第二章 药物的化学基础

药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起 的游离基链式反应。

第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动 氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化， 生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自 动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。
O R C + NHR＇ H2O ＇ RCOOH + R NH2
酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过
程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。

4．苷类药物的水解
苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素 及碘苷等均易水解，水解产物为苷元和糖。如链霉素
（1-6）的水解，生成链霉胍（1-7）和链霉双糖胺

若要制成溶液剂一定要考虑防止水解 的措施或制成粉针剂临用前稀释，如 青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药 物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂 的含水量。

易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在
不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶
越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大 （见表1-1）。 表1-1 阿司匹林在不同湿度下的水解率ຫໍສະໝຸດ OH NHCH3 (1-24)

含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基 各不相同，所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结 构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。
+
H2O
O O
H NH2
N (1-25)

呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色
聚合物。
O (1-26)
O
H2O
HOOC
CH



（二）具有自动氧化反应的官能团类型
具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类：
1．碳碳双键
如含不饱和双键的亚油酸（1-17）、维生素A（1-18） 等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。
CH2OH
CH3(CH2)4CH
CHCH2CH (1-17)
CH(CH2)7COOH
(1-18)

2．酚羟基
药物化学（2）
药物的化学基础
药物的变质反应和生物转化

第一节 药物的变质反应
一、药物的水解反应 三、药物的其他变质反应 二、药物的自动氧化反应

第二节 药物的生物转化
一、生物转化与药物活性
二、生物转化反应的类型
第一节 药物的变质反应

药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反
应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。
含有酚羟基结构的药物均易被氧化，含酚羟基数 目越多，越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化，氧
化产物多为有色的醌类化合物。

常见的含酚羟基的药物有：苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、 肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。

若酚类药物苯环上引入供电子基团，使羟基氧原子上
的电子云密度增大，则氧化易于进行；反之，苯环上

酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似， 但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类 药物（1-12）的水解反应快。
O R C (1-11) OCH3 R O C (1-12) NH2

酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构
中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨
基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解 反应速度快。

5．其他类
醛类药物能被氧化生成相应的羧酸。如硫酸链霉 素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羟基一般情况下还原性较
弱，但连烯二醇结构（1-21）或α-羟基β-氨基结构
（1-22）的还原性增强，如维生素C（1-23）和盐酸 麻黄碱（1-24）因分别含有连烯二醇结构和α-羟基β氨基结构，所以均易被氧化。
CH2OH H C HO (1-21) C C OH HO NH2 HO (1-23) OH (1-22) C C OH O O H C H C CH3 HCl
（1-8），后者再进一步水解成链霉糖（1-9）和N-甲 基葡萄糖胺（1-10）。
NH2 HO HN C NH 2 NH HO HN O O OH (1-6) H2O NH HO HN C NH2 NH HO (1-7) HN C OH OH CH3 NH2 HO O H3C O O CH2OH (1-8) H2O NH OH OH CH3 OH CHO C NH H3C O O CH2OH NH OH OH
+
R
C
OR＇
+
OR
＇
＇ ROH ＇ ROH
OH
+
R
C
+
OH
H H
+

3．酰胺类药物的水解
酰胺类药物是氨或胺的氮 原子上的氢被酰基取代所成的
O HN O HN O R
羧酸衍生物，亦易水解，产物
为羧酸和氨或胺。常见的酰胺 类药物有：巴比妥类、青霉素
类、头孢菌素类、氯霉素等。
巴比妥

一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：
溶液中析出。
N H2N SO2 N Na (1-1) N
H2O CO2
N H2N SO2 N H (1-2) N
强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析
出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。
NH N CH2 HCl N (1-3) NH CH2 (1-4)
+ HCl
强酸弱碱盐盐酸地巴唑（1-3）在水溶液中受热水解后析出地巴唑（1-4） 沉淀。
表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）
pH 水解率（%）
3 0
4 1.5
5.6 5.8
6.5 18.4～ 19
因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节 至水解反应速度最小的pH值，通常将此pH值称为稳定pH值。

3．温度的影响
一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加

4．重金属离子的影响
一些重金属离子（如Cu2+ 、Fe3+ 、Zn2+ 等）可
以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解，为了
避免重金属离子对水解反应的催化作用，常加入金属 离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na）。
EDTA
二、药物的自动氧化反应
化学氧化反应
自动氧化反应


（一）药物的自动氧化过程
引入吸电子基团时，使羟基氧原子上的电子云密度减 小，氧化速度减慢。如苯酚（1-19）比对羟基苯甲酸 （1-20）易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸 电子结果。
O OH (1-19) HO C (1-20) OH

3．芳伯氨基
含芳伯氨基结构的药 物易被氧化成有色的醌型 化合物、偶氮化合物和氧 化偶氮化合物。常见的含
O H2N CO(CH2)2N(C 2H5)2
芳伯氨基的药物有盐酸普
鲁卡因、磺胺类药物等。
普鲁卡因

4．巯基
脂肪或芳香巯基都具有还原性，由于硫原子的电 负性小于氧，易给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基
易于氧化生成二硫化物。常见的含巯基结构的药物有：
二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基 嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。
酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在
碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快， 并能水解完全。
碱性条件下的反应机理

在碱性条件下，羰基首先接受OH— 的亲核加成，进而 引起酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）。 由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反
应平衡向右进行，水解反应可以进行到底。

其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。
一、药物的水解反应

药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰 胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤 素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多 肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水 解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。


（一）药物的水解过程
1．盐类药物的水解
一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水 发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当 溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由
CH3 N O O (1-15) CH3 HCl CH3 N
O
N
CH3
HCl H2O
CH3 CH3 (1-16)


（三）影响药物水解的外界因素
影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、
溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。


1．水分的影响
一般情况下，易水解的药物应尽量考
虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣 片及胶囊剂等.
空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物
结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生
较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁
基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢 10倍。
O OH CH3 O O (1-13) (1-14) CH CH3 O O CH3 O OH

盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定 性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两 个甲基产生空间位阻而不易水解。
OH CHO
HO O CH3 (1-9)
OH CHO
OH
H3C HO
NH
OH OH
O (1-10) CH2OH

5．其他类型药物的水解
有机药物除了上述几种结构类
型易水解外，尚有一些其他易水解 的基团。如含酰肼结构的异烟肼、 含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活 泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结 构的碘解磷定、含腙类结构的利福 霉素、含多糖结构的阿米卡星以及 含多肽结构的胰岛素等等，均可在 一定条件下发生水解反应。