主动靶向制剂

浅谈主动靶向制剂

摘要：主动靶向制剂因其靶向性较强、毒副作用小，越来越受到医药界的重视。本文通过文献检索，对主动靶向给药方式及作用机制、分类等。进一步探讨当前的主动靶向制剂这项技术。

关键词：主动靶向制剂；作用机制；研究前景

靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system），一般是指运用载体将药物有目的地浓集于某特定的组织或部位的给药系统[1]。根据作用方式不同，靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。各类靶向制剂的作用特点为：被动靶向制剂指载药微粒被巨噬细胞摄取后转运到肝$脾等器官而发挥疗效；主动靶向制剂是指用修饰的药物载体将药物定向地转运到靶区浓集而发挥药效；物理化学靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥疗效。由各类靶向制剂的特点可看出，主动靶向制剂可主动识别并将药物转运到病理区，从而可发挥高效的治疗作用。随着现代制药技术的进步及人类对疾病认识的加深，药物的主动靶向性已引起医药界的高度重视，主动靶向制剂也因此而倍受青睐[2]。

1 主动靶向制剂的概念

主动靶向制剂（targeting drug delivery system）是用修饰的药物载体作为“导弹”。将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的药物传递系统主动靶向的机制为：载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别；连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合；连接单克隆抗体成为免疫微粒；将药物修饰成前体药物，使其变为能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用，从而避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位发挥作用。

2 主动靶向制剂分类

主动靶向制剂主要包括: 表面修饰的载药微粒，如修饰的脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米球等；前体药物制剂。

2.1表面修饰的载药微粒

由于巨噬细胞的摄取，载药微粒被迅速消除，药物不能充分发挥疗效经表面修饰后，可使微粒载体不易被巨噬细胞识别和摄取，从而明显地增加所载药物的体内循环时间，并达到主动靶向作用。

2.1.1主动靶向脂质体

普通脂质体具有自然靶向作用，可将药物被动转运到靶组织，但由于易被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬而被迅速清除，且其与靶细胞结合亲和力弱，生物利用度较低。脂质体的主动靶向是指在脂质体双层装上抗体、糖残基、激素、受体配体等特异性归巢装置(homing devices)，使其靶向到特异性组织，或是通过改变脂质双层的磷脂组成，使脂质体在某些物理化学条件下不稳定，从而在特定的靶器官释放出包被物而产生作用。

2.1.1.1抗体修饰的脂质体

将抗体结合于脂质体表面能够提高脂质体的专一靶向性，减少用药剂量，降低不良反应，用抗体修饰后的脂质体又称之为免疫脂质体(IL) 。免疫脂质体的优点是载药量大，体内滞留时间长，靶向性专一，随着人源化单克隆抗体技术的不断成熟，免疫脂质体也将获得更快的发展。

现已有报道的免疫脂质体有: 以人胃癌细胞M85 表面抗原的单克隆抗体3G为靶分子制备的丝裂霉素(MMC)脂质体[3]；以转铁蛋白抗体(OX26) 单抗的PEG-2000制备的柔红霉素空间稳定免疫脂质体以抗泡球蚴抗体制备的阿苯达唑免疫脂质体；以抗单克隆抗体制备的多柔比星脂质体；以抗肝癌单链抗体制备的融合蛋白hdsFv-PE38免疫脂质体等[4].

2.1.2主动靶向微乳

微乳作为一种药物剂型和载体，可提高水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进大分子药物在体内的吸收，提高生物利用度，并具有缓释和靶向性，其研究与应用日益受到医药界的瞩目。

2.1.3主动靶向纳米微粒

张晓伟[5]以具有肝脏靶向性的半乳糖化壳寡糖作为载体材料，制备了适合包裹水溶性阴离子药物的肝靶向半乳糖化壳寡糖纳米粒，可被去唾液酸糖蛋白受体识别而被肝细胞主动摄取；王钦等[6]乳糖酰壳聚糖为材料制备了去甲斑蝥素纳米粒，结果显示半乳糖修饰壳聚糖载药纳米粒肝靶向性良好；黄羽等通过体外细胞结合实验研究甘草酸表面修饰壳聚糖纳米粒对肝实质细胞具有靶向结合作用，证实甘草酸表面修饰壳聚糖纳米粒兼具主动和被动寻靶能力。

2.2前体药物

前药是母药分子不活泼的衍生物，在体内能自发的或通过某些酶降解释放出有活性的母药’因此，能通过改变靶器官的pH值和某些酶的活性来实现母药的定位释放。

苏敏等[7]在皮质激素泼尼松龙分子上引入N-乙酰基谷氨酰基，合成得到N-乙酰基L-谷氨酸-泼尼松龙酯前体药物，提高药物的肾靶向性。陆鹏等[8]合成了两种姜黄素的氨基酸前体药物，经试验表明两种前体药物活化体系对肿瘤有靶向杀伤作用，与原化疗药物对肿瘤的生长抑制率相当，但其靶向性有所提高，毒副作用降低。

3靶向制剂的靶向机理

3.1微粒的粒径[9]

靶向制剂经过静脉注射后，它在体内的分布首先取决于微粒粒子的大小。一般粒径在2.5~10 μm时，微粒大部分积聚于巨噬细胞中；粒径小于7 μm时通常被肝、肺中的巨噬细胞摄取；200~400 nm的纳米囊与纳米球集中于肝后迅速被

肝清除；粒径为100~200 nm 的微粒很快被网状内皮系统（RES）的巨噬细胞从血液中清除，最终到达肝枯否细胞（Kupffer cell）溶酶体中；50~100 nm 的微粒系统可以进入肝实质细胞中[6]；小于50 nm 的微粒则透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾和骨髓中；大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡中。但是不同的微粒相同的粒径范围可能作用于机体的靶器官也不尽相同，所以，筛选对于机体的病变器官具有靶向性的微粒的粒径范围需要根据试验数据确定。

3.2主动靶向给药系统

抗体介导的主动靶向给药系统：抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。化学免疫结合物在形式上有药物-抗体结合物和药物载体。脑毛细血管内皮细胞表面有高密度的转铁蛋白受体。静脉注射的转铁蛋白受体的抗体能优先结合到脑毛细血管内皮细胞上。利用这种原理可将药物与转铁蛋白受体的抗体。如抗转铁蛋白受体的单克隆抗体（OX-26）结合，从而使药物通过血脑屏障（BBB），到达脑毛细血管内皮细胞表面。实现了脑的主动靶向性[10]

受体介导的主动靶向给药系统：体内某些器官和组织中，存在些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体。因此，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合，制成共轭物，就可将药物导向特定靶组织低密度脂蛋白（LDL）受体是存在于哺乳类动物血浆中的脂蛋白。其主要功能为运载胆固醇进入细胞。LDL是内源性脂蛋白!作为药物载体即可避免LS单克隆抗体等在体循环中被网状内皮系统迅速清除的缺陷，又可克服一般载体存在的靶向性不足，对于解决目前抗癌药物化疗中存在的靶向性差"不良反应大的问题具有重要意义，同时为药物制剂提供一种崭新的靶向载体载体。

表面修饰的微粒给药系统：由于RES的摄取!微粒载体迅速消除，使药物不