I期临床试验的设计与实施
临床试验过程详解文档
临床试验过程详解文档1. 临床试验概述临床试验是指在人体进行的医学研究，以评估新药、治疗方法或医疗设备的安全性和有效性。
临床试验通常分为四个阶段，分别为I、II、III和IV期。
2. 临床试验阶段详解2.1 临床试验I期（初期阶段）目的：评估新药的安全性、耐受性和药代动力学特性。
主要研究内容：- 确定药物的剂量范围和最大耐受剂量。
- 观察药物对人体产生的不良反应。
- 了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
受试者人数：通常较小，一般为20-30人。
2.2 临床试验II期（中期阶段）目的：评估新药的疗效和进一步验证安全性。
主要研究内容：- 比较药物与安慰剂的疗效差异。
- 观察药物的副作用和不良反应。
- 确定药物的最佳给药方式和剂量。
受试者人数：通常为数十到数百人。
2.3 临床试验III期（后期阶段）目的：大规模验证新药的疗效和安全性，为药物上市提供充分证据。
主要研究内容：- 比较药物与现有治疗方法或安慰剂的疗效差异。
- 观察药物的长期疗效和安全性。
- 评估药物对患者生活质量的影响。
受试者人数：通常为数百到数千人。
2.4 临床试验IV期（市场监测阶段）目的：在药物上市后对其长期疗效和安全性进行监测。
主要研究内容：- 收集药物在广泛使用条件下的疗效和安全性数据。
- 监测药物的副作用和不良反应。
- 评估药物在不同人群中的用药情况和适用性。
受试者人数：不限制，涉及广泛的患者群体。
3. 临床试验流程3.1 临床试验设计- 确定研究目的、类型（随机对照试验、队列研究等）。
- 制定研究方案和统计分析计划。
3.2 临床试验招募- 通过各种途径招募受试者。
- 对受试者进行筛选，确保其符合纳入和排除标准。
3.3 临床试验实施- 按照研究方案进行试验，包括给药、观察和数据收集。
- 确保试验过程遵循伦理原则和法律法规。
3.4 临床试验数据分析- 收集、整理和分析临床试验数据。
- 评估药物的疗效和安全性。
3.5 临床试验报告和发表- 撰写临床试验报告，包括研究背景、方法、结果和结论。
新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货 | 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径11月13日想每天收到类似消息，就置顶“药物一致性评价”和分享到朋友圈吧！文章来源：药渡、药时空新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
I期期期期临床试验方案设计要点
I期u期川期W期临床试验方案设计要点一、I 期临床试验方案设计要点I 期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I 期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；（7）工期试验方案、病例报告表（CRFS及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I 期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；（11）总结报告；（12）末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998 ：298）③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。
④剂量组常设5 个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3 组，剂量与临床接近的组人数8〜10人，其余各组每组5〜6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart ）与各项观察指标。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货新药I期.II期.III期之临床实验设计路径新药临床实验设计路径：I期临床实验1布景常识临床实验,英文为clinical trial,而不是clinical experiment.学药童鞋肯定或多或少做过各类实验,不管是化学实验.生物实验照样制剂实验.药理实验,用的都是“实验”二字.所谓“实验”,《现代汉语词典》的界说是为了磨练某种科学理论或假设而进行某种操纵或从事某种运动;而“实验”是为了不雅察某事的成果或某物的机能而从事某种运动.而临床实验恰是为了考核新药对目标患者的效用而睁开的一系列的实验,本系列文章就和大家讲讲新药的临床实验.新药研发进程重要包含苗头分子的发明.细胞活性评价.非临床药理毒理研讨.临床实验和上市后的安然性监视.个中临床实验耗资/耗时根本占全部新药开辟的60%~80%,可谓是新药开辟最耗钱耗时的阶段.FDA将临床研讨分为三期,这三期临床研讨平日按期依次实行,但也可以有重叠;别的针对新药同意上市后的临床研讨,FDA界说其为IV期临床实验.ICHE8根据临床研讨的目标将临床实验同样分为4期.2006年,FDA宣布了《Guidance for industry, investigators and reviewers exploratory IND studies》,提出0期临床实验概念,其受试者更少(≤10例),研讨周期更短(≤7天),用于摸索新药在人体的药代动力学和药效学研讨,为I期临床供给指点.不管是0期临床实验概念,照样传统三分法临床实验,其分期的目标是基于风险掌握的哲学不雅.I期临床平日采取少量(数十人)健康自愿者作为受试者,相较于采取较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床实验而言,具有成本低(人少),时光短(可供的健康受试者浩瀚)和低风险(健康受试者身材抵抗力较强)等特色.2I期临床实验全景2.1 是什么(Who)I期临床实验是在动物药理毒理实验根本成功的基本上,初次运用在人体上,用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学实验.2.2 为什么(Why)I期临床实验重要目标是不雅察随人体给药剂量增长而消失副感化的情形,新药在人体药代动力学性质以及收集有用性的早期证据.经由过程I期临床实验,不雅察人体对新药的耐受程度.药代动力学和药效动力学,摸索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose,MTD).剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity,DLT),为制订接下来II.III期临床实验设计和给药筹划供给根据.2.3 做什么(What)I期临床重要答复以下两个问题：①药物的不良反响是什么;③药物是若何被接收代谢的.