药动学与药效学理论的简介

合适的给药剂量
恰当的给药间隔
用药的经济性原则
头孢呋辛的给药方案
给药浓度
β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性特征，Cmax/MIC>2～5与杀菌作用关系密 切。
给药间隔
Bacteriologic Cure (%)
100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%)
T>MIC • β内酰胺类 • 大环内酯类（不含阿奇霉素） • 克林霉素 • SMZ/TMP
时间依赖性
（PAE短或无）
Cmax/MIC;AUC0-24/MIC • 氨基糖苷类 • 喹诺酮类 • 甲硝唑
部分抗菌药物 的PK/PD特性 及评价参数
浓度依赖性 时间依赖性
（长PAE)
AUC0-24/MIC • 阿奇霉素 • 万古霉素 • 四环素 • 替考拉宁
喹诺酮类抗生素的给药方案
基于MIC控制感染，根据MPC和MSW阻断第一步耐药突变。
通过使血浆药物浓度迅速达峰，减少在MSW中的时间，并使 其余治疗时间血药浓度在MPC之上。 选择MSW较窄的药物。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
MIC(mg/L) 莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd MPC(mg/L) 达稳后Cmax mg/L 达稳后Cmin mg/L
以单室多次给药模型计算
C C
X0 ×e -kτ V(1- e -kτ) X0 SS = max V(1- e -kτ)
SS min
=
相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化
喹诺酮类抗生素的给药方案 我院两种常用的喹诺酮药物的用法及PK值
达稳后Cmax mg/L
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd 5.351±0.533
500mg/d
500
900
1220
停药前
976
781
625
500
400
停药后
320
256
首剂加倍
500
650
770
866
943
754
604
483
386
309
阿奇霉素的半衰期和给药方案
阿奇霉素每日一次，给药3天或5天，都可以使药物长期维持理想浓 度。
本图显示了在停药4天时， 体内药量仍维持初次给药后
选择适当给药间隔使
头孢菌素 青霉素
T>MIC >40%
以取得理想的细菌清除率
β-内酰胺类给药方案的制定
给药间隔
100 80 当T>MIC >40%后，动物 死亡率不再降低 40 60 头孢菌素 青霉素
20
0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
β-内酰胺类给药方案的制定
Dose/Route 0.5 hr 1 hr Average Plasma Concentrations (µ/mL) 2hr 4hr 6hr 8hr 12hr 16 hr 24 hr
1 g IV*
2 g IV*
151
257
111
192
88
154
67
117
53
89
43
74
28
46
18
31
9
15
*IV doses were infused at a constant rate over 30 minutes.
达稳后Cmin mg/L
1.084±0.177
达稳后AUC0~24 mg· h/L
65.18±4.96
6.12
12.1±4.1
—
1.3±0.71
20.73
—
喹诺酮类抗生素的给药方案
PK/PD疗效预测指标 Cmax/MIC >8 AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
大环内酯类抗生素的表观分布容积很大，它们的组织浓度通常高于血浆浓 度，在分析时，应注意以感染部位浓度为基础。
阿奇霉素的半衰期和给药方案
阿奇霉素有很长的组织浓度半衰期，T1/2=48～72h
比较连续三天500mg/Qd与连续5天首剂500mg其后250mg/Qd，两种给药方案，体 内药量的变化。 据lnX=-kt+lnX0 当T1/2=72h时，则24h后 X=0.8X0
71.6% 60.5% 52.7%
55% 40.3% 35.2%
33.8% 20.1% 17.6%
头孢呋辛的给药方案
头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg· d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案 获得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
0.25 1 1
1 8 8
5.351±0.533 1.084±0.177 6.12 12.1±4.1 — 1.3±0.71
喹诺酮类抗生素的给药方案
不良反应
喹诺酮类药物对中枢的不良反应是浓度依赖性的 每日一次给药毒性>一日多次给药
依据PK/PD理论制定给药方案
时间依赖性抗生素——β-内酰胺类给药方案的制定
药代动力学/药效学理论的简介
——及部分抗菌药的药动学特点
基本概念
PK/PD概念
