新药研究概论
新药的研发概论演示文稿
确定了所研究的靶分子后，对靶 分子的结构、配基的结合部位、 结合强度以及所产生的功能等所 进行的研究。通过研究要弄清楚 酶或受体和配基结合后产生功能 的强度和持续时间以及激动剂和 拮抗剂之间的活性差别。
先导化合物的寻找和发现
在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后， 接着要寻找对靶分子有较高亲和力、能产生较高活性和选择性的 先导化合或生理影响能力；而选择性表示配基识别所作用，靶分 子，而不喝其他分子产生相互作用的能力。
第二节 新药研究与开发的过程和方法 (Process and Methods of New Drug Research and Development)
现代新药开发，一条漫长的通路
临床数据 分析
注册
充分研究
100-300患 者研究(II期) 候选药物测试30010,000患者 (III期) 候选化 合物
O
NH2
NH
Cl
O
COCl
R Cl O NHFmoc
FmocHN
一、药物发现的过程(Process of Drug Discovery)
● 新药的研究实际是新药发现的过程； ● 在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体以后，需要进行先导 化合物的确定和优化； ● 在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体以后，需要进行先导 化合物的确定和优化；
● 简单地说，就是发现具有特定治疗作用的新化学实体，将其作为 候选药物进行进一步研究。
对于受体来讲，当一个配体与之相结合发生作用时，可能表现为 激动剂或拮抗剂，但有时也会表现为部分激动剂，这些对新药现 在来讲都是非常重要的。
先导化合物的优化 在确定先导化合物后所展开的进一步研究。对于先导化合物，不 仅要求其具有亲和性、一定的活性和选择性，还应该具有较好的 生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的 是化合物内在的理化性质。开展对先导化合物的结构优化，目的 是为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
新药研究与开发概论(20130226)
2. 评价模型的建立 (Biological evaluation model) • 生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体 内测试(in vivo). • 体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、 组织标本和器官、微生物等。
7
8
• 体内测试的重要性在于确定候选的药物在 有生命系统中能否达到预期的靶点，产生 希望的生理效应，是否有其他的不良反应。
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• III期临床研究(Phase III) ：在较大规模 的病人身上进行药效学研究，证明药物具 有所希望的疗效和安全性。 • IV期临床研究(Phase IV) ：新药上市后的 跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安 全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应 症。
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第二节 药物合成研究和质量标准 (Drug synthesis and quality standard)
一、药物合成及工艺研究 （1）发现阶段：需要合成大量的候选的化合物，但 每种化合物的量很少（20mg 20mg-50mg) 50mg)。 （2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一 般需要10－50Kg） (3) 上市销售: (500 Kg -) 工业化的大规模生产，工艺 的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考 虑因素。
生物测试的指标 (Index of biological evaluation)
• ED50是指50%的受试动物产生预期生理活 性的药物剂量。 • LD50（半数致死剂量）是指50%受试动物 死亡时的药物剂量。
R O
HH H N N O
R S Me Me COOMe 水解 酶 O
HH H N N O
23 24
4
2、药物的命名 (Drug names)
药物的名称一般包括：通用名、商品名、化学名
第一章 新药研究概论
– – – – – –
已知化学物用作新药 已上市药物结构改造——me-too药 已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料
（二）药品研发的竞与风险 • 新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费10－ 12年的时间，平均耗资大约在10亿美元 左右
药物研发的漫长道路
临床前安全性 临床药理学与安全性
1-2 产品
发现
探索研究
充分研究
I期 期
0 5
II期 期
10
III期 期
15
想法
11 - 15 Years
药物
全新药物的研发难度加大
FDA新药申请 全新化学药物 2002年 78个 18个 2003年 72个 21个
历年上市的全新化学药物数目
60
53
50
39
40
35 30 30 28 26 25 22 27 24 21 17
估计值
来源：PhIIC
做临床的费用高达3 做临床的费用高达3～5亿美元 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 10个品种上市只有 10个品种上市只有3个可以盈利 个品种上市只有3
几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件
四、新药开发程序
靶 标 鉴 定 及 确 证 先 药 导 物 化 候 合 选 物 物 发 现 预 临 床 研 试 验 究 批 审 临 床 新 药
第一章 新药研究概论
本章内容