为答复以上问题,I期临床至少须要完成以下症结研讨：别的,I期临床也可以同步考核新药的人体药效学.食物影响.药物间互相感化等.2.4 怎么做(How)实验次序：平日依次进行耐受性单剂量实验.药动学单剂量实验.多剂量耐受性和药动学实验.对于采取患者进行的I期临床实验,人体耐受性实验和药动学实验可同步进行.设计道理：I期临床实验常采取凋谢.自身对比实验.但当重要不良反响缺少客不雅指标或不宜剖断不良反响与药物关系时,常采取随机盲法.安慰剂对比实验.受试者：多选用健康年青的男性作为自愿者.但类似细胞毒药物等(如抗肿瘤药物)应采取患者作为受试者.样本量：一般为20-80名受试者.接下来重要介绍I期临床实验设计路径.3I期临床人体耐受性实验设计人体耐受性实验是考核人体对药物不合剂量的耐受程度,经由过程实验发明消失不良反响性质和剂量.I期临床的人体耐受性实验一般先辈行单剂量的摸索,在此基本上肯定是否进行多剂量实验.实验可所以凋谢.基线对比,也可以采取随机化和盲法进步不雅察成果的精确性.I期临床人体耐受性实验总体设计理念：从肇端剂量到最大剂量之间设若干组,各个实验组的剂量由小到大逐组进行,直至找到最大耐受剂量(MTD)或到达设计的最大剂量.3.1 肇端剂量肇端剂量是指从动物实验过渡到人体实验时,初次运用于人体的药物剂量.为肯定Ⅰ期临床实验的安然肇端剂量,须要充分懂得临床前动物的药理学.毒理学及药动学数据.肯定肇端剂量的办法重要有以下5种.肇端剂量的选择应遵守两大原则：①防止毒性反响;②可以或许快速达到I期临床人体耐受性实验的评估目标.3.2 最大剂量最大设计剂量平日有以下三种办法①统一药物.同类药物或构造类似药物单次最大剂量;②动物长期毒性实验中引起中毒症状或脏器消失可逆性变更的剂量的1/10;③动物长期毒性实验中最大耐受量的1/5～1/2.最大剂量范围内应包含预期的有用剂量. 如实验达到最大剂量受试者仍无不良反响时,实验即可停止.剂量递增到消失终止指标或其他较轻微的不良反响时,虽未达到最大剂量,也应终止实验. 3.3 剂量递增设计(爬坡实验)在肯定了肇端剂量和最大剂量后,须要设计剂量递增筹划,以便开展剂量递增的爬坡实验.剂量递增筹划的肯定要斟酌肇端剂量与药效学有用剂量和毒性剂量之间的距离.毒代和药代动力学特点等身分.平日采取费氏递增法(改进的Fibonacci法)设计剂量爬坡筹划,即当初试剂量为n (g/m2)时,厥后按次序递增的剂量分离是2n.3.3n.5n.7n,此后则依次递增前一剂量的1/3.其特色是开端递增速度快,后期增速较慢,在确保受试者安然的情形下,以合理的速度和梯度敏捷达到耐受性临床实验的终止目标.别的剂量递增设计还有固定比例递增法,即剂量按照固定比例递增,但临床现实运用较少.对于剂量递增,也可根据具体药物的自身特色,设计更具针对性的剂量递增筹划.剂量递增的基起源基本则：初期递增幅度可较大,后期递增幅度应较小.递增系数过小,会增长不须要的受试者例数;递增系数过大,会增长受试者的安全性.安然性大或毒性小的药物剂量递增幅度可大,有的可成倍递增;安然性小或毒性较大的药物剂量递增幅度应小.3.4 最大耐受剂量(MTD)实验设计I期临床人体耐受性实验的目标是肯定人体的最大耐受剂量.在给定肇端剂量.最大剂量和递增剂量的前提下,我们经由过程设计实验筹划来肯定人体的最大耐受剂量.肯定最大耐受剂量的办法一般有两大类：基于规矩的实验设计(Rule-Based Designs)和基于模子的设计(Model-Based Design). A：基于规矩的实验设计(Rule-Based Designs)症结点：未预先估量剂量-毒性曲线;剂量递增基于当前剂量程度的毒性成果;包含传统的3 3.加快滴定.PGDE实验等.B：基于模子的设计(Model-Based Design)症结点：先于受试者入组前树立剂量-毒性曲线模子;实验进程中,运用受试者毒理数据及时修改剂量-毒性曲线;请求优越的生物统计学支撑树立和修改剂量-毒性曲线;基于模子设计包含：CRM.Modified CRM.EWOC.TITE-CRM.mTPI.Mixed-effect POM.Fractional dose-finding实验设计等4I期临床人体药代动力学实验设计I期临床人体药代动力学实验重要目标是评价药物消除率.猜测药物或其代谢物在人体可能的积累.潜在的药物间互相感化等.I期临床人体药代动力学实验一般在人体耐受性实验之落后行.4.1 实验设计I期临床人体药代动力学实验设计一般为随机交叉自身对比,以削减不合实验周期和个别差别对实验成果的影响.今朝重要有两种实验设计：2剂量双周期交叉实验设计.3剂量3周期3×3拉丁方交叉实验设计.以下以3×3拉丁方交叉实验设计为例.实验根本请求：受试者：9名健康男性.分组：随机分为三组,每组3人.剂量：低.中.高三剂量;高剂量必须接近或等于MTD,中剂量应与临床拟单次剂量接近或雷同,三个剂量之间应呈等比或等差关系,以便不雅察不合剂量-血药浓度是否呈线性关系.两次实验距离周期：≥7个半衰期实验设计筹划：别的,药代动力学实验可斟酌增长如下实验：预实验：在正式进行药代动力学实验前,可斟酌进行2-4人的预实验,以便发明可能消失的问题,并为后期的实验前提.剂量大小.不雅察时光.取样频率等供给参考,以期精确反响药物在人体内药代动力学进程.食物的影响：口服固体系体例剂的药代动力学实验需考核餐前.餐后药动学的差别,尤其是食物对药物接收程度的影响.5多剂量人体耐受性和药代动力学实验在单剂量人体耐受性和药代动力学实验后,需进行多次给药的耐受性和药代动力学实验,以便考核新药多次给药的人体耐受性以及是否消失药物蓄积感化等.实验根本请求：受试者：一般选择8-12名健康受试者.剂量：基于II期临床实验拟定剂量范围选择1-3个剂量.给药周期：基于单剂量药代动力学中半衰期.6思虑I期临床实验是新药初次运用于人体,I期临床的重要目标是考核健康受试者对新药的耐受性和药代动力学性质,为接下来运用于患者的II期临床实验供给治疗剂量和可能消失的副反响供给参考.固然I期临床实验在新药全部临床实验周期中占比较小,但所谓“欲事之无繁,则必劳于始而逸于终”,一个优越的I期临床,可以或许尽可能发明新药的特点,为接下来的II.III期临床实验设计供给扎实的事实根据.参考文献：1.0 期临床实验：新药临床研讨的新模式2.Accelerated Titration Designs for Phase IClinical3.Phase 1 Trial Design Is 3 3 the Best ？4.ICH E8.临床研讨的一般斟酌5.关于Ⅰ期临床实验的研讨综述6.FDA: 人体首剂最大安然肇端剂量的估算7.抗肿瘤药物贝叶斯Ⅰ期临床实验设计办法比较研讨8.药物临床实验研讨1期9.创新药物I期临床实验筹划设计商量10.药物临床实验办法学11.临床实验的设计与剖析12.新药I期临床实验剂量的摸索与肯定13.抗肿瘤药物Ⅰ期临床实验中剂量摸索的设计办法概述新药临床实验设计路径：II期临床实验1序言在I期临床实验明白了药物人体耐受性.安然性.药代动力学特色和推举的PR2D (Recommended Phase II Dose),即可以开端启动II期临床实验.II期临床实验又称为摸索性临床实验,是新药初次在患者身长进行.