【2019年整理】acog临床指南——妊娠期血栓栓塞性疾病年更新

ACOG临床指南——妊娠期血栓栓塞性疾病（2011年更新）妊娠妇女患血栓栓塞性疾病的风险是非妊娠妇女的4到5倍（1,2）。

妊娠期血栓事件大约80%发生于静脉（3），占妊娠妇女的千分之0.5至2.0（4-9）。

静脉血栓栓塞，包括肺栓塞，在分娩中占有十万分之 1.1的死亡率，而在美国占所有孕妇死亡的百分之九（10）。

在发展中国家，孕妇的主要死因是大出血（11）；然在发达国家，大出血多数能被成功救治和预防，而血栓栓塞性疾病成为死亡的主要原因之一（12）。

在妊娠期和围产期，由于妇女患血栓栓塞性疾病普遍且严重，故有必要特别关注其管理和治疗。

治疗措施包括急性血栓栓塞的处理和血栓栓塞性疾病高风险患者的预防。

本指南主要目的是提供相关信息，包括高危因素、诊断、治疗以及预防，特别是妊娠期静脉血栓的预防。

背景深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）总的被称为静脉血栓栓塞事件。

约75-80%妊娠相关的静脉血栓栓塞由深静脉血栓引起的，还有20-25%由肺栓塞引起（3，7,13）。

一半的静脉血栓栓塞是发生在妊娠期，而另一半发生在产后（3-8）。

妊娠相关改变和静脉血栓栓塞性疾病妊娠期在生理上的和血流动力学上的改变增加了血栓栓塞的风险，包括高凝状态、静脉淤滞增加、静脉血流出减少（14,15），下腔静脉和盆腔静脉由于子宫的增大和孕妇活动减少而受到压迫（16-20）。

妊娠改变了负责止血的凝血因子的水平。

这些改变最终的影响就是形成血栓的风险的增高。

妊娠期发生的深静脉血栓，常见于左下肢(21-23)。

高危因素妊娠晚期发生静脉血栓栓塞性疾病的风险可能比早期和中期高（2），但是静脉血栓的风险从早孕期即开始升高（22,23），通常发生于妊娠期解剖学出现明显改变之前。

在产后发生静脉血栓的风险要高于妊娠期，特别是在产后第一周（1）。

个体最主要的孕期静脉血栓栓塞性疾病的高危因素是既往的血栓病史。

妊娠期间静脉血栓栓塞复发的风险增加三到四倍（RR，3.5；95%CI，1.6-7.8），而且在所有妊娠期发生静脉血栓栓塞的人群中，15-25%的患者是病例（24）。

在妊娠期间发生静脉血栓栓塞第二主要因素就是易栓症（3,23）。

曾在妊娠期和产后发生静脉血栓栓塞性疾病的妇女中，有20-50%存在易栓症（25）。

获得性和遗传性易栓症都增加静脉血栓栓塞性疾病的风险（26）。

除个人的血栓既往史外，妊娠相关静脉血栓栓塞性疾病的高危因素还包括，与妊娠和分娩及其他内科情况相伴的生理改变（比如肥胖，血红蛋白病，高血压，吸烟），以及妊娠并发症（包括手术产）(3,6-8,17,27,28)。

妊娠期的抗凝药物治疗孕期使用抗凝治疗需要特殊考虑母亲和胎儿双方面。

多数在怀孕前已使用抗凝治疗的妇女在妊娠期和产后仍需继续治疗。

常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素以及华法令。

妊娠期较好的抗凝药物是肝素复合物。

肝素化合物无论是普通肝素还是低分子肝素均不能通过胎盘（29,30），均被认为在妊娠期是安全的（31）。

在妊娠期使用抗凝治疗时，需要特别注意的是要考虑到：妊娠期母体血容量增加了40-50%；肾小球滤过增强可能导致肾脏对肝素化合物排泄增加；肝素与蛋白结合增加（32）。

在妊娠期，普通肝素和低分子肝素的半衰期均会变短，血浆峰值浓度均会降低，因此通常需要使用更高的剂量和更频率使用药物以保持有效浓度（33-39）。

孕期使用低分子肝素的比较研究文献较少，但是非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反应更少（40）。