新药研究现状 各国关于新药的定义 药品研究开发的特点 新药开发程序 新药设计的发展趋势
一、我国新药研究的现状
1、医药产业具有巨大的经济利益 2001年，全球药品销售额为3500亿美元； 2010年，预计将达6800亿美元。 2、我国医药工业发展迅速 • 总产值年均增长率超过17% • 2000年，共有药品生产企业6000多家 2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家 • 可生产化学原料药1500多种 • 制剂品种规格4000多种
新药研发概论
新药研发概论新药研发概论新药研发是通过系统性的科学研究和临床试验，从而创制出可用于治疗疾病的全新药物。
该领域需要跨学科的知识和专业技能，包括化学、生物学、药理学、临床医学等。
新药的研发通常需要数年甚至数十年的时间和巨额的投资。
新药的研发过程通常由以下几个步骤组成。
首先，新药的发现是整个研发过程的起点。
科学家通过不同的方法，如药物筛选和分子设计，寻找可能对特定疾病起作用的分子。
这是一个非常复杂和耗时的过程，需要大量的实验和数据分析。
然后，新药的设计和合成是必不可少的。
一旦找到了可用于治疗的分子，化学家会进行修改并合成出新的化合物。
这个过程需要深入的化学知识和技术，以确保新药的安全性和有效性。
随后，药物的评估和筛选成为重要环节。
这个阶段通常涉及对新药的活性、毒性和代谢动力学等进行测试和评估。
这些测试用于评估新药的有效性和安全性，并选择出最有潜力的候选药物进入下一阶段。
进入临床试验阶段后，新药研发面临着更多的挑战。
临床试验通常分为三个阶段。
第一阶段是安全性试验，目的是评估新药对人体的耐受性和毒副作用。
第二阶段是有效性试验，通过对具体疾病患者的治疗来评估新药的疗效。
最后一个阶段是大规模的三期试验，包括数百乃至上千名患者，用于评估新药的疗效和安全性。
最后，新药的上市审批是最终的目标。
当新药通过所有必要的临床试验，并获得相关监管机构的批准后，才能正式上市。
这个过程通常需要向监管机构提交完整的申请文件，包括临床试验数据、药物说明书和生产工艺等。
值得注意的是，新药研发的成功率非常低。
据统计，只有很少一部分新药能够通过所有的临床试验并最终上市。
这是因为新药研发的过程异常复杂和昂贵，其时间和资金的投入都极大。
然而，新药研发对于医药行业和患者来说都是非常重要的。
新药的问世可以为患者提供新的治疗选择，改善疾病的治疗效果。
同时，新药的研发也为企业带来巨大的商业机会，促进了医药科技的进步和发展。
总之，新药研发是一项复杂而艰巨的任务，需要科学家们的不懈努力和持久的耐心。
《新药研究概论》课件
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制
精选第五章新药研究概论资料
艾美拉唑
Sertraline
舍曲林
Celecoxib
塞来考昔 关节炎
Gabapentin
加巴喷丁抗癫痫药
1.3 新药研发是一项系统工程，涉 及多个学科
分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学
药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学
4、上市后研究，四期临床（临床药理）
一类试生产期，Phase IV: >2000例
临床实验
发现
临床前 研究
I期
II 期
平均约15年
III 期
政
府 审
IV 期
批
促红细胞生成素
Atorvastatin Simvastatin
辛伐他汀
Lansoprazole
兰索拉唑
Erythropoietin 奧氮平Olanzapine
第五章 新药研究概论 Outline of Drug Research
新药研究
1 新药研发 R&D of New Drugs
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
2 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
3 先导化合物 Lead Compound
1 新药研发 R&D of New Drugs 1.1 New Drugs
组合合成 Combinatorial synthesis
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课“组合化学与新药研究”
组合生物合成 Combinatorial biosynthesis
新药研究概论
反义寡核苷酸作为药物应满足条件
容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键 的水解； 能够进入并停留在靶组织处； 能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物 大分子反应。
反义核苷酸分子结构的要求
反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20 碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒 副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细 胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解， 可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变 磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。
DNA的两个重要的功能
复制
DNA mRNA
翻译
细胞分裂 蛋白质
DNA
转录
反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图
A T
G C
A T
T A
C G
C G
A T
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据 核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者 mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸 的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的 核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或 翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的 是癌症和病毒性疾病。
