比伐卢定序贯给药在中国健康受试者中的药代_药效及安全性研究_柴栋

治 疗 （ＰＣＩ）围 手 术 期 用 药，用 药 目 的 是 保 证 手 术 期 间 患 者 处 于 低 凝 血 状 态 ，以 防 止 术 中 或 术 后 ，由 于手术刺激而发生血栓。前期研究表 明［３－４］，比 伐 卢定静脉给 药 后 即 刻 起 效，而 半 衰 期 较 短，约 ２５ ～３０ｍｉｎ，因此建 议 临 床 合 适 的 给 药 方 式 为 序 贯 给 药 ，即 先 快 速 静 脉 推 注 ，然 后 持 续 静 脉 点 滴 至 手 术结束，本研究设 计 静 脉 推 注 后 持 续 静 滴 的 序 贯 给 药 方 案 ，在 健 康 受 试 者 中 进 行 研 究 ，以 阐 明 比 伐 卢定在中国健康 受 试 者 中 的 药 代、药 效 学 特 征 及 安全性。
１ 材 料 与 方 法
１．１ 仪 器 与 试 剂 １．１．１ 仪器 Ａｇｉｌｅｎｔ ６４１０Ｂ 型三重四极杆串联 质 谱 仪，配 有 离 子 喷 雾 离 子 源 以 及 Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ｂ．０１．０４（Ｂ８４）数 据 处 理系统，美 国 Ａｇｉｌｅｎｔ公 司；Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ 高 效 液 相色谱 仪，美 国 Ａｇｉｌｅｎｔ 公 司；色 谱 柱 为 Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８柱 （２．１ ｍｍ×１００ ｍｍ，３．５μｍ）， 美国 Ａｇｉｌｅｎｔ公 司。 全 自 动 血 凝 分 析 仪 ＳＴＡ－Ｒ （法国 ＳＴＡＧＯ）、Ｈｅｍｏｃｈｒｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ全 血 凝 时 间 测 定 仪 （美 国ＩＴＣ）。 １．１．２ 试 剂 比 伐 卢 定 标 准 品 ，由 武 汉 远 大 制 药 集团有限公司提供，纯度为 ９８．２％；地西泮，购 自 Ｓｉｇｍａ 公 司，纯 度 为 ９８．６％；甲 醇、乙 腈 为 色 谱 纯，购自ｆｉｓｈｅｒ有 限 公 司，其 余 试 剂 均 为 分 析 纯； 人空白血浆由解放军总医院提供。 １．１．３ 药 品 注 射 用 比 伐 卢 定 ０．２５ｇ／支；批 号 ：１００６０１；生 产 日 期 ：２０１０ 年 ６ 月 ，有 效 期 ：２ 年 。
中国临床药理学与治疗学 ２０１４Ｊｕｌ；１９（７）
· ７８７ ·
卢定浓度与效应关系符合有基础效的 Ｍ－Ｍ ｅｑｕａ－ ｔｉｏｎ模型［８］，采 用 Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ ５．２．１ 计 算 药效学参 数，Ｅ０ ＝１２６．８７，Ｅｍａｘ＝３４０．０３，ＥＣ５０ ＝ ４ ２５８．０３，比 伐 卢 定 药 效 学 模 型 ：
３ 讨 论
ＰＣＩ过程中 使 用 球 囊 扩 张 血 管 病 变，常 使 血 管病变部位的内 膜 撕 裂，斑 块 内 容 物 尤 其 组 织 因 子 暴 露 于 血 液 ，激 活 凝 血 系 统 形 成 血 栓 ；另 外 置 入 的 支 架 是 一 种 异 物 ，支 架 金 属 表 面 的 生 物 －血 液 相 容性 降 低，易 诱 发 支 架 内 血 栓 形 成。 因 此 接 受 ＰＣＩ的病人属于 血 栓 高 危 人 群，在 围 手 术 期 对 这 部分病人给予适当的抗栓治疗十分重要。
· ７８５ ·
◇ 临床药理学 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
ＣＮ ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ １００９－２５０１ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ
２０１４Ｊｕｌ；１９（７）：７８５－７８８
比伐卢定序贯给药在中国健康受试者中的 药代、药效及安全性研究
柴 栋１，王 睿２，白 楠２，梅和坤２
中 图 分 类 号 ：Ｒ９６９．１ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号：１００９－２５０１（２０１４）０７－０７８５－０４
