雌激素受体与乳腺癌的关系

ＥＲ是核受体（ＮＲ）蛋白超家族中的重要成员，属于配体 激活的转录因子，包括ａ、Ｂ两种亚型。ＥＲａ定位于６号染 色体长臂，编码的蛋白由５９５个氨基酸组成；ＥＲＢ定位于１４ 号染色体ｑ２２－２４，编码的蛋自由５３０个氨基酸组成。二者的 序列有很高的同源性，都包含６个功能区。在无配体存在 时，ＥＲ与热休克蛋白结合，处于非激活状态。一旦配体或其 拮抗剂与ＥＲ结合，引起热休克蛋白解离、ＥＲ变构，配体一 受体复合体与靶基因调节区ＤＮＡ序列结合，激活或抑制靶 基因的转录…。研究发现，ＥＲａ、ＥＲ都存在多种异构体。这 些异构体在配体结合区发生变异，导致配体结合能力减弱或 消失，转录激活作用下降或丧失，甚至抑制雌激素介导的转 录激活口Ｊ。
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １３－Ｃ，ｅｎｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｃｈｒｏｍｏｅｏｎｕｄ Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ。ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓ－
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Ｉｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ｐｒｏｇ∞ｔｅｒｏｎｅ ｍｚｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｅ－ｅｒｂＢ２ ｏｎｅｏｇｅｎｅ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｄｕｃｕｄ ｅａｒｃｉｎｏｍ∞ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｂｉｄ Ｉｎｔ，
２００８，３２（６）：６９８－７０７． ［１０］Ｆｌａｖｉａ Ｎ，ｂｌｉｅｈｅｌｅ Ｍ．Ｅｌｉｓａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｅｓｔｒＤｇｅｎ
肿瘤组织中ｍｉＲ－２０６的表达量明显降低，这也为ＥＲ在乳腺 癌发生机制中作用的研究提供了更加广阔的思路。 ３ ＥＲ与乳腺癌的治疗与预后
ＥＲ是乳腺癌重要的生物学标志物，是指导治疗和判定预 后的重要指标。ＥＲ、ＰＲ是正常乳腺上皮细胞存在的性激素 受体，因此乳腺生长、发育和细胞增殖受雌、孕激素的调控。 当细胞发生癌变时。ＥＲ、ＰＲ消失，肿瘤生长增殖就不受内分 泌激素的调控，肿瘤分化程度低，预后较差。据报道，乳腺癌 手术后，ＥＲ和ＰＲ均阳性的乳腺癌用内分泌方法治疗的有效 率为７０％一８０％；而ＥＲ和ＰＲ均阴性的乳腺癌用内分泌方法 治疗的有效率不足１０％，已完全脱离激素的调控捧Ｊ。
淋巴结转移是乳腺癌ＴＮＭ分期的重要依据，淋巴结有 转移或转移数目越多，肿瘤分期越晚预后越差。肿瘤分化程 度也是影响乳腺癌预后的重要因素，组织细胞分化越低，肿 瘤恶性程度越高预后越差。肿瘤细胞某些分子的表达与否 和表达水平高低是细胞分化程度的具体表现，因此可以通过 检测乳腺癌肿瘤细胞的某些分子表达来评估患者的预后。 Ｈｕｓｓｅｉｎ等一。通过染色发现，侵袭性导管癌与原位癌相比， ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ表达量明显降低，认为乳腺癌的发展转
乳腺癌内分泌治疗的疗效在Ｅｌｌ阳性的绝经后妇女与 化疗相当，而不良反应较轻、较少，便于长期治疗，患者生活 质量也较高。所以无论早期乳腺癌术后预防复发转移，还是 晚期患者的解救治疗，内分泌治疗均十分重要。乳腺癌内分 泌治疗药物按其作用机制可分为以下四类：①抗雌激素类药 物：以三苯氧胺为代表，可用于复发转移性乳腺癌的解救治 疗、术后预防复发转移的辅助治疗，以及处于高危状态的健 康女性预防乳腺癌。是目前最常用的治疗乳腺癌的内分泌 药物。②芳香化酶抑制剂：如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦 等。③促性腺激素释放激素类似物：如戈舍瑞林。④孕酮类 药物：如甲孕酮、甲地孕酮。
［８］Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ Ｊ’Ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｌｉｎｉｃ，ｄ扫｛丑】ｓ ｏｆ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｂｒｅ删ｔ ｃａ，ｅｅｒ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１４（２）：２００－２１４．
