多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较新(2010-4-21)

记录指标与时间点
•记录指标 1（前 48 小时每 6 小时一次，第 3-5 天 每 8 小时一次，第 6, 7, 14, 21 和 28 天每日一 次） »生命体征 »血流动力学指标（SBP, DBP, HR, CVP, PAP） »心输出量 »动脉血及混合静脉血（或中心静脉血）血气 »血管活性药物剂量 »呼吸支持条件
第六版的药理书： 在低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流 量增加，肾小球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排 钠利尿作用---- 可与利尿药合并用于急性肾衰竭
• 第六版外科学，描述如下：去甲跟多巴酚联合应用是 治疗感染性休克最理想的血管活性药物，多巴胺对肾 保护的内容已经没有了
• 八年制内科学第一版P621：小剂量多巴胺并不促进 肾功能恢复，而且会增加心率失常、心肌缺血、肠缺 血的危险，临床上已不推荐使用。
亚组分析
• 三个亚组间疗效无显著差异 • »心源性休克组：多巴胺治疗 28 天病死率稍高
结论
• 多巴胺和去甲肾上腺素组病死率相似
• 多巴胺治疗的安全性较差 1、更多心律失常 2、心源性休克患者病死率更高
讨论
1、本研究与临床情况较为接近 • 28 天病死率接近 50% ，排除标准很少 ， 与既往临床观察结果相似 •试验设计保证最大限度使用试验药物 :入选 已经使用开放标签升压药物不超过 4 小时 患者 ,脱离血管活性药物时最后停用试验药 物 ,再次需要使用升压药物时首先使用试验 药物。
统计分析
SOAP 研究，应用多巴胺的患者病死率43%， 去甲肾上腺素患者 36% ，样本量预计为每组 765 例 » 把握度 80% » 28 天相对病死率降低 15% »双尾检验，P<0.05 •为减少临床观察性研究结果的误差，进行序贯实验 »分别在 50 和 100 例患者入选后进行，此后 每入选 100 例患者再次进行中期分析 »终止研究的标准 1、去甲肾上腺素优于多巴胺 2、多巴胺优于去甲肾上腺素 3、去甲肾上腺素与多巴胺无差异
• 休克是危及生命的临床综合征，病死率很高,输液为一线 治疗措施，但不足以维持循环稳定常需应用肾上腺能药物, 最常用的药物包括多巴胺和去甲肾上腺素
背景
• 多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同，但这种 差异的临床意义尚不清楚，治疗指南和专家推荐 意见均将两种药物作为休克患者的一线用药。临 床观察显示多巴胺治疗组病死率较高 • »The Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) 研究(1058 名休克患者)显示，多巴胺是 感染患者死亡的独立危险因素 •一项 Meta 分析仅入选 3 项研究共 62 例患者证实 去甲肾上腺素对预后的有益作用，但缺乏临床性 研究证据支持观察性研究结果。
（数据分析时统计家和研究人员不知道病人的分配疗法）
结果
• 共入选 1679 例患者，多巴胺组 858 例，去甲肾上 腺素组 821 例（图1） • 各组患者基本情况无明显差异 •平均年龄约 68 岁，男性 55-60% •SAPS II 评分 20，SOFA 评分 9 •非手术患者 65% •部分指标存在差异，但无临床意义 （如HR, PaCO2, SaO2, PaO2 / FiO2）
试验药物设计
•实验药物的应用 »药物剂量根据不同病人体重进行调整 多巴胺：每次增加或减少 2 μg / kg / min ； 去甲肾上腺素：每次增加或减少 0.02 μg / kg / min （目标血压由主治医生确定 ） »若达到药物最大剂量（根据expert recommendations and international guidelines ：多巴胺 20 μg / kg / min • 去甲 肾上腺素 0.19 μg / kg / min)时仍然低血压，则加用开放 标签（open-label）（非设盲）去甲肾上腺素 »若患者入选时已经应用升压药物，应尽快改为试验用药 ； 若已经使用多巴胺，且无法停用，可改用开放标签（非设盲） 去甲肾上腺素 ,不允许使用开放标签（非设盲）多巴胺 •其他血管活性药物 »肾上腺素和血管加压素作为挽救治疗 »允许使用强心药物提高心输出量
