多组分反应.ppt

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该反应以这样一个反应链进行：烷基自由基对二烯加成生成 一个烯丙基自由基，这一自由基再与溴化钴结合形成烷基钴 的配合物，随后与格式试剂发生配体交换，经还原消除生成 化合物32的同时，也完成了催化剂的再生。
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3、周环反应 （1）[4+2]环加成
Pavarov等在20世纪60年代中期，首次报道了在路易 酸或质子酸存在下使用氮-芳基亚胺作为二烯与亲核 烯烃进行的Diels-Alder反应。此类反应在80年代后 期被Grieco确定为一种三组分反应模式。
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与单分子和双分子多米洛过程相比较，多组分反应独 具以下优点：
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与此相反，单分子的多米诺反应虽然也能一步 引进结构的复杂性，但前体的线性制备往往需 要和多合成步骤，因此它在多样性导向合成中 的应用受到一定程度的限制。
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二、多组分反应的历史回顾
许多重要的人名反应都属于多组分反应。早期的 有Strecker氨基酸合成、Hantzsch二氢吡啶合成、 Biginelli二氢嘧啶合成、Mannich和Passerini反应 等，这些发现于大约一个世纪之前的反应至今仍 然在特定类型化合物的合成设计中保持着活力。
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Ugi-4CR和Passerini反应（P-3CR）在反应机 理上很接近。不同的是在Ugi-4CR中，和异腈反 应的亲电试剂是一分子亚胺，而在Passerini反应 中则是醛。
因为亚胺是由醛和胺反应得到， Ugi-4CR相 当于把一分子胺融合到了Passerini反应中。多一 个氨基官能团的引入使得Ugi-4CR在有机合成中 的应用前景比Passerini-3CR反应更广阔一些。
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近几十年新发展的一些重要的MCR：
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在20世纪50年代末期，Ugi发现的一个新四组分反 应——Ugi-4CR，是在过去10年中被研究最多的反 应之一。它是利用醛、胺、羧酸和异腈间的反应 一步合成α-酰胺基酰胺的方法。当把这四个化合 物混在一起时，在想象中它们互相间会按不同的 次序发生各种可能的反应，从而导致极其复杂的 混合产物。但实际上在大多数情况下，Ugi反应的 机理很复杂，它可能按如下的反应过程进行： （1）亚胺的生成；（2）亚胺被酸质子化；（3） 亲电亚胺盐和亲核羧基阴离子对异腈的α-加成； （4）分子内的酰基迁移。
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双环化合物31的生成通过同样的反应机理。
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2、自由基和金属催化过程的组合 自由基反应链被碳负离子对亲电基团（通常为酮 或亚胺）的亲核加成所终止。研究发现，在合适 的过渡金属催化下，亲核试剂也可以起到同样作 用。如下图所示，在一个钴配合物的存在下，烷 基溴化物、二烯和硅基氯化甲基镁发生反应，以 84%的产率生成高烯丙基硅烷32。
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Kobayashi 合成了一种以高聚物为载体的钪盐催化剂， 它能有效地催化Pavarov反应，并以此法合成出一个 小型的喹啉分子库。
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1，3-二羰基化合物和醛之间的Knoevenagel缩合反 应产生1- -1，3丁二烯类中间体，该中间体随即 与另一富电子亲二烯组分发生Diels-Alder反应。 Tirtze把这两个反应有机地结合起来，发展出一个 合成二氢吡喃类化合物的三组分反应。
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结果显示催化剂1 优于2 ，他们用1 加路易斯酸 Et2 AlCl作催化剂，其用量为底物的10% ，3 种原 料和催化剂的用量比为1∶ 1∶ 1∶ 0. 1，以甲苯作 溶剂，在40℃ 反应48h，反应的产率和ee 值分别 为51% ～ 70% 和68% ～99%。该反应的立体选 择性与所用的醛和异腈有关，如用活性低的芳香 族异腈代替脂肪异腈，反应的立体选择性会增加， 而用α 位带有支链的脂肪醛，则表现出很好的选择 性。
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三、多组分反应的最新进展
（一）离子机理
1、异腈参与的多组分反应 异腈具有与亲电试剂（sp2和sp碳）和亲核试剂进行 α-加成反应的特性。在经典的Ugi-4CR 反应中，α加合物通过不可逆转的分子内酰基转移反应转化成最 终产物。随着研究的深入，两类新的α-加合物的转 化反应被人们认识到： （1） α-加合物通过简单的结构互变（通常为[1， n]-氢迁移）形成杂环化合物。 （2） α-加合物与另一个活性相匹配的预置官能团 发生不同于酰基转移的分子内反应，形成一个复杂的 杂环化合物。