腺苷脱氨酶抑制剂的设计
NH2 N N HO O N N
O HN N N HO O N
H2N HN
OH N N O N
腺苷脱氨酶 HO
OH
OH
H CH2OH N
OH OH
H HN CH2OH N
OH OH
H HN N HO O N CH2OH N
HN N HO O
新药研究概论
R=Ph, R'=Ac 紫杉醇 R=t-BuCO, R'=H Docetaxel
(五) 大环内酯类抗生素
CH3 O H3 C HO H 3C C 2 H5 O O O CH3 H3 C O CH3 OH OCH3 RO OH CH 3 HO O O CH3 N(CH 3) 2
第四章 新药研究概论
新药——指第一次用作药物的新的化学实体（new chemical entities, NCE）），即新的药用化合物。这些 药物或以单方或以复方制成各种制剂供临床上使用。新药需 具有安全性、有效性和可控性。
现使用的已有近4000个化学药物，每年还以20-30个的 速度增加。随着药物数量的增加，以及对治疗要求的提高， 新药问世的速度有减缓的趋势，且耗资巨大（约8亿美元）， 耗时长（约15年），耗人力多。
先导化合物产生的途径：
基于临床副作用观察产生的先导物
药物合成的中间体作为先导物
基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
反义核苷酸、幸运发现的先导物。
一、天然生物活性物质 （一）青蒿素 青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化合物， 具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明是必要 的药效团。由于青蒿素的生物利用度较低，而且复发率较高， 对其进行优化获得一些更好的治疗各种疟疾的药物。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和 先导化合物的优化。 先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径 或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强， 特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步 结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的
02章新药研究与开发概论
先导物的优化
先导化合物的优化（Lead optimization）。先导 物优化的特征是建立结构与活性的关系，简称构 效关系（Structure-activity relationship, SAR）。 这里所说的活性是泛指的生物活性，包括了药效、 药代、毒性等。构效关系的研究可以是定性的评 价，也可以是定量的研究，后者又分为二维和三 维定量构效关系研究（2D-, 3D-QSAR）。 研究构效关是实验性的总结和概括，但构效关系 的方法学和参数的研究，有许多理论问题。通过 构效分析，进一步指导设计与合成，再经体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优化好的化合 物—候选药物（Drug candidate）。
先导物的发现
新药研究的物质准备是化合物的搜集和制备，通 过活性筛选，对达到所设定活性指标的化合物， 定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同的模型 和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型 和专利考虑等多种因素，从苗头化合物中确定先 导化合物，这就是先导化合物的发现（Lead discovery）。先导化合物是指新发现的对某种靶 标和模型呈现明确药理活性的化合物。先导物可 以是已知的化合物，但其活性应是新发现的。当 然，先导物的化学结构最好也是新颖的。先导物 可以从多方面的来源得到：天然产物，化学合成 化合物，生物合成化合物等。
第二节 分子的多样性－先导化合物的发现
（Molecular Diversity－Lead Discovery）
一、天然产物具有多样性，是先导化合物的重要 来源 自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。 植物、动物、微生物以及海洋生物等在物竞天择 的环境和进化过程中，为了自身的生存和种群的 繁衍，制造了各色各样的代谢物质，这些物质往 往会保护自己免被周围环境的生物或不适条件所 毁灭。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与 其共存的“异己”生长；一些植物为了保存自己 不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类或作 用于中枢神经系统的生物碱，或产生有不愉快味 道、引起呕吐的物质等；动物脏器中提炼的激素， 虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物
新药研究概论