以摸索有用性为目标临床实验.因为新药临床研讨费用昂扬.周期较长,作为承上启下的II期临床实验设计至关重要.申办者愿望经由过程II期临床实验,能尽快发明很有远景的新药而不至于过早终止研讨,同时又愿望能尽早终止无效新药的进一步实验.2II期临床实验全景图I期实验着重于新药安然性和药代动力学,而II期实验重点则转移到药效学上.II期临床实验重要目标是初步考核新药可否在目标患者人群中树立药效学相比较较一致.药物的毒性可以接收的程度. 2.1 是什么(Who)II期临床实验重要用于评价新药在目标患者上的初步有用性和安然性. 2.2 为什么(Why)II期临床实验目标与研讨药物有用性有关,其追求答复的问题包含：①药物在I期临床确证的安然剂量范围内对某一特定顺应症的有用性若何？②患者短期的新药不良反响和风险是什么？ 2.3 做什么(What)II期临床实验包含：①肯定新药感化于目标患者的最大和最小有用剂量范围,为III期临床实验剂量供给参考;②新药产生疗效的血药浓度与药效学参数的关系,即药代动力学和药效学关系.根据目标不合,II 期临床有时又分为IIa期和IIb期.2.4 怎么做(How)实验次序：一般按照IIa期.IIb期序贯实行;设计道理：II期作为摸索性实验,可以采取多种设计办法,如同期对比.自身对比.凋谢实验.三臂实验(阳性药.安慰剂.实验药).剂量-效应关系等的研讨;受试者：目标顺应症患者样本量：几十到数百人断定终点：客不雅缓解率等接下来以肿瘤新药的II期临床为例,介绍罕有II期临床实验设计.3肿瘤新药的II期临床设计Ⅱ期临床实验设计办法根据有无对比组设置,分为单臂实验和随机对比实验.别的,还包含随机撤药实验设计等. 3.1 单臂临床实验设计单臂研讨(Single Arm Study)：即单组临床实验,顾名思义,就是仅有一个组的研讨,没有为实验组设计相对应的对比组;经常运用于新药研发的Ⅱa期.肿瘤新药II 期临床实验中,往往要对多个瘤种.多种剂量或用法进行商量,目标是镌汰无效剂量.筛选迟钝瘤种,以便进一步深刻研讨.单臂实验又分为单臂单阶段和单臂多阶段,最简略的实验设计即为单臂单阶段实验,其在筹划的样本数目的病人都接收治疗后,根据治疗后果最后得出实验结论.单臂单阶段实验设计的缺点是：假如在达到最后样本量之前,发明治疗无效,也不克不及终止实验,造成资本糟蹋和伦理学困境. 单臂多阶段实验设计可以或许防止单阶段实验设计的缺点,其能在某实验组疗效未达到预期后果时,终止该实验组的研讨,防止更多的受试者接收无效治疗.上述单臂多阶段实验盘算具体样本量时,又分为最佳设计(optimal design)和极大微小设计(min-max design).单臂多阶段设计一般用于摸索性研讨,其长处在于多阶段设计有明白的早期终止研讨的准则,当实验药的有用力较低时,可以在早期终止研讨,防止更多的受试者接收无效的治疗;多阶段设计也可用来早期镌汰不良反响高的药物. 3.2 随机对比II期临床设计因为II期临床实验属于摸索性人体实验,其样本量少,故大多半II期临床实验设计为单臂.非随机化,并且不设对比组,而是采取汗青数据对比,这增长了对新药有用性断定的不肯定性.为了下降III期临床实验掉败的风险,作为前瞻哨所的II期临床勉励采取随机对比设计,并且包管样本量具有必定统计学估算基本.尽管II期随机对比临床设计没有足够的统计掌控度对新药和尺度治疗间做出决议性的评价,但这种设计可认为有远景的新药优先辈入III期实验供给量化根据.II期随机对比临床实验设计可运用于评价：多种剂量.多种给药筹划.实验治疗和尺度治疗比较的研讨,为III期临床实验设计供给加倍具有借鉴意义的数据.II期随机对比临床实验设计一般流程如下图所示.II期随机化对比临床实验重要目标是经由过程对所实验药物的有用力进行评估,从而选择有用力最佳的剂量.给药筹划或候选药物进入III期临床实验.II期随机化临床实验所需的样本量缺少以对实验药供给明白的优效性.非劣效性或等效性进行揣摸.3.3 随机撤药设计随机撤药研讨是指经由过程接收一准时光受试药物治疗的对象消失疾病稳固性状况后,被随机分派持续运用受试药物治疗或运用安慰剂(即停用活性药物)治疗;持续接收药物治疗组和安慰剂组之间消失的任何差别都可以证实活性药物的疗效.随机撤药设计的长处是：病人经由安慰剂运用阶段比较短,伦理学风险被大大下降.随机撤药办法合适于复发性疾病发生发火的药物(例如抗抑郁药),克制症状或体征(慢性痛苦悲伤.高血压.心绞痛)的药物临床对比实验等.4思虑II期临床实验一般是新药初次运用于目标患者,以不雅察新药的初步有用性.安然性数据.因为III期临床实验一般为大范围确证性实验,其经常为多中间.大样本.长周期的临床实验,是FDA评价.同意新药最症结的证据,而作为先头部队的II期临床实验对III期具有重大意义.合理科学的II期临床实验设计,不但可以或许在早期辨析新药进一步开辟的价值,同时还可以或许为III期临床实验推举合理的临床定位.拟用于治疗顺应症.合适的纳入疾病人群的选择.重要疗效指标.安然性指标.给药剂量.给药办法.疗程等,可谓义务重大.迟发性毒性是II期临床实验中的问题之一,建议II期临床实验留意同时检测反响和毒性变量.别的,孤儿药或有重大冲破性疗法新药在完成II期临床实验后,申办者可向FDA申请上市,FDA在评估患者好处/风险比后,可“有前提同意”该类新药基于临床II期数据提前上市发卖;在新药上市发卖时代,申报者仍需持续进行临床III期实验,以便产品最终获批.正所谓“秤砣虽小压千斤”,II期临床实验在全部新药临床实验中起到承上启下的感化.新药临床实验设计路径：III期临床实验1序言III期临床实验是新药临床研讨阶段的症结性实验,是新药可否最终获批上市的临床基本.III期临床实验又称为确证性临床实验,其是为了进一步确证II期临床实验(摸索性临床实验)所得到有关新药有用性和安然性的数据,为新药获得上市允许供给足够的证据.III期临床研讨一般是关于更普遍人群.疾病的不合阶段,或归并用药的研讨.别的,对于估计长期服用的药物,III期临床研讨会进行药物延时吐露的实验.2III期临床实验全景2.1 是什么(Who)III期临床实验属于临床实验的治疗感化确证阶段,经由过程III期临床实验证实新药对目标顺应症患者是安然有用的,其受益/风险比是可以接收的,为药物申报注册供给充分的根据,同时还为药品解释书和大夫处方供给充分的数据.2.2 为什么(Why)II期临床实验受试者的样本量较少,其获得新药关于有用性和安然性的数据缺少以支撑新药获得上市同意.而III期临床实验可以经由过程足够多的受试样本量,进一步确证II期临床关于新药的疗效.长期安然性和受益/风险比,为新药最终获批上市供给确实的证据.2.3 做什么(What)III期临床重要用来答复一个问题：新药的受益/风险比方何？为答复该问题,III期临床实验一般是具有足够受试者样本量的随机盲法对比实验.III期临床实验也可以进行量-效关系的研讨,同时也可以根据药物特色.目标患者的具体情形,进行药物互相感化等的研讨.III期临床实验停止时需供给有统计学意义的结论,包含：新药目标顺应症.