在非质子惰性溶剂甲苯中。
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2、无异腈参与的多组分反应 Rodriguez报道了一个合成稠杂环（19）的三组分反应， 三组分分别为1，3-二羰基化合物（16）、α、β-不 饱和羰基化合物（17）和带有亲核性官能团的胺 （18）。
分子筛作为 脱水剂的存 在至关重要
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（二）自由基机理
典型的自由基聚合反应链具有的特点其实包含了一个多组分 反应所必需的基本条件。如果有效地控制聚合反应中的每一 步，一个多组分反应就发生了。下图所示为自由基受体。
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Neo 等通过β-羰基醛与异腈、醋酸的PCR 反 应，先形成β-羰基乙酰氧基酰胺，然后将其在氯 化铵的水溶液中用锌粉还原，得到β-羰基酰胺类 化合物。
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Dai 等的研究证实，在路易斯酸存在的条件 下，以异腈为基础的多组分反应，可以用异腈替 代胺进行，并且通过Passerini 三组分反应产物实 现Ugi 四组分反应，且反应具有较好的收率 醛、胺、羧酸和异腈
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三个工业研究小组各自独立报道了从醛、异腈和2-氨基氮烯 （5）合成[1，2-a]环的咪唑杂环（9）的三组分反应。
该反应可被 质子酸和路 易斯酸催化
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最近报道了利用α-异腈酰胺的双反应性来合成5-氨 基恶唑的三组分反应
反应在甲醇中进行。研究发现在路易酸（溴化锂）或弱质子酸
（氯化铵、催化量的樟脑磺酸）存在下，同样的缩合可以发生
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（三）混合机理 1、自由基和负离子机理的组合 自由基链反应中的某一自由基中间体又被可继续 还原成负离子，如果所形成的负离子能和另一个亲电 底物反应，那么一个包含了自由基和离子机理的多组 分反应就产生了。 下图所示为金属锌参与了烷基碘化物、缺电子烯 烃和羰基化合物的三组分偶联反应。
第一个碳-碳键的形成是一个自由基过程，而第二 个碳-碳键的形成则是通过一个离子机理。
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这三类多米洛反应过程在一个操作步骤中均产生了多于两 个的化学键，因而在创造分子的复杂性方面都很高效。但 是与单分子和双分子多米诺过程相比较，多组分反应还具 有以下几个优点：
1、比单分子和双分子的多米诺过程更具会聚性。 2、通过起始原料的自由改变容易引进分子的多样性。 3、起始物易制备或已商品化。 4、理论上可产生的化合物数目巨大。 5、避免了保护-去保护步骤 6、一步反应很容易实现自动化生产
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3、Passerini 反应的应用 由于PCR 反应的产物是多官能团化合物，也
是重要的有机中间体，具有广泛的的应用价值， 因此，有关PCR 反应应用的研究报道较多，这里 只简要介绍几个最新的具有代表性的研究。
Kaim 等报道一种新的PCR 反应：在甲醇溶 剂中，异腈与酚衍生物和醛或酮反应，以较好的 产率得到α-烷氧基酰胺。
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其中，当R1和R2为苯基、反应时间为20h、保护 基PG = Bz 时，产率为39% ，产物S /R 构型的比 例达到94∶ 6；而PG = Boc（叔丁氧羰基）时， 产率为86% ，产物S /R构型的比例高达99∶ 1。
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2、 立体选择性Passerini 反应 立体选择性PCR 反应是通过在反应体系中加入手 性诱导催化剂来得到立体选择性PCR 产物的反 应。2003 年，Domling 等率先报道了立体选择性 PCR 反应( 式4) ，虽然其产物的立体选择性不高， 但是极大地鼓舞了人们寻找更好的手性催化剂来 实现立体选择性PCR 反应。
第六讲 多组分反应
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一、引言
三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个 包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称 为多组分反应（Multicomponent Reaction ，MCR ）
多组分反应过程中至少涉及两个以上的官能团， 可将其视为多个双分子反应的组合体。它不是单 纯几个双分子反应在数量的叠加，还必须根据多 米洛规则进行有序的反应。