PK即为药代动力学（pharmacokinetics），PD为药效 学（pharmacodynamics），PK研究药物浓度在体内随 时间改变发生的变化，以及药物分布的特点，PD研究药 物的作用机制与效能。为了更有效的进行抗感染治疗， 将药物的体内过程与抗菌药物药效结合起来制定治疗方 案便是PK/PD参数的概念和意义。
头孢曲松的长半衰期使Qd给药后，全天的血药浓度都高于MIC。
β-内酰胺类给药方案的制定
头孢曲松的给药方案 头孢曲松作为Ⅲ代头孢，可以透过血脑屏障治疗脑膜炎。
细菌性脑膜炎致病菌的MIC值 (mg/L) 脑膜炎双球菌 ≤0.12 流感嗜血杆菌 ≤2 肺炎链球菌 ≤0.5 以15mg/Kg肌注后的药物的脑 脊液浓度(mg/L) 6hr 5.16 12hr 2.3
的水平。
另外，图中Y轴为体内药 量，由于阿奇霉素可被吞噬 细胞转运到被感染组织，所 以即使血浆浓度很低，组织 浓度仍高于大部分敏感菌的 MIC90。
单室模型第一天给药
1500mg/Qd方案 K0=62.5mg· h-1
750mg/Tid方案
lnC=-kt+lnC0
β-内酰胺类给药方案的制定
头孢曲松的给药方案
头孢曲松 T1/2=6.5~8.9h 敏感菌的MIC
对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、 氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90 介于0.12～0.25mg/L之间。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。
基本概念
时间依赖性与浓度依赖性
根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生素分 为时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物 浓度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密 切
基本概念
重要的PK/PD参数
Cmax
MIC
T>MIC
抗生素的PK/PD分类
以头孢呋辛不同给药方案为例计算 T>MIC
头孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L· kg-1
T>MIC = ln
Dose V· MIC
T1/2 × ln2 ×
100 DI
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC % 750mg/Q8h MIC=4 MIC=6 MIC=8 1125mg/Q12h 2250mg/Qd
每日给予7mg· Kg-1 ；
MIC=2
C
max
间隔24h给药，减少细菌耐 药性
细菌曝露于氨基糖苷2h后出现适应 性耐药，24h后敏感性逐步恢复，一 日多次给药，不能起到杀菌作用， 却使细菌耐药性增强。
X 22.5mg / L V
0
Cmax/MIC>10
庆大霉素的给药方案
耳、肾毒性
实验证明，氨基糖 苷类药物对耳、肾的 毒性不取决于耳、肾 细胞周围药物浓度的 最高值，而在于其周 围药物浓度超过中毒 浓度的时间。Qd给 药比一日多次给药相 比更有利于药物清除， 减少了不良反应。
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定
合适的给药剂量
恰当的给药间隔
耳、肾毒性
庆大霉素的给药方案 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
单次注射（单室模型） Vd=0.31L· Kg-1；
制定治疗方案时应根据药物在感染灶的分布情况以及致病 菌的种类选择恰当的给药间隔和剂量。
其他时间依赖性抗生素
大环内酯类抗生素
红霉素及克拉霉素 由于该类抗生素体内过程和作用机制的不同，需要综合考虑C、T>MIC 以及AUC的情况，一般T>MIC的期望值在50%以上。 阿奇霉素 阿奇霉素的情况与其他大环内酯类抗生素亦不相同，它拥有很长的PAE， 理论上这使得它的评估参数成为AUC0-24/MIC 。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
MIC(mg/L) 莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd Cmax/MIC AUC0-24/MIC
0.25 1 1
21.2 6.1 12.1
260 20.7 —
喹诺酮类Байду номын сангаас生素的给药方案
喹诺酮类抗生素诱发耐药的MPC和MSW MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 以MPC为上界，以MIC为下界的浓度范围为耐药选择窗MSW。
第一天：X=500mg 第二天：X=0.8×500mg=400mg；此时分别根据两种方案给药500mg、250mg 第三天：1.X=0.8×(400+500)mg=720mg 2.X=0.8×(400+250)mg=650mg 再次分别给药，依此类推，直至第十天。 十天中体内药量如下表： 1d 2d 停药前 3d 4d 5d 6d 7d 停药后 8d 9d 10d