第二章 药物的化学基础

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NH P O Cl O N Cl
甲苯磺丁脲
环磷酰胺
碘解磷定


(二)影响药物水解的结构因素
1.药物化学结构的电子效应对水解速度的影响
酯类药物的水解反应是通过酰氧键的断裂而进行的,所以水解反 应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度。如果药物分子中的取代基 能够使羰基碳原子的电子云密度降低(吸电子基),则水解速度增快; 如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加(推电 子基),则水解速度降低。
引入吸电子基团时,使羟基氧原子上的电子云密度减 小,氧化速度减慢。如苯酚(1-19)比对羟基苯甲酸 (1-20)易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸 电子结果。
O OH (1-19) HO C (1-20) OH

3.芳伯氨基
含芳伯氨基结构的药 物易被氧化成有色的醌型 化合物、偶氮化合物和氧 化偶氮化合物。常见的含
酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生,且在
碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快, 并能水解完全。
碱性条件下的反应机理

在碱性条件下,羰基首先接受OH— 的亲核加成,进而 引起酰基与氧之间酰氧键的断裂,生成过渡物(1-5)。 由于碱能中和反应生成的羧酸,使酯类药物的水解反
应平衡向右进行,水解反应可以进行到底。
含有酚羟基结构的药物均易被氧化,含酚羟基数 目越多,越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化,氧
化产物多为有色的醌类化合物。

常见的含酚羟基的药物有:苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、 肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。

若酚类药物苯环上引入供电子基团,使羟基氧原子上
的电子云密度增大,则氧化易于进行;反之,苯环上
阿司匹林 结晶颗粒大小(目)
20~50 50~100 100~200
空气的相对湿度
42%
0.073 0.076 0.083
59%
0.081 0.089 0.105
84%
0.162 0.206 0.589

2.溶液酸碱性的影响
药物溶液的酸碱性对药物的水解影响很大,常见的酯类、酰
胺类和苷类药物的水解均受溶液pH值的影响,酸和碱均可以催化 水解反应。一般情况下,溶液的pH值增大,药物的水解反应速度 加快(见表1-2)。
溶液中析出。
N H2N SO2 N Na (1-1) N
H2O CO2
N H2N SO2 N H (1-2) N
强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠(1-1)的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后,析
出磺胺嘧啶(1-2)的沉淀。
NH N CH2 HCl N (1-3) NH CH2 (1-4)
+ HCl
强酸弱碱盐盐酸地巴唑(1-3)在水溶液中受热水解后析出地巴唑(1-4) 沉淀。
2~4倍。药物的水解反应速度也遵循这一规律,温度升高,
药物的水解反应速度加快。所以在药物的生产和贮存时要 注意控制温度,防止温度升高加快水解。 1)制备半合成青霉素类药物时,进行的酰化反应宜在低温 条件下进行,防止β-内酰胺环的水解。
2)注射剂在加热灭菌时应考虑药物的稳定性而选择合适的
灭菌温度和时间。
OH CHO
HO O CH3 (1-9)
OH CHO
OH
H3C HO
NH
OH OH
O (1-10) CH2OH

5.其他类型药物的水解
有机药物除了上述几种结构类
型易水解外,尚有一些其他易水解 的基团。如含酰肼结构的异烟肼、 含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活 泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结 构的碘解磷定、含腙类结构的利福 霉素、含多糖结构的阿米卡星以及 含多肽结构的胰岛素等等,均可在 一定条件下发生水解反应。

其中,以药物的水解反应和氧化反应最为常见。
一、药物的水解反应

药物的水解反应包括:盐类、酯类、酰 胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤 素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多 肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水 解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。


(一)药物的水解过程
1.盐类药物的水解
一般情况下,盐类的水解是组成盐的离子键与水 发生复分解反应,生成弱电解质(弱酸或弱碱);当 溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时,则由

若要制成溶液剂一定要考虑防止水解 的措施或制成粉针剂临用前稀释,如 青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药 物即制成粉针剂,并严格控制粉针剂 的含水量。

易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解,如阿司匹林在
不同的相对湿度下保存六个月,其水解程度各不相同,且阿司匹林结晶
越细(目数越大),相对湿度越大,接触湿空气越多,药物水解率越大 (见表1-1)。 表1-1 阿司匹林在不同湿度下的水解率
表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响(100℃,30分钟)
pH 水解率(%)
3 0
4 1.5
5.6 5.8
6.5 18.4~ 19
因此,为了防止或延缓药物的水解,通常将药物溶液的酸碱度调节 至水解反应速度最小的pH值,通常将此pH值称为稳定pH值。

3.温度的影响
一般的实验规律为温度每升高10℃,反应速度增加

酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似, 但酯类药物(1-11)的水解反应速度比相应的酰胺类 药物(1-12)的水解反应快。
O R C (1-11) OCH3 R O C (1-12) NH2

酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构
中的氮原子的电负性大,故甲氧基的吸电子能力比氨
基强,诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解 反应速度快。
CH
COOH
黑色聚合物


(三)药物的化学结构对自动氧化的影响
1.在不同的化学结构中,C-H键的离解能不同。 一般情况下,C-H键的离解能越小,越易均裂成自 由基,也越易发生自动氧化。
表1-3 几种C-H键的离解能(KJ/mol)

2.酯类药物的水解
酯类药物包括无机酸酯类、 有机酸酯类及内酯类药物,均
有水解性,水解产物为酸和醇。
常见的酯类药物有:三硝酸甘 油酯、硝酸异戊酯、阿司匹林、
O O N N
阿托品、普鲁卡因、红霉素、
毛果云香碱等。
毛果云香碱

