心力衰竭药物治疗进展

总之，心衰患者应用洋地黄类药物要严格掌握适 应证。防止用药指征过宽。
② 磷酸二酯酶抑制剂
氨力农和米力农是一类化学结构和作用机制 均不同于强心苷类及儿茶酚胺类的强心药物。此 类药物可抑制心肌细胞内磷酸二酯酶活性，增加 细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度，增加心肌细胞 对Ca2+的摄取并加速其进入心肌收缩蛋白的速率， 从而产生正性肌力作用。是一类兼有正性肌力作 用和血管扩张（直接作用于血管平滑肌，可同时 扩张动、静脉、降低心脏前、后负荷）作用的强 心药物，可使心衰患者体循环血管阻力、肺循环 血管阻力、肺动脉平均压、左室舒张末期压、右 房压及全身外周阻力均明显降低，心输出量增加， 但不增加或降低心肌耗氧量，且不影响动脉压和 心率。
此作用不受种族、性别、年龄及基础左室 射血分数的影响。该试验进行1年后因发现 卡维地洛具有明显的降低心力衰竭病人死 亡率的作用，美国安全检测委员会建议实 验提前终止。
目前，许多国家已将β-受体阻滞剂列为继 强心、利尿、扩血管药物治疗心力衰竭之 后的第IV类重要药物。不论缺血性或非缺 血性轻、中、重度心衰患者均应接受β-受体 阻滞剂的治疗，尤其与ACE抑制剂联用，可 使儿茶酚胺和RAAS两种神经激素受体同时 受阻，产生相加或协同作用。
国外的大规模（14890例病人参与）对比治疗资 料表明，洋地黄类药物对高龄（>85岁）心衰患 者的生存率和生活质量有不利影响，而血管紧张 素转换酶抑制剂对该人群有益，因此老年人的应 用要权衡利弊。
由于洋地黄类药物对心力衰竭的远期预后无明显 改善，因此其早期使用并非必要。建议先使用减 少死亡和住院危险的药物，如ACE抑制制和β-受 体阻滞剂，如果症状改善欠佳，应及早使用地高 辛。
（2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑 制剂
①血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：目前美 国FDA批准用于治疗心力衰竭的有卡托普利、 依那普利、雷米普利、赖诺普利、福辛普利及 喹那普利等6种。是目前国内外评价最高和必须 长期应用的抗心力衰竭药物。
②血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦、缬沙坦、 厄贝沙坦、坎地沙坦。此类药物对心力衰竭的 疗效相当于血管紧张素转换酶抑制剂，无咳嗽、 血管神经性水肿等副作用。
收缩性心力衰竭者对正性肌力药物反应良 好。
少数患者以舒张功能障碍为主，称舒张性 心力衰竭，主要是心室的充盈异常，心室 舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心 搏出时减少，心室舒张末期压增高，体循 环及（或）肺循环淤血，舒张性心力衰竭 者射血分数（EF值）下降不明显甚至可维 持正常，用正性肌力药物疗效差。
③醛固酮拮抗剂：螺内酯、依普利酮。后者不 良反应小、耐受性好。
（3） 交感神经抑制药 ： 目前美国FDA批 准用于治疗心力衰竭的β-受体阻滞剂有比索 洛尔、美托洛尔和卡维地洛。卡维地洛优 于前者。
（4）利尿剂：托拉塞米优于氢氯噻嗪、呋 塞米。
（5）其他 目前用于治疗心力衰竭的药物 还有钙拮抗剂（仅限非洛地平、氨氯地 平）、钙增敏剂（左西孟旦）、内皮素受 体拮抗剂（波生坦、恩拉生坦）等。
不仅选择性β-受体阻滞剂对心力衰竭有显著疗效， 非选择性β-受体阻滞剂卡维地洛对治疗心力衰竭 疗效更显著。
近年来，在美国进行的大规模、多中心的卡维地 洛治疗心力衰竭临床实验，结果表明，在ACE抑 制剂、地高辛和利尿剂治疗的基础上加用卡维地 洛，可改善病人症状，提高左室射血分数，改善 NYHA心功能分级、延缓病情恶化，可使中、重度 心力衰竭病人住院率降低58％ ~ 64％，近期相 对死亡率降低73％，且降低死亡率的作用具有明 显量效关系（P＜0.01），其延缓轻、中度心力衰 竭病人病情恶化的相对百分率为48％。
近年来研究还发现，神经内分泌过度激活， 是促进心衰进展的重要因素，洋地黄类在 心衰中的治疗作用不仅在于其正性肌力作 用，更重要的是它可以抑制心衰时神经内 分泌的过度激活，增强副交感神经活性。 在心衰合并房颤的治疗中，洋地黄的使用 价值已得到公认，但在心衰并窦性心律、 左室舒张功能障碍为主的心衰及右心衰竭 中，洋地黄的使用价值一直存在争议。
心力衰竭药物治疗进展
概述
心力衰竭（heatr failure,HF）是各种心脏疾病导 致心功能不全的一种综合症，绝大多数情况下是 指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢 的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现体 循环和（或）肺循环淤血的表现，即收缩性心力 衰竭。
少数情况下心肌收缩力尚可维持正常心排血量， 但由于异常增高的左心室充盈压，导致肺静脉回 流受阻，肺循环淤血，称舒张性心力衰竭，常见 于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原 发性肥厚型心肌病。
三、心力衰竭药物的分类及评价
目前，治疗心力衰竭的药物主要有以下5类。 （1）强心药 ①强心苷（洋地黄类）： 洋地黄毒苷、地高辛、
毛花苷丙、毒毛花苷K及甲地高辛。甲地高辛用量 小、显效快、毒性低、安全性高，各项治疗指标 均优于目前其他强心苷类药物。强心苷类药物能 缓解和消除心力衰竭症状，提高生活质量，但不 能降低远期死亡率。 ②磷酸二酯酶抑制剂 ： 氨力农、米力农及维司力 农等。米力农优于氨力农，维司力农临床应用时 间短，有待观察评价。此类药物虽可改善血流动 力学和临床症状，但长期应用可增加死亡率，不 宜长期应用。 ③选择性β1-受体兴奋剂： 多巴胺、多巴酚丁胺。 主要用于急性或重度心力衰竭的短期治疗。后者 优于前者。此类药物长期应用也可增加死亡率