［９］Ｈｕｓｓｅｉｎ ＭＲ，Ａｂｄ－Ｅｌｗａｈｅｄ ＳＲ，ＡＭｕｌｗａｈｅｄ ＡＲ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ａｆ睁
１１３
移可能与ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ表达量改变有关。Ｆｌａｖｉａ 等【ｌ叫指出，淋巴结转移患者尤其是伴ＰＲ阴性者，如果ｒ．Ｒｉ３ 阳性，则复发的风险较高；而无淋巴结转移患者如果ｖ．１１１３阳 性，则预示着内分泌治疗有效。
Ｈｏｎｍａ等研究了４４２例接受他莫昔芬单一治疗的日本 乳腺癌患者，发现ｖ．Ｒｉ３－１是肿瘤复发、无瘤生存率、总生存 率的一个独立的预测因素。Ｓｈａａｂａｎ等¨¨研究了８８０例欧 洲乳腺癌患者中Ｅｌ｛１３１、２、５的表达水平发现，ｖ．Ｒｉ３－２是最有 意义的ｖ．Ｒｉ３异型体，对预后有重要价值；同时发现，ｖ．Ｒｉ３－５ 在表达量大的情况下对预后也有一定的改善。这些研究也 提示乳腺癌ＥＲ亚型存在种族差异，对预后的意义需要更深 入地研究。
（收稿日期：２００９－０９－０７）
·临床札记·
硫酸长春地辛致心律失常１例报告
夏坤刚，刘东国 （寿光市人民医院，山东寿光２６２７００）
患者男，４７岁。因咳嗽、憋气１个月入院。经肺部ＣＴ 及纤维支气管镜检查确诊为小细胞肺癌。给予硫酸长春地 辛、顺伯、足叶乙甙化疗。化疗第ｌ天静滴硫酸长春地辛时 患者出现胸闷、心悸。心脏听诊心率增快、心律不规整，心电 图检查显示快速房颤。立即减慢静滴药物速度，但症状不缓 ’解，故停药观察，并给予能量合剂静滴。４ ｈ后症状逐渐减轻 并消失，复查心电图恢复为窦性心律。
（１６）：５２２８－５２３５．
［１２］ｌ～Ｉａｙｎａｄｉｅｒ Ｍ。ＮｉＩｄ６ Ｐ。Ｒ戚ｌ＇ｅＺ ＪＭ．毗８１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｍ ａｎｄ
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【Ｊ］．Ａｄｖ Ｅｘｐ ＩＶｉｅｄ Ｂｉｏｌ，２００８，６１７：４８５－４９１．
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Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９９９，５９（２１）：５４２５－５４２８． ［６］Ｇｉａｅｉｎｔｉ Ｌ．Ｃｌ，．ｕｄｉｏ ＰＰ，Ｌｏｐａｚ Ｍ，ｅｔ ａｉ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ
万方数据
大增强，从而导致细胞增殖，诱发乳腺癌。 乳腺癌的发生也可能与ＥＲｄ基因启动子区甲基化导致
的ＥＲ基因表达沉默有关。实验证明，去甲基化药物可以使 乳腺癌细胞的ＥＲ恢复表达，恢复对抗雌激素药物的敏感 性，从而提高治疗效果哺Ｊ。
最新研究表明ｐＪ，在乳腺癌细胞ＭＣＦ－７中ｍｉＲ－２０６明
显降低Ｅ陆基因ｍＲＮＡ及蛋白的表达量，而在ＥＲ阳性的
ｒｅｃｅｐｔｏｒ·ｂｅｔ－ｉｎ ｎｏｄｅ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｏｄｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｌ＂ｅｌａｓ－
ｓｉｆｔｅｄ ａｅｅｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｔｙｐｅＢ．ａｎ ｏｂｓｅｗａｔｉｏｌｕｄ ｐｒｏｅｐｅｅｔｉｖｏ
ＡＲ，酬ｋ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ＲｅⅫｘｅｈ，２００８，１０：７４．
研究ＥＲ与乳腺癌的关系是治疗乳腺癌的基础之一。 ＥＲ对乳腺癌的影响是多方面、多角度的，尤其是ＥＲ不同亚 型及其异构体在乳腺癌发生、发展、治疗及预后中的作用，值 得我们关注和深入研究。 参考文献： （１］Ｋｌｉｎｇｅ Ｃｂｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏ—ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ａｎｄ ＣＯ·
讨论：硫酸长春地辛为细胞周期特异性药物，作用于有 丝分裂中期（Ｍ期），通过抑制细胞内微管蛋白聚合，阻止有