低分子肝素潜的在优势包括较少发生出血发，可预见的治疗反应较好，肝素诱发的血小板减少症风险更小，半衰期更长，的骨矿物质密度丢失较少（31,41,42）。

更重要的是，孕期使用预防性抗凝，无论是普通肝素还是低分子肝素，都不会引起明显的骨丢失（43-45）。

普通肝素在注射点的出现瘀青，以及其他皮肤反应和严重过敏反应的可能性增加。

另外，普通肝素是分多次使用的，易受污染（47）。

除了有更高的价格外，相比之下低分子肝素的另一个缺点是它在分娩期的半衰期较长，这是椎管内麻醉和围产期出血风险最需要考虑的因素。

华法令华法令是非孕期长期抗凝治疗的常用药，可能对胎儿有一定潜在损害，特别是早孕期暴露时（48-54）。

华法令相关的胚胎病变与孕6-12周暴露于华法令有关，因此此类患者应重视早孕期保健（55）。

对于长期使用抗凝治疗又发现妊娠的患者，建议使用普通肝素或LMWH代替华法令。

虽然很少用于孕期，但对于有机械性心脏瓣膜的妊娠妇女，鉴于血栓的高风险（即便使用普通肝素和LMWH），仍可考虑使用华法令（56）。

这类妇女的管理需要多学科的保健途径，决定最适合的抗凝治疗，需要与患者及其保健医生针对不同治疗方式的利与弊进行详细讨论。

临床问题及建议?如何对有静脉血栓栓塞病史的妇女进行恰当评估？对于有静脉血栓栓塞病史，但没有进行全面病因学评价的患者，应该进抗磷脂抗体和遗传性易栓症的相关检查（57,58）。

对于既往有血栓病史的妇女，易栓症检查结果会改变是否需要治疗或治疗的强度，低分子肝素或普通肝素从预防性用药到治疗剂量（剂量调整或剂量权衡）。

?妊娠期静脉血栓栓塞性疾病如何诊断？深静脉血栓栓塞性疾病（DVT）有妊娠相关DVT的妇女中， 80%以上患者有以下两个常见初始症状：一侧肢体疼痛和肿胀（23）。

小腿差距2cm或以上则特别提示下肢DVT（60）。

当症状或体征提示新发深静脉血栓时，建议的初始诊断检查是对近端静脉行加压超声检查（40）。

如果检查结果是阴性且不怀疑髂静脉血栓，常规监测即是合理的选择（见图1）。

如果结果是阴性或不明确，但可疑髂静脉血栓，建议将MRI 作为进一步的影像学检查（61）。

或者，根据临床的判断，经验性抗凝治疗或许也是合理的选择之一（见图1）。

虽然对于非孕人群，检测D-二聚体水平是一种有用的排除静脉血栓栓塞的筛查手段，但由于妊娠会伴随D-二聚体水平进行性升高，因此即使是高水的D-dimer也并能不提示孕期的静脉血栓栓塞性疾病。

肺栓塞新发的肺栓塞诊断在孕期与非孕期相似。

通气灌注肺扫描和CT血管成像对胎儿的射线暴露都是相对较低的（65）。

CT血管造影检查时对母体胸部的射线暴露量的担心，应与不做相关检查而导致不能做出恰当诊断的后果进行权衡。

一项近期的研究表明胸部的x光照射能被用于鉴别诊断，从而减少非诊断性的通气灌注肺扫面和CT血管成像使用的概率（66）。

?哪些人是妊娠期抗凝治疗的适应者？所有急性静脉血栓栓塞性疾病的妊娠期妇女都建议使用治疗性抗凝。

其他孕期预防性或治疗性抗凝的适用人群包括：既往有血栓病史的妇女，或是妊娠期或产后血栓栓塞性疾病有显著风险者，比如获得性或遗传性易栓症高危的妇女（见表2）。

尽管孕期和产后静脉血栓栓塞性疾病的风险增加，但是对所有妊娠妇女进行常规抗凝治疗是不必要的（67,68）。

注射普通肝素或低分子肝素会导致出血合并症，该并发症应在使用抗凝治疗之前被考虑到（31,41,69,70）。

?如何实施抗凝治疗？没有大样本的临床试验研究孕期抗凝药物的用药剂量，现有建议都是根据病例分析和专家意见。

对于本次妊娠发生急性血栓栓塞性疾病，或血栓高危的患者，比如使用机械心脏瓣膜的妇女，建议使用治疗性抗凝（40）。

抗凝治疗的强度应依据其他高危因素有所调整，如剖宫产、长期制动、肥胖、易栓症或静脉血栓栓塞性疾病的家族史（见表3）。

对于有特发血栓病史，或有短期高危因素但未接受终身抗凝治疗、且没有易栓症和易栓症低危的患者，专家建议行产前预防性抗凝，或产前监测产后预防性抗凝（40）。

偶然发现低风险易栓症且既往没有静脉血栓栓塞性疾病者，可以在产前监测或预防性应用LMWH或普通肝素，产后预防性应用LMWH或肝素，或对于没有DVT其他高危因素者产后监测即可。