所纳入的疾病人群.重要疗效指标.给药门路.用法用量及疗程.足够支撑注册申请的安然性信息,并针对有用性安然性数据进行周全的风险/效益的评估等.别的,根据不合顺应症或结合用药,申办者会将III期临床进一步细分为IIIa和IIIb期,申报者完成IIIa临床实验后即可申请上市同意,如许一般可以加快上市进度,进步市场收益;而经由过程IIIb临床实验可以进一步扩大新药顺应症,加大市场收入.2.4 怎么做(How)实验道理：一般经由过程新药与现有尺度治疗的比较,III期临床实验分为优效性实验和非劣效性实验.实验进程常采取随机盲法.阳性对比实验;无市售阳性药物时,可选用安慰剂进行对比.受试者：目标顺应症患者;样本量：一般为数百至数千人;接下来重要介绍罕有的III期临床实验设计.3III期临床实验设计Ⅲ期临床实验一般采取随机.平行对比实验设计,确证新药在特定目标人群中的有用性和安然性.在具体临床实验设计筹划中,实验设计类型的选择至关重要,因为这决议了样本量的估量.研讨进程及其质量掌握.是以,研讨者应根据实验目标和实验前提的不合,选择不合实验设计筹划.4启发一个新药经由初次数十人健康受试者的人体实验(First InHuman,FIH),一向到5.6年后成千上百目标患者的III期临床实验,新药历尽灾祸,可谓九逝世平生.全部进程历经人体耐受性实验.药代动力学实验.初步药效学实验.大范围确证性实验;个中可能还包含特定人群的考核(白叟.儿童.功效缺点等).药物互相感化的考核等等.临床实验是新药是否同意上市的决议性阶段,任何一个环节消失问题,对于制药公司,尤其是初创公司打击是伟大甚至扑灭性的.同时,临床研讨费用又是昂贵的,约占全部新药研发总费用的三分之二,高达数亿美金.恰是因为临床研讨的重要性和成本昂扬,2007年FDA宣布了《Target Product Profile — A Strategic Development Process Tool》,即基于目标产品特点(TPP)的产品开辟计谋.TPP是一种始于脑筋的概念,即起首是申办者基于药物前期研讨,经由过程设定将来产品的标签来界说新药开辟目标,制订旨在支撑产品标签(label)的具体临床实验;以TPP为主线和目标来全程.有用地指点和筹划创新药临床开辟和研讨,进步申办者与治应当局在临床开辟的各阶段(尤其是技巧审评和会议)交换进程中效力,最终晋升新药临床开辟效力.参考文献：1.New approaches to clinical trials: Adaptive designs2.美国抗肿瘤药物III期临床设计和评价介绍3.Target Product Profile — A Strategic Development Process Tool4.美国FDA “目标产品特点(TPP)指点原则(草案)”介绍5.ICH E86.中药新药临床研讨一般原则7.药物临床实验办法学8.临床实验的设计与剖析9.临床实验-办法学商量10.药物临床实验的一般斟酌指点原则。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作在临床试验的设计与操作中，关键的部分是确保试验的科学性、严谨性和可靠性。
一个成功的临床试验需要经过严格的设计、具体的操作步骤和合理的数据分析方法。
本文将介绍临床试验的设计和操作的一般步骤，以确保试验结果的准确性和可信度。
一、临床试验设计1.确定研究目的：在设计临床试验之前，首先要明确研究的目的。
研究的目的可以是评估一种治疗方法的疗效、比较不同治疗方法的效果、研究疾病的发病机制等。
确定清晰的研究目的有助于明确研究的研究问题和相应的研究设计。
2.确定研究对象：在确定研究对象时，需要考虑研究中包含的人群特征、疾病严重程度、疾病持续时间等因素。
选择合适的研究对象有助于确保试验结果的有效性和可靠性。
3.制定研究方案：在制定研究方案时，需要考虑研究的设计类型、样本量的确定、分组方法、随机化方法、盲法等。
制定科学合理的研究方案可以提高试验的严谨性和可靠性。
4.编制研究流程：在设计临床试验时，需要编制详细的研究流程，包括研究的具体操作步骤、参与者的招募方法、数据收集和处理方法等。
编制清晰的研究流程有助于确保试验的顺利进行和数据的准确性。
5.确保试验安全性：在设计临床试验时，需要确保试验的安全性，包括遵循伦理原则、保护研究对象的权益和安全、避免潜在风险等。
确保试验的安全性是临床试验设计的一个重要考虑因素。
二、临床试验操作1.招募研究对象：在进行临床试验时，需要招募符合研究要求的研究对象。
招募研究对象时需要明确研究的入选和排除标准，并对研究对象进行初步筛选和评估。
2.确保试验的执行质量：在进行临床试验时，需要确保试验的执行质量，包括遵循研究方案的操作步骤、确保数据的准确性和完整性、保证试验的严谨性等。
执行质量的保障是一个成功临床试验的关键。
3.盲法管理：在进行临床试验时，需要注意盲法管理，即试验人员和研究对象对治疗分组信息的不知情。
盲法管理有助于减少主观因素的干扰，确保试验结果的客观性和可靠性。
1期临床实验
1期临床实验1期临床实验是新药研发过程中的一个关键步骤，它对新药的安全性和有效性进行初步评估，并为后续的临床试验提供重要的依据。
本文将围绕1期临床实验的定义、设计、实施和意义等方面展开论述。
1. 1期临床实验的定义1期临床实验是新药研发中的第一个临床阶段，也称为I期试验或初步人体试验。
它是在动物实验和体外试验的基础上，首次将新药用于人体，通过观察和评估新药在人体内的代谢、药效和安全性等方面的表现，为进一步的临床试验提供数据支持。
2. 1期临床实验的设计1期临床实验的设计需要考虑多个方面的因素。
首先，需要确定实验的目的和研究问题，明确评估的指标和终点，以确保实验结果的科学性和准确性。
其次，要制定详细的实验方案，包括实验对象的选择标准、药物剂量的确定、实验周期的安排等。
此外，还需要制定严格的伦理审查方案，保护被试者的权益和安全。
3. 1期临床实验的实施1期临床实验需要在符合伦理规范和法律法规的前提下进行。
首先，实验组织者需要向相关监管机构提供研究计划和相关文件，经过严格审查后获得批准。
然后，为了保证实验的严谨性和可靠性，应选择合适的研究中心和研究人员进行实施。
实验过程中，需要仔细监测被试者的反应和不良事件，并及时采取措施确保其安全。
4. 1期临床实验的意义1期临床实验对于新药研发具有重要的意义。
首先，它可以初步评估新药的药物代谢、药效和安全性，为后续的临床试验提供重要依据。
其次，通过观察和记录实验结果，可以进一步了解新药在人体内的药物动力学和药物作用机制，为后续的药效学研究提供基础数据。
此外，1期临床实验还可以为临床用药的合理性和疗效评价提供初步参考。
5. 总结1期临床实验是新药研发中不可或缺的一环。
它通过将新药引入人体，初步评估新药的安全性和有效性，为后续的临床试验提供重要的数据支持。
在实施1期临床实验时，需要严格按照相关的伦理规范和法律法规进行，以保证实验的科学性、可靠性和安全性。