丝分裂中期纺锤体形成，使细胞分裂停滞。常用于治疗乳腺 癌、卵巢癌、食管癌、头颈部癌、淋巴细胞白血病、慢性粒细胞 白血病以及支气管肺癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤等。其常 见不良反应包括：①血液系统：主要为骨髓抑制，表现为自细 胞或血小板减少，也可影响红细胞；②神经系统：神经毒性主 要表现为感觉异常、腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌无力， 与使用剂量有关，停药后可逐渐恢复；③消化系统：轻度食欲 缺乏、恶心、呕吐及腹胀、便秘，也可出现腹痛；④心血管系 统：常出现静脉炎，尚有报道可引起心肌缺血；⑤泌尿生殖系 统：血及尿中尿酸值升高，长期用药可抑制睾丸或卵巢功能； ⑥皮肤：常见脱发，可有皮疹。局部注射时药液外漏可引起 局部疼痛、坏死及溃疡等。
ｅｓｔｍ伊ｎ ｔ℃－．ｅｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｅａｎｅｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｅｏｌｏｇｉｓｔ， ２００６，１１（１）：１－８．
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［１１］ｓ｝ＩａａｂａｒＩ ＡＭ，Ｃｒｅｅｎ
Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ ｅｙｔｏｐｌａｓ－
ｍｉｅ ｅｘｐｌ－Ｉ＊ｓｉｏｒｌ ｏｆ ＥＲ·１，－２ ａｎｄ－５ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｏｕｔ－
ｂｒａｔ ＣＯｌｌｉｅ ｆｏｒ
ｃａｎｃｅｌ＂ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ８，２００８，１４
ＥＲ与乳腺癌预后的关系可能与ＥＲ降低乳腺癌细胞的 侵袭性有关。体外实验揭示，ＥＲ通过两种不同的机制降低 肿瘤细胞的侵袭性：在配基存在的情况下，ＥＲａ通过其有功 能结构域转录激活靶基因抑制侵袭，经雌激素处理的细胞， 细胞间黏附明显提高，经抗雌激素处理后，细胞间黏附明显 降低，这种粘附与细胞间结合部、桥粒相关；相反，在配基缺 失时，ＥＲｃｔ也会抑制侵袭，但此时是通过ＥＲｃｔ锌指结构的蛋 白一蛋白相互作用实现的¨“。
雌激素受体与乳腺癌的关系
邱增华 （淄博市中心医院，山东淄博２５５０３６）
关键词：乳腺癌；雌激素受体；治疗；预后 中图分类号：Ｒ７３７．９ 文献标志码：Ａ
文章编号：１００＂２－２６６Ｘ（２００９）４１－０１１３－０２
近年来我国乳腺癌的发病率呈不断增高趋势，在一些经 济发达的城市，乳腺癌在女性恶性肿瘤中已居首位。根据雌 激素受体（ＥＲ）状态将乳腺癌分为激素依赖型和非依赖型， 二者在临床治疗和预后方面有明显区别。研究ＥＲ对探讨 乳腺癌的发生机制、临床治疗和预后判断都有重要意义。现 将ＥＲ与乳腺癌关系的研究进展综述如下。 １ ＥＲ概况
ＥＲ的两种亚型在人体内广泛分布，在两性生殖系统均 有表达，ＥＲａ在子宫内膜、子宫平滑肌、附睾内占优势，ＥＲｌ３ 在卵巢、皋丸、前列腺中占优势ｐ１。 ２ ＥＲ与乳腺癌的发生
ＥＲ一个最重要的作用是调节细胞的癌变基因与肿瘤抑 制基因的表达。这些基因有ＰＲ、ｐＳ２、ｃ－ｆｏｓ、Ｃ—Ｍｙｅ、ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｃｙｃｌｉｎ－Ｄ１和ｂｅｌ－２等。在正常乳腺组织中 ＥＲａ、ＥＲＢ均有分布，ＥＲｌ３占优势，当二者的比例发生改变 时可能导致肿瘤的发生。有研究发现，在ＥＲ阳性乳腺癌 组，ＥＲａ／ＥＲｐ比值显著高于周围正常乳腺组织，主要是ＥＲａ ｍＲＮＡ表达升高，其次是ＥＲＢ ｍＲＮＡ表达减少；ＥＲ阴性组 则没有改变【４Ｊ。另外，ＥＲ基因突变也可能导致乳腺癌，在非 雌激素依赖的乳腺癌细胞株和恶性乳腺肿瘤组织中，常有变 异型外显子缺失型与野生型共同表达；而正常乳房组织未发 现变异型。Ｆｕｑｕａ等＂１发现，ＥＲ阳性的乳腺癌组织中ＥＲａ ｍＲＮＡ表达水平升高，且ＥＲｄ基因突变率增高，由ＥＲａ编码 的第３０３个氨基酸由赖氨酸变为精氨酸。这一变化发生在 铰链区与雌激素结合区之间，导致ＥＲ对雌激素的敏感性大
ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ［Ｊ］．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２０００。６５（５）：２２７－２５１． ［２］Ｍｏｏｒｅ ＪＴ。ｂｌｃＫｅｅ ＤＤ，Ｓｌｅｎｔｚ Ｋｅｓｌｅｒ Ｋ，ｅｆ ａ１．Ｂｉｏｅｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍｕｎ，１９９８，２４７（１）：７５－７８． ［３］Ｅｎｍａｒｋ Ｅ，Ｐｅｈｏ．Ｈｕｉｋｋｏ Ｍ，Ｇｒａｎｄｉｅｎ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