塞来昔布作用机理
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• 在评估治疗组间的心血管结果的差别上， 设计不严谨
研究缺陷四
• 由于潜在的胃肠道出血减少了治疗时间而 进行了数据删减，因此，有可能会有心血 管病的发生，特别是双氯芬酸和奥美拉唑 治疗组
临床指导意义
• COX-2选择的NSAID治疗法与非选择NSAIDs 和PPI治疗法相比，其对胃肠影响的差别很 大。要想更进一步了解治疗胃肠疾病的这 两种方法对于心血管的影响，需要直接针 对这个问题的试验来解决。
岁以上的、或18岁以前患胃十二指肠溃疡 者。
研究方法
• 将符合标准的患者按1:1随机分成2组 。 一组服用塞来昔布，每天2次，一次200mg； 一组服用双氯芬酸，每天2次，一次75mg， 外加奥美拉唑20mg，一天一次 ★由一个独立委员会确定一个有临床意义的 胃肠道危害的上限和下限
患者基本情况分布表
评估应用研究药物治疗2、6、12周后对比基线(停 止之前服用的NSAIDs或应用的其他治疗方法后2-4天)的疗效。
各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异
研究结果-1
基于病人与医生的整体评估，及VAS疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔 布所有剂量组与萘普生组在3个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状。
The Journal of International Medical Research 2001; 29: 467 – 479
研究背景
在美国老年人群中， 骨关节炎所致的下肢残疾比其他疾病更为常见。
在这些患者中骨关节炎所引发 的疼痛是导致患者功能丧失的主要原因。 目前，ACR指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛 和传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂治疗中、度重度疼痛。
• Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial
• 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎 及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验
• 给药180天治疗拐点，治疗率会有明显提高
• 不良反应状况，塞来考昔组明显小于双氯 芬酸+奥美拉唑组
讨论
• 在不使用抗血小板药和抗凝血药的人群中，双氯 芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，临床显著 胃肠疾病的发病率要高四倍。
• 血红蛋白下降相关的胃十二指肠溃疡的发生率， 双氯芬酸和奥美拉唑组显著高于塞来考昔组。
结论
塞来昔布不影响阿司 匹林抑制血栓素形成 的功能
塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、 Collagen、Arachidonic acid导致 的PAR的作用
塞来昔布不影响 阿司匹林的抗血小板作用
临床研究举例三
• 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎 及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验
临床研究举例
塞来昔布与心血管疾病
特异性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂的应用， 有可能增加患冠状动脉疾 病病人发病的危险。
Circulation 2001;104:820-825
塞来昔布与 阿司匹林抗血小板作用
阿司匹林对心血 管疾病具有预防作用 ，现有研究表明塞来 昔布的使用可能增加 心血管疾病发病的危 险，那么，塞来昔布 对阿司匹林作用会有 怎样的影响呢？
结论
• 塞来考昔组比双氯芬酸+奥美拉唑组 haemoglobin的下降病例明显少（15vs77）
• 50个患者的haemoglobin浓度低于115g/L（ 这个浓度时主要的定义贫血症的标准）。 塞来考昔组出现5例（10%），双氯芬酸+奥 美拉唑组出现45例子（90%）。
塞来考昔组不良反应明显小于双氯芬酸+奥美拉唑组
• 有关推测的胃肠道隐血的判定结果，是个 排除诊断而非直接证实的。因此，不能确 切的说出血点就是胃肠道。但是，因为使 用了推测判定，所以相信有关胃肠道隐血 的推测的错分需要平等的分配给两组。当 排除了只比较原始端点的另外组分的缺陷 ，治疗组的显著差异仍然有，而且利于塞 来考昔（p=0.0035）