通过不断完善1期临床实验的设计和实施，有助于加快新药的研发进程，为人类的健康福祉做出更大的贡献。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作一、设计1.人体试验对象的选择：I期临床试验应选择符合研究目的和药物特性的特定受试者群体，例如健康志愿者或特定病种的患者。
同时，需要确保参与者的知情同意，并建立详细的纳入和排除标准。
2.药物剂量与给药方式的确定：根据动物实验数据和早期临床试验结果，确定合理的药物剂量范围和给药方式。
常用的剂量选择方法包括多剂组顺序递增、单剂组数剂量递增和定剂量方法。
3.试验设计与样本容量的确定：常见的试验设计包括单剂组试验和多剂组试验。
单剂组试验适用于初步评估药物的安全性和耐受性，而多剂组试验则用于评估不同剂量下药物的药效和副作用。
样本容量的确定应基于统计学原理，以保证试验结果的可靠性和有效性。
4.试验期限和随访时间的安排：试验期限的选择应考虑药物的代谢动力学特性和动物实验数据等因素，一般为数天到数周不等。
随访时间的安排则取决于药物的生物学半衰期和可能发生的不良反应，通常至少应为药物最长半衰期的两倍。
二、操作1.药物的制备和质量控制：药物的制备应符合药物管理法规的要求，包括药物的质量控制、标准溶液的制备和新药形式的选择等。
2.受试者的招募和筛选：根据纳入和排除标准，通过广告、公告等渠道招募符合条件的受试者，并进行初步的问卷调查和体格检查等筛选工作。
3.试验方案的制定和提交：试验方案应按照国家和地区的伦理审查和药物监管要求制定，包括试验目的、设计、样本容量、试验流程和药物给药方法等内容，并提交给相关机构进行审批。
4.数据的采集和分析：试验过程中需要进行严格的数据采集和记录，包括受试者的基本信息、药物治疗结果和不良事件等。
此外，还需要进行统计学分析，并撰写试验报告和结论。
5.不良事件的监测和处理：对于试验过程中的不良事件，需要进行及时的监测和处理，包括记录、报告和紧急医疗处理等。
同时，还需建立完善的质量管理和安全监测制度，确保试验过程的安全性。
总之，I期临床试验的设计和操作是保证试验顺利进行和获得可靠结果的基础。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径讲解学习
干货新药I期、I I 期、I I I期之临床试验设计路径干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I 期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
I期临床试验的设计与操作
新药临床试验的原理与操作（4）——I期临床试验的设计与操作（上）I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。
本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备1.1 临床试验前的研究资料当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。
同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。
新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。
但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。
I期临床试验的设计与操作
I期临床试验的设计与操作I期临床试验的设计应符合一定的科学原则和伦理要求。
其主要目标是评估新药的毒理学特性、药代动力学特性以及早期试验数据的安全性。
试验的参与者应为健康志愿者，他们需要提供知情同意书，在试验前经过严格的筛选和有关的医学检查，并符合特定的纳入标准。
在I期临床试验的操作过程中，需要进行以下几个关键步骤：1.建立试验方案：试验方案是I期临床试验的基础，在方案中需要明确试验的目的、设计、方法以及试验的进展计划等。
试验方案还应包括试验的入组标准、排除标准、随访时间点和试验的评价指标等。
2.毒理学研究：I期临床试验需要进行毒理学研究，以评估新药的安全性。
这些研究可以包括动物试验、体外试验和计算机模拟等。
毒理学研究的结果将用于确定新药的初步剂量范围和给药方式。
3.剂量递增试验：在I期临床试验中，需要确定新药的适宜剂量范围。
一般通过剂量递增试验的方式来确定新药的安全耐受性和最大耐受剂量。
试验开始时，将初始剂量低，并逐步增加，直到出现首次不良事件或达到毒性剂量。
该过程将提供关于新药剂量与不可接受的不良事件发生之间的关系评估。
4.安全性评估：新药的安全性是I期临床试验的重要评估指标之一、试验期间需要及时记录和报告试验参与者出现的不良事件。
这些不良事件可以是轻微的副作用，也可以是严重的不良反应，如药物过敏反应或药物致死风险。
5.药代动力学研究：I期临床试验需要进行药代动力学研究，以评估新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。
这些研究可以通过采集试验参与者的血样或尿样来进行。
6.数据分析和结果报告：在I期临床试验结束后，需要对试验数据进行统计分析，并撰写试验结果报告。
这些报告将提供有关新药的初步安全性和药代动力学特性数据。
总之，I期临床试验是新药研发过程中至关重要的一步。
通过合理的试验设计和符合伦理要求的操作，可以确保新药的安全性评估，并为后续的临床发展提供有力的依据。
I期临床试验研究室的工作程序
I期临床试验研究室的工作程序1.试验计划阶段：在试验开始之前，研究团队会制定试验计划。
这个阶段的主要任务包括确定研究目的、设计试验方案、确定入选标准和排除标准、制定试验的操作规程和药物管理流程等。
2.伦理审批阶段：在开始I期临床试验之前，研究团队需要获得伦理委员会的批准。
伦理审批是研究保护被试者权益和安全的重要环节，伦理委员会将审查试验方案、保护措施和试验的科学、伦理合规性等，确保试验的合法性和道德性。
3.招募受试者阶段：一旦获得伦理委员会的批准，研究团队开始招募符合入选标准的受试者。
这个阶段的工作包括根据入选标准筛选受试者、给受试者提供试验相关信息、解答受试者的疑问、征得受试者的同意并签署知情同意书等。
4.试验操作阶段：一旦受试者被招募成功，试验进入操作阶段。
在这个阶段，研究员负责执行试验方案，包括给受试者投药、监测不良反应、收集受试者的生物样本、进行临床评估等。
试验期间，研究员需要遵循试验操作规程和标准操作程序，确保试验的准确性和可靠性。
5.数据收集和统计分析阶段：试验结束后，研究员进行数据收集和统计分析。
这个阶段的工作包括整理和清洗试验数据、进行统计分析、制作试验报告等。
研究团队需要根据试验结果评估新药的安全性和初步疗效，并汇报给相关部门和监管机构。
6.试验报告和发表阶段：经过数据收集和统计分析后，研究团队开始编写试验报告。
试验报告需要包括试验目的、方法、结果、讨论和结论等。
之后，研究团队可以选择将试验结果发布在医学期刊上，与学术界和科研领域分享研究成果。