新药研究概论新药研究概论(Outline of Drug Research )⼀、单项选择题1．下列不正确的说法是A．前药进⼊体内后需转化为原药再发挥作⽤B．软药是易于被代谢和排泄的药物C．⽣物电⼦等排体置换可产⽣相似或相反的⽣物活性D．先导化合物是经各种途径获得的具有⽣物活性的药物合成前体2．下列具有正诱导效应的原⼦或基团是A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原⼦或基团是A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原⼦或基团是A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原⼦或基团是A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原⼦或基团是A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH27．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是A．B．C． D.N CH3OON(CH3)2++NCH3O CON+(CH3)3+NCH2OCOC(CH3)3O CON(CH3)2+NCH2COC(CH3)3O CON(CH3)28．通常前药设计不⽤于A．增加⾼极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提⾼药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作⽤靶点9．醇类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛11．新药研发过程不包括下列哪⼀项A．制定研究计划，设计实验⽅案并实施之，获得NCEB．临床前研究，获得INDC．临床试验（或临床验证），获得NDAD．上市后研究，临床药理和市场推⼴12．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种⽣物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分⼦，称作孪药C．外围电⼦数⽬相同或排列相似，具有相同⽣物活性或拮抗⽣物活性的原⼦、基团或部分结构，即为经典⽣物电⼦等排体D．软药是指⼀类本⾝有治疗效⽤或⽣物活性的化学实体，当在体内起作⽤后，转变成⽆活性和⽆毒性的化合物13．下列何者是从天然⽣物活性物质产⽣先导物A．南美洲古柯叶中的局⿇物质可卡因B．抗过敏药异丙嗪的镇静作⽤C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺D．由HIV蛋⽩⽔解酶的作⽤及其三维结构设计出HIV蛋⽩酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药A．普鲁卡因B．氯化⼗六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作⽤作为新的治疗作⽤来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。
新药研究概论
先导物发现
先导物优化
互补性
反相似性
相似性
包容性 不相似性
多样性
Lead discovery
• 分子的多样性
• 天然生物活性物质 • 组合化学 • 组合生物合成和组合生物催化 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 虚拟筛选
• 分子的互补性
• 基于生物大分子结构和作用机理的药物分 子设计
• 反义寡核苷酸
• 药物分子设计由多学科相互穿插， 交替进行
基因组 生物信息学
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
药物化学 有机药物化学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点
H3C CH3
Cl
NN
H2N
N
NH2
Cycloguanil (antimalarial)
O
H2N S
NH2
O
O
O
O SN
NCNS
H
H
O
Tolbutamide (antidiabetic)
CH3
Cl
O
H2N S O
H2N S O
N NH
S OO
CH2 NH2
Mafenide (antiinfectious)
OH CH3O HO
OH O
OH OH
Oห้องสมุดไป่ตู้ O
Cl O
首轮衍生物20个
酰化： 酯，酰胺 碳酸酯 氨甲酸酯
糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷
新药研发概论PPT课件
3．专利的保护对象及条件
• 药品专利的保护对象主要是药品领域的 新的发明创造 • 包括新开发的原料药，新的药物制剂或 复方，新的制备工艺或其改进 • 但是专利能否授权的条件是 该发明的新颖性、创造性和实用性。
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第三节 新药研发中的其他问题
• （一）知识产权和专利
• （二）药物的命名 • （三）手性药物
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（二）药物的命名
• 1．药品的商品名 • 2．药物的通用名
• 3．药物的化学名
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商品名
制药企业为保护自己所开发产品的生产 权和市场占有权而使用的名称。
桂林集琦药业 亭立
Sibutramine Hydrochloride 西布曲明
美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭
南京医药集团 可秀 重庆太极集团 曲美
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1、药物合成工艺研究
The Synthetic Research of Drugs
新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求 是简便易行，注重的是样品合成的速度和 样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数kg，需要深入研究合成 工艺，甚至重新设计合成路线 上市：吨位的生产规模，由工厂完成
齐二药事件
• 工业溶剂 “二甘醇”替代“丙二醇”生产 亮菌甲素注射液,导致11人死亡
牢固树立药品“质量第一”观念 化学试剂27 ≠药品
第三节 新药研发中的 其他问题
The Other Problems in the Research and Development of New Drugs
第三节 新药研发中的其他问题
• 临床前的试验必须在符合GLP （Good Laboratory Practice）的条件下进行；