根据妊娠期肝素类药物的药代动力学，治疗性LMWH每天1到2次，普通肝素每12小时1次（见表3）（34-38）。

一项回顾性研究比较将各类肝素每天一次和每天两次用药在妊娠期静脉血栓栓塞性疾病的治疗，结果 126例患者中无人复发，66%的妇女使用每天一次LMWH（71）。

另一项研究比较一日1次和一日2次亭扎肝素治疗妊娠期静脉血栓栓塞性疾病，发现使用亭扎肝素每天1次的妇女，需要高于推荐的剂量以保持抗Xa因子的活性在目标范围内（36）。

另一项回顾性研究中，37名每天1次亭扎肝素的孕妇发生了2例不常见的血栓并发症（72）。

任何针对肥胖的调节都应考虑在治疗剂量的给药方案中。

目前没有经过询证的对肥胖妇女调整预防性用药剂量的方案，因此这种调整只能在具体问题具体分析了。

?哪些抗凝药物可以用于肝素过敏者？对于那些妊娠期有严重的皮肤过敏反应或是肝素引起的血小板减少症患者，磺达肝癸钠（一种人工合成的戊多糖）可能是一种优先考虑的抗凝药物，因为达那肝素是一种与肝素敏感病人有最少交叉反应的LMWH，但目前不能在美国得到（73）。

然而，还没有充分的数据证明磺达肝癸钠能作为孕期预防性抗凝的肝素的替代品。

尽管最近的一项回顾性研究对比磺达肝癸钠和依诺肝素用于妊娠周期第6天至孕12周，结果未发现磺达肝癸钠对母体和胎儿有明显不良反应，但能早暴露胎儿的脐带血中检测到抗凝物活性。

?如何处理孕期新近诊断的静脉血栓栓塞性疾病新近诊断的静脉血栓栓塞性疾病治疗可用普通肝素或LMWH 进行治疗性抗凝（表3）。

对于血液动力学不稳定性的、有大的凝血块或母体有合并症者，可能需住院开始抗凝治疗。

静脉用普通肝素可考虑用于肺栓塞治疗的初始、或者分娩、手术或是溶栓治疗（有生命危险或肢体保留风险的血栓栓塞性疾病）时。

病人的血流动力学平稳后，准备出院之前可以用治疗性LMWH代替普通肝素。

?妊娠期的抗凝治疗如何监测？关于妊娠期抗凝治疗的最佳监测方案的资料无明确结论。

当使用治疗剂量来治疗或预防静脉血栓栓塞性疾病时，关于是否需要调整LMWH剂量尚不清楚。

基于小样本的研究表明，需增加LMWH来维持抗凝血Xa因子水平在0.6U/ml至1.0U/ml，一些学者主张在注射后每4-6小时测一次抗凝血Xa因子水平，但是其他研究显示使用基于体重的剂量测算后，很少有女性需增加剂量（40）。

对于在妊娠期最后一个月转为使用治疗量普通肝素的皮下注射的患者，需进行APTT检查（注射后6小时APTT在1.5-2.5之间），并调整肝素剂量使其维持APTT在治疗范围内。

接受预防性抗凝的患者无需监测，但是当临床怀疑预防性用药超出建议范围时，需要检测抗凝血Xa因子水平或APTT（39）。

在一项研究中，大约40%使用预防性LMWH妇女的抗凝血Xa因子水平都超出预防的要求范围。

当开始使用治疗性抗凝指南建议当开始使用治疗剂量的普通肝素进行治疗时监测血小板计数，是为了监测肝素诱发的血小板减少症(76)。

关于开始使用LMWH时计数血小板水平资料很少，但有病例报道关于肝素诱发血小板减少症的描述。