研究缺陷三
研究结果-2
塞来昔布组疗效呈剂量依赖性。塞来昔布200mg/d和 400mg/d组在疼痛缓解与功能改善方面与萘普生疗效相当。
研究结果-3
基于对骨关节炎的治疗作用，与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和 400mg/d组与萘普生组作用相当。
与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在所有的评估时间 点均可显著缓解疼痛。
塞来昔布组ADP导致的PAR与对照组相比无显著性差异
核心结果-4
Collagen导致的PAR测定：
塞来昔布组Collagen导致的PAR与对照组相比无显著性差异
核心结果-5
Arachidonic acid导致的PAR测定：
塞来昔布组Arachidonic acid导致的PAR与对照组相比无显著性差异
塞来昔布（西乐葆)作用机理
疼痛(pain)是一种复杂的生 理心理活动，是临床上最常 见的症状之一
会引起精神、情绪、心血管、 呼吸系统等一系列反应
非甾类抗炎药（NSAIDs）
非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的 药物之一，在治 疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。
研究设计
研究终点：
在第1次接受塞来昔布或安慰剂及治 疗第5天的前2小时和8小时，测量ADP， 胶原蛋白，花生四烯酸含量。
核心结果-1
两组受试者一般基础情况数据没有差别
核心结果-2
血清中TxB2浓度测定：
塞来昔布组血清中TxB2的抑制率与对照组相比无显著性差异
核心结果-3
ADP导致的PAR测定：
• 发现将影响临床应用，因为这表明与NSAID使用相 关的血红蛋白降低在临床上的重要性，即使病人 没有表现出明显的临床疾病
研究缺陷一
• 不包括病人使用阿司匹林的情况。尽管这 个标准排除了阿司匹林对胃肠粘膜的影响 ，但是我们的结果不能推测病人服用阿司 匹林后的心血管危险，建议病人选择治疗 方法。
研究缺陷二
花生四烯酸
COX-2（-）
塞来昔布
缓解关节炎（+）
前列腺素（-）
缓解类风湿性 关节炎（+）
保护胃十二指 肠溃疡（-）
临床研究举例一
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨 关节炎的疗效与安全性
临床研究举例
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性
Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip
• CONDOR试验应该是给标准委员会提了个醒 ，要好好的反省下如何治疗关节炎病人。
Thank you!
与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和400mg/d组与萘普生组能较 好改善关节僵直症状。
此次大型、随机双盲、安慰剂对照研究表明COX-2特异性抑制剂 西乐葆用于髋骨关节炎具有安全的临床疗效。
西乐葆200mg/d与标准剂量的 非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。
此项研究结果与西乐葆用于膝关节炎的作用相类似。
研究目的
本研究旨在比较塞来昔布，萘普生与 安慰剂用于髋关节炎治疗的疗效与安全性。
塞来昔布
选择性COX-2抑制剂
萘普生
传统NSAIDs
研究设计
研究对象： 1061例髋关节炎的患者
研究方法： 多中心、随机双盲、安慰剂对照研究
研究设计
研究分组：
西乐葆100mg/d, 西乐葆200mg/d, 西乐葆400mg/d 萘普生1000mg/d 安慰剂
结论
西乐葆（200mg/d）与标准剂量（1000 mg/d） 的非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇 痛疗效相当。
临床研究举例二 塞来昔布不影响健康受试者中
阿司匹林的抗血小板作用
阿司匹林：非甾类抗炎药
阿司匹源自文库对血小 板聚集有抑制作 用，阻止血栓形 成，临床可用于
预防暂时性脑缺
血发作、心肌梗 塞、手术后的血 栓形成等。
但这类药物存在潜在的危险—严重的胃肠道不良反应 和心血管疾病等 风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的。
NSAIDs的作用机制
塞来昔布：COX-2选择性抑制剂
塞来昔布为一种新型 选择性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂， 可有效治疗急性疼痛、 原发性痛经与关节炎。