米力农较氨力农作用强（20-30倍）、毒性 小、安全性高。
（2）β-受体阻滞剂
因β-受体阻滞剂对心肌收缩有抑制作用，故长 期以来一直将心力衰竭列为β-受体阻滞剂的禁忌 证，近年来研究发现，心衰时交感神经过度兴奋 可使儿茶酚胺分泌持续增加，长期儿茶酚胺的刺 激可使心肌β-受体浓度下调，导致交感活性刺激 β-受体的正性肌力作用下降或根本无作用。应用 β-受体阻滞剂，能阻断内源性儿茶酚胺的过度刺 激和减少去甲肾上腺素的释放，使β-受体密度上 调，改善交感神经系统对衰竭心脏的保护作用， 阻断其恶性循环，使心率减慢、心肌张力及耗氧 量降低、抑制过度反应的RAAS的活性。因此，β受体阻滞剂虽有负性肌力作用，但对心力衰竭又 有多方面的保护作用。
此类药物的最大优点是，可用于各种原因 （心源性或非心源性）所致的急、慢性心 力衰竭，对强心苷、利尿剂和血管扩张药 治疗无效的顽固性心力衰竭也有显著疗效
但此类药物长期应用副作用大，甚至可导 致死亡率增加，现仅限用于各种原因引起 的急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性加重 期和应用其他药物治疗无效的重度心力衰 竭的短期治疗。
四、心力衰竭药物治疗进展
心力衰竭是心肌损伤引起的心脏结构和功能的变 化，最终导致心室泵血功能的低下，是各种严重 心脏病终末阶段所表现的一种综合征，其病情复 杂，若治疗不当，预后不良。
以前对心力衰竭的治疗主要是强心和减轻心脏负 荷的对症治症。主要措施为强心、利尿、扩血管。
目前治疗心力衰竭的目的已不仅是减轻心衰的症 状，而且要逆转或延缓心衰病变的进展，治疗的 重点是调节已被过度激活的交感神经、肾素-血管 紧素-醛固酮系统（RAAS）的神经内分泌活性 （RAAS过度激活可促进心肌重塑肥厚与心肌细胞 凋亡），从而阻止心肌的损害，治疗的目标是逆 转心室重构。主要药物如ACEI、ARB、 β-受体阻 滞剂 等。
甲地高辛，长期以来一直广泛应用于心力 衰竭的治疗，但临床对其评价不一，20世 纪70年代以来屡有报道地高辛与安慰剂相 比并无更优疗效（可能与其适应证选择不 当有关）。但近年来的大规模、双盲临床 研究证实，地高辛能缓解和消除症状，改 善血流动力学，加强运动耐力，改善左室 功能，提高生活质量，但不能降低远期死 亡率。
心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被 动性充血，故又称充血性心力衰竭（con-gestive heart failure,CHF）。
一、充血性心力衰竭时心肌功能及结构变化
（一）心肌功能变化
充血性心力衰竭是各种心脏病导致的心肌 受损，表现为左心、右心或全心功能障碍。
心衰患者大多数以收缩性心力衰竭为主， 表现为：心肌收缩力减弱，心搏出量减少， 射血分数下降明显（LVEF＜50%），组织 器官灌流不足；
极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉 瘘等所致的心力衰竭，心搏出量并不减少 甚或增高，表现为高搏出量心力衰竭，该 类患者用常规的治疗心力衰竭的药物难于 奏效。
（二）心脏结构变化
充血性心力衰竭发病过程中，心肌处在长 期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌 细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌 细胞内Ca2+超载等病理生理改变引发心肌 细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基 质堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏， 心肌组织纤维化等形态学改变称重构 （remodeling），表现为心肌肥厚、心腔扩 大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。
2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ RAAS） 激活 ：
心力衰竭时，肾血流量减少，RAAS被激活， RAAS的激活在心功能不全早期有一定的代 偿作用，长期的RAAS激活，使全身小动脉 强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮而 致水钠潴留、低钾，增加心脏的负荷而加 重CHF，RAAS的激活还有促进生长因子的 产生，从而引起心肌肥厚、心室重构。---心力衰竭的基本机制是心室重构。
二、充血性心力衰竭时神经内分泌变化
心衰时全身性、局部性神经一体液调节发 生一系列，主要表现在：
1、交感神经系统激活：心力衰竭时，心肌 收缩力减弱、心输出量下降，交感神经系 统活性会反射性增高。这些变化在心衰早 期可起到一定的代偿作用，但长期的交感 神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧量 增加，促进心肌肥厚，诱发心律失常甚至 猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可 直接导致心肌细胞凋亡、坏死，使病情恶 化。
洋地黄类药物的主要缺点是缺乏正性心肌 松驰作用，其反射性扩张血管作用较弱， 不能纠正舒张功能障碍。其在心肌梗死 （心梗）后患者应用的安全性至今过早应用 地高辛有害，口服剂量越大，1年存活率越 低，低剂量组（每天0.125mg）和高剂量 （每天0.25mg）的1年死亡率分别为2%和 17%（P<0.02）