试验药物设计
•药物的撤除 »首先撤除开放标签（非设盲）去甲肾上腺素 ,然后撤除试验 用药 »若再次出现低血压，首先应用试验用药，必要时使用开放 标签（非设盲）去甲肾上腺素 •试验药物疗程 »最多 28 天 »若入选患者转出 ICU，并在随机分组后 28 天内再次收入 ICU，再次应用试验药物 ,28 天后由主治医生决定升压药 物的应用 »发生相关药物副作用，可撤离实验，更换开放标签降压药 物，并对不良反应进行治疗。
4、•血流动力学稳定所需时间相似（6.3 ± 5.6 h vs. 6.0 ± 4.9 h, p = 0.35） 5、•两组间输液总量没有差异 »多巴胺组患者第一天输液量较多 »多巴胺组患者第一个 24 小时尿量较多 6、随机分组36小时后多巴胺组患者心率加快更 明显；ID、CVP、SvO2、乳酸水平相似。
多巴胺的药理作用
• 大剂量时（每分钟按体重大于10ug/㎏）， 激动α受体，导致周围血管阻力增加，肾血 管收缩，肾血流量及尿量反而减少。由于 心排血量及周围血管阻力增加，致使收缩 压及舒张压均增高。
多巴胺的特点
特点在于： 1. 不同剂量对于不同受体作用，作用灵活多 变 2. 小剂量时具有内脏保护作用，甚至有了 小剂量或称为“肾脏剂量”DA（LDD） （1-5ug.kg-1.min-1）的专业术语 因此，深受大家喜爱，应用广泛
研究设计
1、多中心（比利时、奥地利和西班牙等 8 个 ICU） 时间：2003 年 12 月 19 日 至 2007 年 10 月 6 日 2、随机原则 »实验人群：根据参研 ICU 由电脑进行随机分层分组 »试验药物：五位参考数字放置在密封的不透明信封中，由 负责配制药物的人员开封，配制好的药物采用随机分配数 字进行标记 3 、盲法原则(三盲 ) 被观察者（病人），观察者（医生、护士），资料整理者 不了解治疗分组。 4、伦理原则 得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会批 准。
APACHE II score, sex, and other relevant variablesyielded similar results）
1、两组患者 MAP 相似,去甲肾上腺 素组 12-24 小时 MAP 稍高
2、两组患者试验药物剂量相似
3、开放标签使用率
• 开放标签（非设盲）去甲肾上腺素 »多巴胺组更多患者使用（26% vs. 20%, p < 0.001） »两组患者使用剂量相似 •开放标签（非设盲）肾上腺素和血管加压素 使用比例相似 •开放标签（非设盲）多巴酚丁胺 »去甲肾上腺素组更多患者使用 »随机分组12小时后多巴胺组患者剂量更大
•休克种类 »感染性休克 62.2% （肺部感染 50.2% 、 腹腔感染 26.1% 、泌尿系感染 8.9% ） »心源性休克 16.7% »低血容量性休克 15.7% •氢化可的松应用：多巴胺组 40.1%（n = 344） vs 去甲肾上腺素组 39.7%（n = 326） •rhAPC：多巴胺组 18.8%（n = 102） vswenku.baidu.com 去甲肾上 腺素组 19.1%（n = 96） •混杂因素的影响评估：COX 比例风险回归模型——the
7、预后
• 28 天病死率、ICU 病死率（1679）、住院病死率（1656
patients (98.6%)）、6 个月病死率（1443 patients(85.9%)）和 12 个月病死率（1036 patients (61.7%)）无差异
8、其他预后指标：
•无需住 ICU 天数及无需器官功能支持天数无 差异 •死因分布无差异 •去甲肾上腺素组无需试验药物天数更多，无 需开放标签升压药物天数更多； •不良反应多巴胺组心律失常更多：以房颤为 主，更多患者因严重心律失常停用试验药 物（6.1% vs. 1.6%, p < 0.001）
记录指标与时间点
•记录指标 2（最初 7 天内每日记录，其后在 第 14, 21 和 28 天记录） »生理指标 »每日液体平衡 »微生物资料 »抗生素治疗 »APACHE II 评分 »SOFA 评分
研究指标