塞来昔布作用机理
临床研究举例
塞来昔布不影响健康受试者中 阿司匹林的抗血小板作用
Celecoxib Does Not Affect The Antiplatlet Activity of Aspirin in Healthy Volunteers
J Clin Pharmacol 2002;42:1027-1030
研究目的
• 对于无确切胃肠道损伤的病人，在双氯芬酸和奥 美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白的下降率 会高出五倍。
• 用非选择NSAIDs和PPI的共治疗要比独用COX-2选 择的NSAID更耐药
本研究价值
• 直接严格的比较了两项相关方法，以减少与NSAID 相关的胃肠危险
• 使用了一种广泛地复合端点，以覆盖与临床上相 关的胃肠检测的很多面，包括从由于血红蛋白下 降而停止治疗到由于并发症而入院
实验进程图
结论
• 在塞来考昔组中0.9%的患者在6个月的研究 时间达到了主要的端点（95% CI 05–13）
• 在双氯芬酸+奥美拉唑组38%（29-34）的患 者在6个月的研究时间达到了主要的端点（ 差异性 29%，20-38%；p<0.0001
• 塞来考昔更优，危险比为4.3（26 -7 0）
研究塞来昔布对阿司匹林 抗血小板作用的影响
研究设计
研究类型： 随机、双盲、对照实验
研究对象： 16名年龄在18-48岁的健康志愿者
研究设计
研究分组：
塞来昔布组 (n=8) ： 受试者接受塞来昔布(400mg/d) 治疗4天。第5天，同 时接受阿司匹林325mg，塞来昔布200mg治疗。
对照组(n=8) ：受试者接受安慰剂治疗4天。第5天， 同时接受阿司匹林325mg，安慰剂治疗。
研究内容
• 比较塞来昔布与双氯芬酸联用奥美拉唑对胃 肠道的危害性。
• 并确定一个全面的胃肠道临床显著事件端点
研究设计：类型
• 随机、双盲 • 临床研究编号： ClinicalTrials.gov
NCT00141102
研究方法
• 时间6个月，双盲，随机实验 • 测试阴性患者：带幽门螺杆菌与年龄在60
研究缺陷四
• 由于潜在的胃肠道出血减少了治疗时间而 进行了数据删减，因此，有可能会有心血 管病的发生，特别是双氯芬酸和奥美拉唑 治疗组
临床指导意义
• COX-2选择的NSAID治疗法与非选择NSAIDs 和PPI治疗法相比，其对胃肠影响的差别很 大。要想更进一步了解治疗胃肠疾病的这 两种方法对于心血管的影响，需要直接针 对这个问题的试验来解决。
岁以上的、或18岁以前患胃十二指肠溃疡 者。
研究方法
• 将符合标准的患者按1:1随机分成2组 。 一组服用塞来昔布，每天2次，一次200mg； 一组服用双氯芬酸，每天2次，一次75mg， 外加奥美拉唑20mg，一天一次 ★由一个独立委员会确定一个有临床意义的 胃肠道危害的上限和下限
患者基本情况分布表
评估应用研究药物治疗2、6、12周后对比基线(停 止之前服用的NSAIDs或应用的其他治疗方法后2-4天)的疗效。
各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异
研究结果-1
基于病人与医生的整体评估，及VAS疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔 布所有剂量组与萘普生组在3个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状。
The Journal of International Medical Research 2001; 29: 467 – 479
研究背景
在美国老年人群中， 骨关节炎所致的下肢残疾比其他疾病更为常见。
在这些患者中骨关节炎所引发 的疼痛是导致患者功能丧失的主要原因。 目前，ACR指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛 和传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂治疗中、度重度疼痛。
• Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial
• 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎 及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验
• 给药180天治疗拐点，治疗率会有明显提高
• 不良反应状况，塞来考昔组明显小于双氯 芬酸+奥美拉唑组
讨论
• 在不使用抗血小板药和抗凝血药的人群中，双氯 芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，临床显著 胃肠疾病的发病率要高四倍。