比伐卢定（Ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）是美国 Ｍｅｄｉｃｉｎｅ公司 研 发 的 直 接 凝 血 酶 抑 制 剂 ，为 人 工 合 成 药 物 ，其 抗 凝成分 为 水 蛭 素 衍 生 物 Ｃ 端 的 多 肽，由 ２０ 个 氨 基酸组成，相对分子质量 ２ １８０ 道尔顿 。 ［１－２］
给药前 ３５．４５±３．００ １２．６３±０．４３ １５．７８±０．６８
给药后即刻 １１２．２６±４３．８３ ３５．８１±１６．５６
＞２４０
停药后即刻 １１９．４２±１８．２５
３１．９２±６．３３ ＞２４０
停 药 后 ２４ｈ ３６．５４±３．２０ １２．５５±０．６５ １５．５９±０．５０
２．２ 比伐卢定序 贯 给 药 药 效 动 力 学 比 伐 卢 定 序贯给药开 始 至 静 滴 结 束，ＡＣＴ 值 相 对 稳 定，波 动在２２０～２４０ｓ之间，静滴结束 ４ｈ 后恢复至给
药前。由图１可见，ＡＣＴ 变化趋势与比伐卢定血 药 浓 度 变 化 相 吻 合 ，基 本 上 无 滞 后 效 应 ，提 示 比 伐 卢 定 起 效 迅 ，且 停 药 后 ，迅 速 恢 复 。 图 ２ 可 见 比 伐
Ｅ＝１２６．８７＋Ｃ２＋１４３２．５１８６Ｃ．０３ ２．３ 比伐卢定序 贯 给 药 安 全 性 比 伐 卢 定 对 凝 血功 能 影 像 明 显，但 持 续 时 间 很 短，停 药 后 ２４ｈ 回复至基 线 水 平。１２ 名 受 试 者 在 给 药 前 后 生 命 体 征 、血 常 规 、血 糖 、血 脂 、肝 肾 功 能 等 均 未 出 现 临 床意义变化。试验期间有５例次患者出现不良事 件 ，其 中 ２ 例 牙 龈 出 血 ，１ 例 鼻 衄 ，均 为 轻 度 一 过
比伐卢定通过直接抑制凝血酶而发挥作用。 比伐卢定在临床主要适应症为经皮冠状动脉介入
２０１３－０９－０７ 收 稿 ２０１４－０６－２０ 修 回 柴 栋 ，男 ，博 士 ，副 主 任 药 师 ，主 要 从 事 临 床 药 理 学 研 究 。 Ｔｅｌ：０１０－６６９３９６７０ Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈａｉｄ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
女性 １．４８±０．４０ ０．５１±０．２１ ６９４９±１７６９ １８５７４±７８９８ ０．２８±０．２７ ０．１７±０．１０ ０．３５±０．２０
合计 １．５２±０．２８ ０．４８±０．１５ ６０６６±１９０９ １８０２６±６２５３ ０．２３±０．１９ ０．１６±０．０７ ０．４５±０．２３
１ 解放军总医院海南分院药剂科，三亚 ５７２０１３，海南； ２ 解放军总医院药物临床研究中心，北京 １００８５６
摘要 目的：探讨 合 理 的 比 伐 卢 定 临 床 序 贯 给 药 方 案。方法 ：筛 选健康受 试 者１２名，给予比 伐 卢 定 ０．７５ｍｇ／ｋｇ 静 脉 推 注 后，１．７５ｍｇ·ｋｇ－１·ｈ－１ 的速度匀速静滴 ４ｈ，不 同 时 间 点 采 集 血 样，测 定 血药浓度、活 性 凝 血 时 间 （ＡＣＴ）及 凝 血 功 能，计 算 药 代 动 力 学 、药 效 学 参 数 ，同 时 观 察 试 验 期 间 的 不良事件。结 果：序 贯 给 药 期 间 药－时 曲 线 与 时－ 效曲线吻 合 良 好，ＡＣＴ 稳 定 在 ２２０～２４０ｓ，药 效 动力 学 符 合 Ｍ－Ｍ ｅｑｕａｔｉｏｎ 模 型。 试 验 期 间 未 出 现严重不良事件，凝血功能于停 药后 ２４ｈ恢 复至 正 常 水 平。 结 论：比 伐 卢 定 序 贯 给 药 （０．７５ｍｇ／ｋｇ 静 脉 推 注 后，１．７５ｍｇ·ｋｇ－１·ｈ－１ 静 滴 ）的 药 效 及 安 全 性 能 够 满 足 临 床 要 求 。 关 键 词 比 伐 卢 定 ；序 贯 给 药 ；活 性 凝 血 时 间
· ７８６ ·
Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１４Ｊｕｌ；１９（７）
