毒性肝炎引起，因此，抗病毒治疗是慢性乙型病毒 性肝炎肝硬化的主要治疗方法。抗病毒治疗的关键 是抑制病毒的复制，最终达到改善肝功能的疗效。
临床治疗乙型肝炎的药物主要包括核苷类似物 及干扰素。由于干扰素不良反应较多，故核苷类为 首选治疗药物。目前，我国已有拉米夫定、阿德福韦 酯、恩替卡韦及替比夫定 4 种核苷类药物被批准用 于抗 乙 肝 病 毒 治 疗。阿 德 福 韦 酯 能 有 效 地 抑 制 HBV-DNA 的复制，拉米夫定是 HBV-DNA 逆转录酶 抑制剂，是目前应用较广泛的抗病毒药。研究发现， 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动型乙型肝炎肝硬 化［1］、恩替卡韦联合扶正化瘀药物治疗失代偿期肝 炎肝硬化 均 取 得 良 好 效 果［2］。 干 扰 素 可 分 为 普 通 干扰素 а（ IFNа） 及长效干扰素 а（ Peg-IFNа） ，我国均
肝脏是一个在免疫异 常，其也是自身免疫性疾病最早侵犯的器官，有效的 免疫抑制剂治疗对肝纤维化的治疗有重要意义。常 见免 疫 抑 制 药 物 包 括 泼 尼 松、硫 唑 嘌 呤、6 -巯 基 嘌 呤、环孢素 A 等。研究发现，其他免疫抑制药物如 环孢素、他克莫司、甲氨喋呤和吗替麦考酚酯等也具 有抗肝纤维 化 作 用，但 疗 效 尚 不 明 确，故 未 广 泛 应 用。有临床研究显示他克莫司联合硫唑嘌呤、泼尼 松治疗自身免疫性肝炎 1 年后，患者的临床表现及 生化、免疫指标均较前明显缓解，且他克莫司能够降 低硫唑嘌呤、泼尼松的剂量，从而降低治疗所带来的 不良反应［9］。肝纤维化过程中，细胞因子通过与肝 星状细胞、细胞外基质相互作用，共同构成网络状炎 症调控网络，诱发肝脏的免疫应答，加快了肝纤维化 的发展。IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、生 长 转 化 因 子 （ TGF-β） 等细胞因子的激活也与肝纤维化有关［10］。 TGF-β1 是促进肝纤维化的关键细胞因子，有研究表 明 TGF-β 拮抗剂能够抑制肝纤维化的发展［11］。朱 兰香等［12］发现大 蒜 素 能 够 降 低 大 鼠 肝 纤 维 化 模 型 中炎症因子 TNF-α、TGF-β 的水平，抑制肝星状细胞 的激活，从而延缓肝纤维化的发展，其药理机制值得 进一步探讨。 4 抑制肝星状细胞活化增殖及 ECM 合成的药物
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