• 血红蛋白下降相关的胃十二指肠溃疡的发生率， 双氯芬酸和奥美拉唑组显著高于塞来考昔组。
结论
塞来昔布不影响阿司 匹林抑制血栓素形成 的功能
塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、 Collagen、Arachidonic acid导致 的PAR的作用
塞来昔布不影响 阿司匹林的抗血小板作用
临床研究举例三
• 塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎 及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验
临床研究举例
塞来昔布与心血管疾病
特异性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂的应用， 有可能增加患冠状动脉疾 病病人发病的危险。
Circulation 2001;104:820-825
塞来昔布与 阿司匹林抗血小板作用
阿司匹林对心血 管疾病具有预防作用 ，现有研究表明塞来 昔布的使用可能增加 心血管疾病发病的危 险，那么，塞来昔布 对阿司匹林作用会有 怎样的影响呢？
结论
• 塞来考昔组比双氯芬酸+奥美拉唑组 haemoglobin的下降病例明显少（15vs77）
• 50个患者的haemoglobin浓度低于115g/L（ 这个浓度时主要的定义贫血症的标准）。 塞来考昔组出现5例（10%），双氯芬酸+奥 美拉唑组出现45例子（90%）。
塞来考昔组不良反应明显小于双氯芬酸+奥美拉唑组
• 有关推测的胃肠道隐血的判定结果，是个 排除诊断而非直接证实的。因此，不能确 切的说出血点就是胃肠道。但是，因为使 用了推测判定，所以相信有关胃肠道隐血 的推测的错分需要平等的分配给两组。当 排除了只比较原始端点的另外组分的缺陷 ，治疗组的显著差异仍然有，而且利于塞 来考昔（p=0.0035）
研究缺陷三
研究结果-2
塞来昔布组疗效呈剂量依赖性。塞来昔布200mg/d和 400mg/d组在疼痛缓解与功能改善方面与萘普生疗效相当。
研究结果-3
基于对骨关节炎的治疗作用，与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和 400mg/d组与萘普生组作用相当。
与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在所有的评估时间 点均可显著缓解疼痛。
塞来昔布组ADP导致的PAR与对照组相比无显著性差异
核心结果-4
Collagen导致的PAR测定：
塞来昔布组Collagen导致的PAR与对照组相比无显著性差异
核心结果-5
Arachidonic acid导致的PAR测定：
塞来昔布组Arachidonic acid导致的PAR与对照组相比无显著性差异
塞来昔布（西乐葆)作用机理
疼痛(pain)是一种复杂的生 理心理活动，是临床上最常 见的症状之一
会引起精神、情绪、心血管、 呼吸系统等一系列反应
非甾类抗炎药（NSAIDs）
非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用最广泛的 药物之一，在治 疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功。
研究设计
研究终点：
在第1次接受塞来昔布或安慰剂及治 疗第5天的前2小时和8小时，测量ADP， 胶原蛋白，花生四烯酸含量。
核心结果-1
两组受试者一般基础情况数据没有差别
核心结果-2
血清中TxB2浓度测定：
塞来昔布组血清中TxB2的抑制率与对照组相比无显著性差异
核心结果-3
ADP导致的PAR测定：
• 发现将影响临床应用，因为这表明与NSAID使用相 关的血红蛋白降低在临床上的重要性，即使病人 没有表现出明显的临床疾病
研究缺陷一
• 不包括病人使用阿司匹林的情况。尽管这 个标准排除了阿司匹林对胃肠粘膜的影响 ，但是我们的结果不能推测病人服用阿司 匹林后的心血管危险，建议病人选择治疗 方法。
研究缺陷二
花生四烯酸
COX-2（-）
塞来昔布
缓解关节炎（+）
前列腺素（-）
缓解类风湿性 关节炎（+）
保护胃十二指 肠溃疡（-）
临床研究举例一
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨 关节炎的疗效与安全性
临床研究举例
塞来昔布(西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性
Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip
• CONDOR试验应该是给标准委员会提了个醒 ，要好好的反省下如何治疗关节炎病人。
Thank you!