总之，I期临床试验研究室的工作程序涵盖了试验计划、伦理审批、招募受试者、试验操作、数据收集和统计分析以及试验报告和发表等多个阶段。
每个阶段都需要严格按照规程和流程进行，以确保试验的科学性、道德性和可靠性。
Ⅰ期临床试验指导原则
Ⅰ期临床试验指导原则Ⅰ期临床试验是临床研究的第一阶段，旨在评估新药或治疗方法的安全性、耐受性和药代动力学特性。
相比于其他临床试验阶段，Ⅰ期试验的样本量较小，试验对象通常是健康志愿者或患者，试验时长较短。
下面是Ⅰ期临床试验的指导原则。
1.研究目标明确：研究者在进行Ⅰ期试验前应明确研究目标。
目标可能包括确定剂量反应关系、观察药物的动力学特性、评估安全性和耐受性等。
清晰的研究目标有助于确定试验设计和数据分析方法。
2.试验设计科学：Ⅰ期试验的设计应科学合理。
常见的设计包括剂量递增试验设计和剂量组合试验设计。
剂量递增试验设计中，试验对象接受逐步增加的药物剂量，以确定最佳剂量和毒性阈值。
剂量组合试验设计通过不同剂量的药物组合，评估它们的药代动力学特性和互作效应。
3.试验对象选择合理：Ⅰ期试验的试验对象通常是健康志愿者或特定疾病患者。
试验对象的选择应该符合科学要求，并且在伦理上是可接受的。
研究者应根据研究目标和药物特性选择试验对象，并获取其知情同意。
4.安全性评估重要：Ⅰ期试验的主要目标之一是评估药物的安全性。
研究者应采取措施监测试验对象的安全性，包括记录不良事件和副作用。
一旦发现安全问题，研究者应及时采取措施确保试验对象的安全，并报告给伦理委员会。
5.药代动力学特性评估：Ⅰ期试验还需要评估药物的药代动力学特性，如吸收、分布、代谢和排泄。
这可以通过测量药物在体内的浓度和代谢产物来实现。
药代动力学评估有助于确定最佳给药途径、剂量调整和药物相互作用。
6.试验期限合理：Ⅰ期试验的时限通常较短，通常几天至几周。
试验期限应根据研究目标和药物特性来确定。
在试验期限内，研究者需尽量收集足够的信息来评估药物的安全性和药代动力学特性。
7.数据分析与解释：研究者应在数据收集结束后进行数据分析和解释。
数据分析应该使用适当的统计方法，以检验研究假设和结论。
最终的研究结果应该得出科学准确的结论，并与现有的知识相结合。
总之，Ⅰ期临床试验的指导原则包括明确研究目标、科学设计试验、合理选择试验对象、重视安全性评估、评估药代动力学特性、合理确定试验期限以及使用适当的数据分析方法。
1--4期临床试验方案设计要点
1 I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
1．1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998：298）。
③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。
1．2单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
I期临床试验的定义和目的及操作要求
1期临床试验的定义和目的Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。
一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。
Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)人体药物代谢动力学试验3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验3个不同剂量单次给药的药代动力学研究多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单剂量递增耐受性试验设计要点一、前言1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究责任：申办者、承担者3、研究目的4、研究时间表二、试验1、伦理：伦理委员会，知情同意书2、临床数据记录：病例报告表3、研究志愿者：例数和性别4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析三、数据分析四、临床报告草案五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献单剂量递增耐受性试验设计的考虑1、对象筛选标准2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法4、剂量递增的中止标准5、观察指标6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)7、数据质量保证与数据管理8、安全性数据的分析方法Ⅰ期临床试验的对象1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
干货 新药I期、II期、III期之临床试验设计路径
干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry，investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I 期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
新药I期临床试验申请技术指南20240930
新药I期临床试验申请技术指南20240930一、引言新药研发是保障人民健康的重要工作，I期临床试验是新药研发过程中的重要环节。
为了规范和指导I期临床试验申请工作，制定本技术指南。
二、I期临床试验概述1.I期临床试验是新药研发的第一阶段，目的是评估新药的安全性和耐受性。
2.I期临床试验的实施必须符合伦理要求，并严格遵守药物管理法律法规。
三、I期临床试验申请材料准备1.申请人需在申请I期临床试验前，详细了解试验药物的性质、已有的非临床试验结果以及人体试验的风险与益处。
2.申请材料包括新药临床试验申请报告和新药质量状况报告等。
四、试验设计与方法1.I期临床试验的设计应遵循国际通行的原则和规范，如随机对照、安慰剂对照等。
2.试验目标人群应根据药物特性及预计的治疗效果确定，且应确保试验人员的知情同意。
3.试验的安全与监测计划应根据试验药物的特性和已知的不良反应确定，包括实施严格的不良事件报告和监测。
五、试验干预措施和测量指标1.试验干预措施应明确，包括药物剂量、给药途径等。
2.测量指标应与试验目的相符，可包括生化指标、疗效评价指标等。
六、试验计划执行1.试验应在专业的医疗机构或研究机构进行，试验人员应具备相关资质和技术。
2.试验期间应对试验人员进行核查和培训，以确保试验的严谨性和准确性。
七、试验风险与安全措施1.试验主体应提前评估试验人员可能面临的风险，并提供相关的安全措施。
2.在试验期间，应有专业的安全监测团队负责试验人员的安全监测和风险评估。
八、数据统计与分析1.试验数据的收集应遵循规定的流程和标准，确保数据的完整性和准确性。