•主要研究指标： 28 天病死率。 •次要研究指标 ：»ICU 病死率，住院病死率，6 个 月病死率，12 个月病死率 »ICU 住院日 »无器官支持治疗（升压药物，呼 吸机或肾脏替代治疗）天数 »血流动力学稳定（MAP 达到 65 mmHg）所需时间 ，血流动力学指标改变 »应用多巴酚丁胺或其他强心药物 »副作用 （ 心律失常、心肌坏死、 皮肤坏死、 肢体缺血、 继发感染等）
•根据
统计分析
•数据分析：»原始数据评估： 卡方检验（95％可信 区间） »生存率评估：log-rank检验 »混杂因素的影响评估（单变量分析 P<0.20） ：COX 比例风险回归模型 »预先确定的亚组分析根据休克种类：感 染性，心源性，低血容量性。 »其他研究指标数据分析：根据不同变量 选择卡方检验、t检验、致和检验等。
Comparison of Dopamine and Norepinephrine in Treatment of Shock
多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较
李瑞杰
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1、相关概念及背景 2、实验设计 3、实验分析 4、结果 5、讨论 6、结论
休克的定义
• 已经进行足量液体治疗（至少 1000 ml 晶 体液或 500 ml 胶体液,除非 CVP > 12 mmHg 或 PAWP > 14 mmHg),MAP < 70 mmHg 或 SBP < 100 mmHg,组织灌注不足 的表现:意识改变，皮肤发花，尿量 < 0.5 ml/kg/hr，乳酸 > 2 mmol/L
多巴胺的药理作用
• 小剂量时（每分钟按体重0.5－2ug/㎏），主要作 用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血 流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加； • 小到中等剂量（每分钟按体重2－10ug/㎏），能 直接激动β1受体及间接促使去甲肾上腺素自储藏 部位释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收 缩力及心搏量增加，最终使心排血量增加、收缩 压升高、脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度 升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及耗氧改 善；
多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用 不同
»α 受体（皮肤、粘膜、内脏血管）收缩反应 ：增加 血管阻力 ，降低局部血流 。 » β受体： • β1（心脏）兴奋作用：加强心肌收缩力， 加快心率和传导 心排出量增加 • β２（骨骼肌血管，支气管、胃肠道平滑 肌）舒张作用。 »多巴胺能受体（肾脏、肠系膜、冠状血管）舒张作 用 ：增加内脏和肾脏灌注，减轻肺水肿 。
讨论
心源性休克患者多巴胺治疗病死率升高 • 多巴胺增加心输出量的作用更明显病死率增 加的原因不清：心率加快引起缺血事件 ？ • 对 ACCA-AHA（American College of Cardiology–American Heart Association） 的现行指南提出质疑：指南推荐对于急性 心梗导致低血压患者将多巴胺作为一线升 压药物
研究人群
• 入选标准 »年龄 ≥18 岁 »需要升压药物治疗休克 （ MAP<70mmHg或
SBP<100mmHg）
• 排除标准 »年龄 <18 岁 »此次休克后应用升压药物（多巴胺、去甲肾上腺素、 肾上腺素或苯肾上腺素）已经超过 4 小时 »严重心律失常如快速房颤（HR > 160 bpm）或室速 »脑死亡 • 入选者随机分入多巴胺和去甲肾上腺素两个研究组，并根 据休克类型分为三个亚群：低血容量性休克、感染性休克、 心源性休克。
多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用 不同
• NA——α受体激动剂
外周血管（皮肤、粘膜、肾脏）：收缩明显， 减少；
血管
冠状动脉：扩张 ，血流增加
血压：明显升高
心脏：加强心肌收缩力，加快心率和传导，心排出量增加