由武汉远大制药集团有限公司生产。 １．２ 受 试 者 按 健 康 受 试 者 要 求 选 取 志 愿 者。 试 验 前 所 有 受 试 者 的 脉 搏 、血 压 、呼 吸 等 生 命 体 征 检查，以 及 心 电 图 及 血、尿 常 规 和 肝、肾 功 能 等 实 验 室 检 查 ，均 在 正 常 范 围 。 询 问 病 史 ，排 除 慢 性 疾 病患者，尤其 是 有 出 血 性 疾 病 病 史 患 者。 试 验 期 间，禁烟酒以 及 刺 激 性 食 物。 受 试 者 签 署 经 伦 理 委员会批准 的 知 情 同 意 书 后，参 加 本 研 究。 本 次 研 究 中 共 有 １２ 例 健 康 受 试 者 参 加 并 完 成 试 验 ，男 女各半。 １．３ 给 药 方 法 及 血 样 采 集［５］ １２ 名 受 试 者 以 ０．７５ｍｇ／ｋｇ 静 脉 推 注 后， 立 即 接 续 以 １．７５ｍｇ·ｋｇ－１·ｈ－１ 的速度匀速 静 滴 ４ｈ。 分 别 于推注 前 与 推 注 结 束 即 刻、静 滴 开 始 后 １０，３０， ６０，１２０，２４０ 拔 针 点，２４５，２５０，２６０，２８５，３００， ３２０，３６０，４８０ｍｉｎ 共 １５ 个 时 间 点 于 对 侧 上 臂 静 脉各 取 血 １０ｍＬ。３ｍＬ 用 于 血 药 浓 度 测 定，取 得静脉血后 马 上 在 冷 冻 离 心 机 中 以 ９ ６００ｒ／ｍｉｎ 的速度，４ ℃，离 心 约 ５ｍｉｎ 后 分 离 血 清，置 于 － ８０ ℃ 冰箱保存待 测。 其 余 ３ｍＬ 血 用 于 凝 血 四 项检验，４ｍＬ 血用于 ＡＣＴ 检验。 １．４ 血药 浓 度 及 ＡＣＴ 测 定 方 法 采 用 液－质 联 用进行 血 药 浓 度 测 定［６－７］，内 标 为 地 高 辛。ＡＣＴ 用全血凝时间测 定 仪 （美 国ＩＴＣ）测 定，测 定 ３ 管 取平均值。 １．５ 数 据 处 理 血 药 浓 度－时 间 原 始 数 据 用 Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ ５．２．１ 处 理 ，采 用 非 房 室 模 型
性反 应，未 作 处 理 后 自 行 恢 复，可 能 与 药 物 有 关。 另 有 １ 例 下 腹 部 不 适 ，１ 例 头 晕 。
图 ２ 比 伐 卢 定 量 －效 模 型 曲 线
表 ２ 比 伐 卢 定 序 贯 给 药 对 凝 血 功 能 的 影 响 （ｘ±ｓ）
参数 ＡＰＴＴ （ｓ） ＰＴ （ｓ） ＴＴ （ｓ）
图１ １２名健 康 志 愿 者 序 贯 给 药 后 药－时 曲 线 和 时－效 曲 线
表 １ 比 伐 卢 定 药 代 动 力 学 参 数 （ｘ±ｓ）
参数 Ｋｅ（ｈ－１） ｔ１／２（ｈ） Ｃｍａｘ（μｇ／Ｌ） ＡＵＣｌａｓｔ（ｈ·μｇ·Ｌ－１） Ｖｄ（Ｌ／ｋｇ） ＣＬ （Ｌ／ｈ） ＭＲＴ （ｈ）
男性 １．５６±０．１１ ０．４５±０．０３ ５１８４±１７３８ １７４７８±４７９０ ０．１８±０．０４ ０．１５±０．０４ ０．５６±０．２３
求ຫໍສະໝຸດ Baidu药代动 力 学 参 数，并 计 算 药 效 学 参 数。 血 药 浓度－时 间 曲 线 下 面 积 （ＡＵＣ）以 梯 形 面 积 法 计 算。Ｃｍａｘ（或 Ｃ０）、ｔｍａｘ 采 用 实 测 值。 药 效 模 型 采 用有基础效的 Ｍ－Ｍ ｅｑｕａｔｉｏｎ模型。
２ 结 果
２．１ 比伐卢定序 贯 给 药 药 代 动 力 学 比 伐 卢 定 序贯 给 药 １０ｍｉｎ 至 静 滴 结 束，血 药 浓 度 相 对 稳 定，波动在 ３ １００～４ ５００μｇ／Ｌ之 间，静 滴 结 束 后 血药浓度迅速降低，见图 １。 采 用 非 房 室 模 型，１２ 名受试者静 脉 推 注 后 静 滴 药 代 参 数 如 下：Ｃｍａｘ为 （６ ０６６±１ ９０９）μｇ／Ｌ；达 峰 时 间ｔｍａｘ 为 （１．５６± １．８９）ｈ。消 除 半 衰 期ｔ１／２ 为 （０．４８±０．１５）ｈ；血 药 浓 度－时 间 曲 线 下 面 积 ＡＵＣｌａｓｔ 为 （１８ ０２６± ６ ２５３）ｈ·μｇ·Ｌ－１；表 观 分 布 容 积 Ｖ／Ｆ 分 别 为 （０．２３±０．１９）Ｌ／ｋｇ；清 除 率 ＣＬ／（Ｆ）分 别 为 （０．１６±０．０７）Ｌ／ｈ；消 除 速 率 常 数 Ｋｅ 分 别 为 （１．５２±０．２８）ｈ－１。ｔ检验统计分析结 果 表 明，男 女间药代动力学 参 数 差 异 无 统 计 学 意 义，提 示 比 伐 卢 定 代 谢 过 程 无 性 别 差 异 。 结 果 见 表 １。