2.数据的统计与分析应由专业的统计学家进行，遵循规定的统计学原则。
九、I期临床试验结果报告1.I期临床试验结果报告应提供详细的数据和分析结果，以及结论和讨论部分。
2.报告应完整、准确地反映试验结果，不得歪曲或隐瞒试验结果。
十、总结与展望本技术指南的制定旨在规范和指导新药I期临床试验申请工作，并为保障人民的健康提供科学依据。
药物I期临床试验管理指导原则
药物I期临床试验管理指导原则一、引言药物I期临床试验是药物研发流程中的早期阶段，旨在评估新药物的安全性、耐受性和初始有效性。
临床试验的管理对于保证试验数据的准确性和可靠性至关重要，同时也需要确保试验过程中的伦理和法规的合规性。
本指导原则旨在为药物I期临床试验的管理提供指导，确保试验的科学性、可行性和透明度。
二、管理原则1.试验设计：试验设计应该遵循科学原则，并根据预期的药物效果确定样本规模和试验时程。
试验的目标和假设应明确，并通过科学审查确认。
2.试验人员：试验的执行应由经验丰富的医生和研究人员进行，他们应具备相关专业知识和技能，并接受临床试验管理的培训。
3.试验中心：试验中心应符合国家标准和相关法规要求，同时也应具备完备的设施和设备，以便确保试验的安全性和可行性。
试验中心的选择应以其质量和可信度为首要考虑因素。
4.受试者保护：试验中的受试者应完全理解试验的目的、方法和风险，并在知情同意书上签字。
试验中应确保受试者的权益和隐私，同时也需要定期监测受试者的安全性和效果。
5.试验药物：试验药物应符合相关法规和规范要求，并取得生产和使用许可。
试验药物的生产、储存和配送应符合国家标准和相关法规要求，并确保试验药物的质量和稳定性。
6.数据管理：试验数据的采集、记录和处理应符合国家标准和相关法规要求，并通过合适的方式进行数据备份和存储。
数据的安全性和完整性应得到保证，以确保试验结果的准确性和可靠性。
7.试验监管：试验的监管应由合格的内部或外部机构负责，以确保试验的合规性和透明度。
监管机构应对试验过程进行定期或不定期的检查和审查，并提供必要的指导和建议。
8.报告和发布：试验结果的报告和发布应遵循相关法规和伦理要求，并进行及时、准确和透明的公开。
试验数据的解读和结论应基于科学事实和证据，以确保试验结果的可信度和可重复性。
三、结论药物I期临床试验是药物研发流程中的重要环节，其管理对于保证试验数据的准确性和可靠性至关重要。
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李金恒
国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临床药理科
23.02.2021
1
药品注册管理办法(2019.12.1起施行)
中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类
化学药品注册分类
1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不
注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验 （至少100对）
注册分类5的新药：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）
速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试 验（至少100对）
注册分类6的药品：
口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)
小鼠急毒 LD10的1/100
或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
23.02.2021
16
起始剂量估算
例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD50＝3000 mg/kg LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠 急毒LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 长毒最低有毒量＝360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量＝180 mg/kg 长毒最大耐受量＝ 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量＝10mg/kg ＝ 600 mg
家犬
180/60=3.0
180/40=4.5
人体
10/10=1.0
取最小值
1.7
1.0-2.0
4.5-19
起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范围很大的药物可取最大值
23.02.2021
18
单次给药最大剂量的估计
同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量 动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 动物长毒试验：最大耐受量的 1/5~1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性
23.02.2021
17
起始剂量估算（mg/kg）
mg/kg
Blachwell
Dollery
Fibonacci
小鼠
LD50
长毒有毒量
3000/600=5.0
最小有效量 200/100=2.0
最低有毒量 1900/100=19
大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0
费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50
+1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128
+1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87
+1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24
试验程序
国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告
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临床试验前的研究资料
临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临 床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应 严格执行I期在先的原则
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一、耐受性试验