与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和400mg/d组与萘普生组能较 好改善关节僵直症状。
此次大型、随机双盲、安慰剂对照研究表明COX-2特异性抑制剂 西乐葆用于髋骨关节炎具有安全的临床疗效。
西乐葆200mg/d与标准剂量的 非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。
此项研究结果与西乐葆用于膝关节炎的作用相类似。
研究目的
本研究旨在比较塞来昔布，萘普生与 安慰剂用于髋关节炎治疗的疗效与安全性。
塞来昔布
选择性COX-2抑制剂
萘普生
传统NSAIDs
研究设计
研究对象： 1061例髋关节炎的患者
研究方法： 多中心、随机双盲、安慰剂对照研究
研究设计
研究分组：
西乐葆100mg/d, 西乐葆200mg/d, 西乐葆400mg/d 萘普生1000mg/d 安慰剂
结论
西乐葆（200mg/d）与标准剂量（1000 mg/d） 的非选择性NSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇 痛疗效相当。
临床研究举例二 塞来昔布不影响健康受试者中
阿司匹林的抗血小板作用
阿司匹林：非甾类抗炎药
阿司匹源自文库对血小 板聚集有抑制作 用，阻止血栓形 成，临床可用于
预防暂时性脑缺
血发作、心肌梗 塞、手术后的血 栓形成等。
但这类药物存在潜在的危险—严重的胃肠道不良反应 和心血管疾病等 风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的。
NSAIDs的作用机制
塞来昔布：COX-2选择性抑制剂
塞来昔布为一种新型 选择性环氧化酶-2 （COX-2）抑制剂， 可有效治疗急性疼痛、 原发性痛经与关节炎。
塞来昔布作用机理
临床研究举例
塞来昔布不影响健康受试者中 阿司匹林的抗血小板作用
Celecoxib Does Not Affect The Antiplatlet Activity of Aspirin in Healthy Volunteers
J Clin Pharmacol 2002;42:1027-1030
研究目的
• 对于无确切胃肠道损伤的病人，在双氯芬酸和奥 美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白的下降率 会高出五倍。
• 用非选择NSAIDs和PPI的共治疗要比独用COX-2选 择的NSAID更耐药
本研究价值
• 直接严格的比较了两项相关方法，以减少与NSAID 相关的胃肠危险
• 使用了一种广泛地复合端点，以覆盖与临床上相 关的胃肠检测的很多面，包括从由于血红蛋白下 降而停止治疗到由于并发症而入院
实验进程图
结论
• 在塞来考昔组中0.9%的患者在6个月的研究 时间达到了主要的端点（95% CI 05–13）
• 在双氯芬酸+奥美拉唑组38%（29-34）的患 者在6个月的研究时间达到了主要的端点（ 差异性 29%，20-38%；p<0.0001
• 塞来考昔更优，危险比为4.3（26 -7 0）
研究塞来昔布对阿司匹林 抗血小板作用的影响
研究设计
研究类型： 随机、双盲、对照实验
研究对象： 16名年龄在18-48岁的健康志愿者
研究设计
研究分组：
塞来昔布组 (n=8) ： 受试者接受塞来昔布(400mg/d) 治疗4天。第5天，同 时接受阿司匹林325mg，塞来昔布200mg治疗。
对照组(n=8) ：受试者接受安慰剂治疗4天。第5天， 同时接受阿司匹林325mg，安慰剂治疗。
研究内容
• 比较塞来昔布与双氯芬酸联用奥美拉唑对胃 肠道的危害性。
• 并确定一个全面的胃肠道临床显著事件端点
研究设计：类型
• 随机、双盲 • 临床研究编号： ClinicalTrials.gov
NCT00141102
研究方法
• 时间6个月，双盲，随机实验 • 测试阴性患者：带幽门螺杆菌与年龄在60