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由于加成反应过程中所丢失的原子少于取代反应， 更符合原子经济性的原则，因此组成一个理想的 多组分反应的双分子反应，应尽可能都是加成反 应，而不是取代反应。与传统的双分子反应相比， 多组分反应在产生分子结构的复杂性和多样性上 具有很大的优势。
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如下图所示，一些单分子反应及双分子反应同多 组分反应一样，也可按照多米洛过程进行。
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一个典型的Ugi 3CR/4centers。把β-氨基酸(2)、醛（3）、 和异腈（4）混溶于甲醇中，在简单的加热条件下就可以以很 好的收率得到重要的医药中间体β-内酰胺（1）。
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三、多组分Passerini 反应的研究进展
多组分Passerini 反应( PCR) 首次报道于1921 年，该 反应是主要涉及一分子醛、一分子异腈和一分子羧 酸或者醇的一种反应，反应产物是双官能团化合物 α-酰氧基酰胺或者α-烷氧基酰胺。这类化合物是重 要的有机中间体，通过它们可以合成许多重要的天 然产物、复杂分子及药物分子，具有很好的使用价 值和广阔的应用前景。
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Gulevich 等考察三氟甲基羰基化合物参与的 PCR 反应，以较好的产率得到带有三氟甲基的产 物Depsipeptides。
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Zhu 等报道了在强氧化剂O-碘酰基苯甲酸 ( IBX) 的作用下，用醇替代醛进行的PCR 反应， 该反应的一个突出优点是特别适用于替代一些不 稳定醛参与反应。他们考察了不同的溶剂，如二 氯甲烷、乙醚、甲苯、THF、乙酸乙酯、乙腈和 二氯乙烷，对反应的影响，结果表明，以THF 作 溶剂效果最佳。
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（1）[3+2]环加成 在许多合成氮杂次甲基叶立德的方法中，有些是能与 其后发生的环加成反应相容的双分子反应。于是在合 适条件下，如果三个底物能有序地反应，就相应地产 生了一个新的MCR。下图即是此类MCR的一个范例：
61为氮 杂次甲 基叶立 德
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氨基酯和醛的缩合是产生这种1，3偶极化合物的另一种有效 方法。产生的偶极化合物同样可与亲偶极化合物发生环加成。 这一多组分反应被Williams巧妙用于spirotryprostatin B的合 成中。
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1961年Ugi发表了用Ugi四组分反应（Ugi-4CR）合成 的第一个化合物库。其反应机理如下：
Ugi-4CR的产物一般是一个直链多肽类化合物。
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Ugi-4CR除了具有引进结构的复杂性和分子 的多样性等特点外，还兼具有绿色化学和原子 经济性的优势。因为在产生四个化学键的整个 转化过程中，这个四组分反应的唯一副产物仅 仅是水。从高能量的二价异腈碳到四价酰胺碳 的转化，为反应提供了驱动力。
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2004 年，Schreiber 等用手性的有机铜配合物作 催化剂来催化羧酸、醛和异腈的PCR 反应( 式 5) ，获得α-酰氧基酰胺的产率达到72% ～ 98% ， ee 值62% ～ 98%。
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有机铝手性配合物是一类较好的立体选择性PCR 反应的催化剂。Wang 等研究了醛、异腈和羧酸 反应选择性生成手性α-烷氧基酰胺( 式9) ，比较了 手性催化剂1 和2 的选择性催化效果
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1、 非对映选择性Passerini 反应
非对映选择性反应主要是指在反应体系不另外 加入手性试剂，而是利用反应原料本身带有手性， 具有手性诱导作用，使得反应得到的产物表现出一 定的对映选择性的反应。
Ostaszewski 等报道用N 保护具有手性的氨基 酸来作为酸组分进行PCR 反应( 式1) ，并考察了不 同的氨基酸对反应产率和非对映选择性的影响，部 分研究结果表现出很好的非对映选择性。
通过对自由基极性（亲核性或亲电性）、自由基引发剂、链 体系淬灭技术，如单电子转移过程等的综合考虑，很多C1 （如一氧化碳、异腈和磺酰肟醚）和C2 （如烷基烯、炔） 合成子都可以通过自由基反应结合在一起。
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Ogawa报道了利用三个C2合成子和二苯联硒的反应 来合成多官能团取代的环戊烷衍生物（29）的方法。 如下图所示，各烯烃双键极性上的差异控制了整个 反应的加成顺序，使得整个自由基加成过程具有高 度的选择性。