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预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)
在起始剂量 ~ 最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组
每个剂量组人数
低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组
给药途径：推荐用于临床的给药途径
起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)， 以找出MTD
第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验
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单次给药剂量递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快，以后按+1/3递增： +100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3 递增)
(2)定比递增法： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用
I 期临床试验的剂量递增方案
试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
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多次给药试验设计
预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周
23.02.2021 其他非口服固体制剂：可免临床研究
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临床试验分期
I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段
耐受性程度、药代动力学
II期：治疗作用初步评价阶段
随机盲法对照，评价安全性、有效性
III期：治疗作用确证阶段
在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系
IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段
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最大剂量估算(mg/kg)
mg/kg
长毒最低中毒量 长毒最大耐受量
家犬 人体
1/10 180/10＝18
1/5~1/2 60/5＝12
取最大值
18
12
最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人)
比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可
临床有效量
10 10
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确定最大耐受量–试验终止
在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为
最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加 剂量 试验终止
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续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)
组别
第1组
剂量/日
500 mg
剂量说明 选次大耐受量
人数
6-8人
用药次数 每日1次
用药时间
7天
备注
第2组(备选) 670 mg
最大耐受量 6-8人
每日1次 7天
第1组无ADR 时选用
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第2组(备选) 330 mg
治疗量范围 6-8人
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排除标准
妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者
1200 1100 1000
900 800 700 600 500 400 300 200 100
0
1
2
3
4
5
6
7
组别
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本例单次用药各组递增比例示意图
递增比例
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
1
2
3
4
5
6
7
剂量组别
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Blachwell法
敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60
改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量
Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)
每日1次 7天
第1组有ADR 时选用
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耐受性试验
急性试验：常用；单次给药后观察24～48h(有不良反应观察至消失) 亚急性试验：根据需要观察多日
观察指标
主观指标：受试者描述用药前后的症状 客观指标：试验前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等 三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、 脾、胰)
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单次给药试验起始剂量的估计
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量
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由临床前资料估算单次给药起始剂量
SAE转归 ： □症状消失(后遗症 □有 □无) □症状持续
□死亡(死亡时间： 年 月 日)
与试验药物关系：□肯定有关 □可能有关 □可能无关
□无关
□无法判定
破盲情况：□未破盲 □已破盲（破盲时间： 年 月 日）