一般情况下,酯类药物的水解反应为:
O R C + OR' H2O RCOOH + R' OH
O R C + NHR' H2O ' RCOOH + R NH2
酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过
程相似,酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。

4.苷类药物的水解
苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素 及碘苷等均易水解,水解产物为苷元和糖。如链霉素
(1-6)的水解,生成链霉胍(1-7)和链霉双糖胺
空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物
结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基,产生
较强的空间掩蔽作用,减缓水解反应的速度。如异丁
基水杨酸(1-13)的水解速度比阿司匹林(1-14)慢 10倍。
O OH CH3 O O (1-13) (1-14) CH CH3 O O CH3 O OH

盐酸哌替啶(1-15)因空间位阻的掩蔽作用使其稳定 性增大。盐酸利多卡因(1-16)因酰胺键的邻位有两 个甲基产生空间位阻而不易水解。



(二)具有自动氧化反应的官能团类型
具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类:
1.碳碳双键
如含不饱和双键的亚油酸(1-17)、维生素A(1-18) 等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。
CH2OH
CH3(CH2)4CH
CHCH2CH (1-17)
CH(CH2)7COOH
(1-18)

2.酚羟基

4.重金属离子的影响
一些重金属离子(如Cu2+ 、Fe3+ 、Zn2+ 等)可
以促使药物(青霉素钠、维生素C等)发生水解,为了
避免重金属离子对水解反应的催化作用,常加入金属 离子配合剂乙二胺四醋酸二钠(EDTA-2Na)。
EDTA
二、药物的自动氧化反应
化学氧化反应
自动氧化反应


(一)药物的自动氧化过程
O O C CH3 O
O C CH3 O C O O C O O C O CH3 CH3COOH H2O O COOH
O C O CH3
COOH
COO
OH COO

青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外,还有
Hale Waihona Puke Baidu
其侧链酰基氧原子的邻助作用。
S N O CH3 CH3 COOH
RCNH O

3.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度
(1-8),后者再进一步水解成链霉糖(1-9)和N-甲 基葡萄糖胺(1-10)。
NH2 HO HN C NH 2 NH HO HN O O OH (1-6) H2O NH HO HN C NH2 NH HO (1-7) HN C OH OH CH3 NH2 HO O H3C O O CH2OH (1-8) H2O NH OH OH CH3 OH CHO C NH H3C O O CH2OH NH OH OH
O H2N CO(CH2)2N(C 2H5)2
芳伯氨基的药物有盐酸普
鲁卡因、磺胺类药物等。
普鲁卡因

4.巯基
脂肪或芳香巯基都具有还原性,由于硫原子的电 负性小于氧,易给出电子,故巯基比酚羟基或醇羟基
易于氧化生成二硫化物。常见的含巯基结构的药物有:
二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基 嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。
+
R
C
OR'
+
OR

' ROH ' ROH
OH
+
R
C
+
OH
H H
+

3.酰胺类药物的水解
酰胺类药物是氨或胺的氮 原子上的氢被酰基取代所成的
O HN O HN O R
羧酸衍生物,亦易水解,产物
为羧酸和氨或胺。常见的酰胺 类药物有:巴比妥类、青霉素
类、头孢菌素类、氯霉素等。
巴比妥

一般情况下,酰胺类药物的水解反应为:
药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起 的游离基链式反应。

第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂,断裂分为均裂自动 氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化, 生成烃基自由基和氢自由基;而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自 动氧化,生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。

二者均存在p-π共轭效应,但氨基的给电子共轭能力比 甲氧基大,所以共轭效应的结果也使酯类药物比酰胺 类药物水解反应速度快。

2.邻助作用加速水解
邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团,能 引起分子内催化,使水解反应加速。如阿司匹林在中
性水溶液中的水解:除酚酯较容易水解以外,还由于
邻位羧基负离子的邻助作用。
CH3 N O O (1-15) CH3 HCl CH3 N
O
N
CH3
HCl H2O
CH3 CH3 (1-16)


(三)影响药物水解的外界因素
影响药物水解的外界因素很多,主要有水分、
溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。


1.水分的影响
一般情况下,易水解的药物应尽量考
虑制成固体制剂使用,如片剂、糖衣 片及胶囊剂等.
药物化学(2)
药物的化学基础
药物的变质反应和生物转化

第一节 药物的变质反应
一、药物的水解反应 三、药物的其他变质反应 二、药物的自动氧化反应

第二节 药物的生物转化
一、生物转化与药物活性
二、生物转化反应的类型
第一节 药物的变质反应

药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反
应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。
OH NHCH3 (1-24)

含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基 各不相同,所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结 构的药物(1-25)在遇光时即可氧化变色。
+
H2O
O O
H NH2
N (1-25)

呋喃类药物(1-26)在空气中易水解氧化成黑色
聚合物。
O (1-26)
O
H2O
HOOC
CH
O R C OR'+ H2O OH R O C OH O OH R C O + HOR' OR' R O C + OR' OH (1-5)
酸性条件下的反应机理

酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的:
O H H OH R C OH OR' H
+ +
OH R C OR' R
+
OH C
+
OH O OR' H2O H2O O R C OH R C OH 2

5.其他类
醛类药物能被氧化生成相应的羧酸。如硫酸链霉 素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羟基一般情况下还原性较
弱,但连烯二醇结构(1-21)或α-羟基β-氨基结构
(1-22)的还原性增强,如维生素C(1-23)和盐酸 麻黄碱(1-24)因分别含有连烯二醇结构和α-羟基β氨基结构,所以均易被氧化。
CH2OH H C HO (1-21) C C OH HO NH2 HO (1-23) OH (1-22) C C OH O O H C H C CH3 HCl
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