口服择时释药系统

口服择时释药系统张　静　平其能(中国药科大学药剂学教研室　南京　210009)摘　要　对根据人体生理节律和疾病发作的昼夜节律,在预定的时间自动释出有效治疗剂量药物的口服择时释药系统及与之有关的研究成果和技术:如脉冲渗透泵片、择时2崩解脉冲片、半包衣双层脉冲片、定时塞脉冲胶囊、亲水凝胶小型片胶囊、多层膜择时定位脉冲微丸、双层膜择时2崩解微丸、单层包衣脉冲微丸等进行了综述。

关键词　昼夜节律　时辰药理学　时辰治疗学　口服择时释药系统 长期以来,药物传递系统的设计一直是基于C laude Bernard的生物体内环境自身平衡理论,即生物体可以自身调节保持内环境的相对稳定。

所以大多数治疗药物都被设计为等间隔、等剂量多次给药或是缓控释剂型,实现体内平稳的血药浓度,以获得理想的治疗效果。

时辰生物学(Ch ronobi o l ogy)、时辰病理学(Ch ronopatho l ogy)、时辰药理学(Ch ronophar m aco l ogy)和时辰治疗学(Ch rono therapy)方面的进展动摇了上述理论。

18世纪末19世纪初,人们已经发现心率、体温和血压等基本生理参数的变化存在时间节律性。

此后进行的大量的人体和动物实验均表明,几乎所有的机体功能都遵循一定的时间节律。

其中最常见的是以24小时为一周期的昼夜节律(C ircadian rhythm)。

与生物体正常生理功能的昼夜节律变化相对应,许多常见疾病的发病也呈近似昼夜波动,如哮喘、高血压和某些癌症等。

病理学家们做了大量的动物实验,力求从细胞和亚细胞水平上对这种疾病发病明显的24小时节律性加以解释,例如对神经递质受体和酶的活性及Β受体-腺苷酸环化酶-c AM P-磷酸酯化酶系统等的研究[1,2]。

此外,这种机体的生理节律性还影响着治疗药物体内药动学(Ch ronophar m acok inetics)和药效学(Ch ronophar m acodyna m ics)的昼夜变化。

择时治疗即根据疾病发病时间规律及治疗药物时辰药理学特性设计不同的给药时间和剂量方案,选用合适的剂型,从而减低药物的毒副作用,达到最佳疗效。

美国得克萨斯州立大学健康科学中心时辰生物学和时辰治疗学部主任M ichal解释说:“我们的机体是如此令人惊叹地按照精确的时钟结构运作,这引导我们开始了向医学一个崭新领域的进军…我们的目的是按照生物的节律及时地输送治疗药物,因为困扰我们的疾病也象我们的机体那样规律性发作…”[3]。

上述近似的昼夜变动性个体间略有差异,但仍可预测大多数严重症状的时间。

若无法按照白天工作、夜晚睡眠的常规习惯,节律的起步阶段则不同,如倒班工人。

假如他们每日保持相同的睡眠 清醒周期,仍可进行择时治疗。

时辰治疗学的兴起使得口服择时释药系统(O ral ch ronophar2 m aco l ogic drug delivery syste m)成为药物新剂型研究开发的热点之一,日益引起国内外专家的关注,许多药剂学新技术和新辅料被应用于这一给药系统的开发研制。

文献报道的该系统的其他名称还有脉冲释药(Pulsed Pulsatile release),定时钟(T i m e2cl ock),闹钟(A lar m cl ock)和时控-突释系统(T i m e con2 tro lled exp l o sive)等。

现就口服择时释药系统的特点及其制备技术综述如下:1　口服择时释药系统的特点已上市的口服缓、控释制剂的目的多是为在较长时间内维持较平稳的有效血浓,但是对于那些需反复长期服用的药物,缓、控释制剂会造成疗效降低和副作用增大。

尤其是有“首过效应”的药物,如左旋多巴(L evodopa)和丙氧芬(P ropoxyphene),缓释会造成降解量增大而制剂的生物利用度降低。

此外,药物长期刺激受体,易产生耐受性,从而降低疗效,如硝酸酯类药物(N itrates)[4]。

最近的一项研究中还发现,24小时恒速给以雷尼替丁并不能产生恒定的疗效,这可能与夜晚发作的某些H2受体阻滞机制有关[1]。

口服择时释药系统区别于老式给药系统仅仅改变服药时间的给药方案,它可选择疾病发作的重要时刻在预定时间内自动快速释出有效治疗剂量的药物,从而保证疗效,减少毒副作用,同时给药次数的减少还可大大增加病人的顺应性。

因而,现代控释制剂的开发观念正在发生转变,重点从按零级释药的控释剂型转向择时释药剂型。

本文中讨论的择时释药系统区别于智能给药系统(In telligen t drug delivery syste m),前者药物的释放主要是时间依赖性的,而后者释药是针对体内某些信息的改变(如磁场,电磁波,pH,血浆葡萄糖浓度等)相应做出的反馈[5]。

2　口服择时释药系统制备技术2.1　脉冲渗透泵片目前已上市的、获美国FDA批准的首例择时释药制剂是Searle公司的维拉帕米渗透泵片(Covera2H S)[6]。

其释药行为遵循时控起效-延时释药(CO ER224,Con tro lled O n set Ex tended R elease)机制,可以很好地模拟人体血压和心率的时辰节律性。

含药片心外衣层可以在4～5小时内阻滞药物的释放;片心采用渗透泵技术,膜上用激光开一释药小孔,藉渗透压控制释药速度。

睡前口服,入睡后血压和心率处于生理低点,药物释出量也最少,醒前3小时释药量增大,因而睡醒前后(此时因血压快速升高,心率加快,心脏病发作危险性最大)血药浓度达峰值,并可在24小时内维持作用。

2.2　薄膜包衣片Pozzi等[4]采用普通片剂薄膜包衣技术,制备了硫酸沙丁胺醇(Salbuta mo l Sul phate)定时钟释药系统。

片心:硫酸沙丁胺醇4.8m g,乳糖61.2 m g,聚乙烯吡咯烷酮(PV P)3m g,玉米淀粉30m g,硬脂酸镁1m g,混合制粒后压成直径为5.5mm、片重为100m g的片心。

包衣:将巴西棕榈蜡(3.5%),蜂蜡(1.5%),吐温80(0.5%),羟丙基甲基纤维素(H P M C,5%)和去离子水(93.5%)制成混悬液,采用普通薄膜包衣技术包衣。

在溶出介质中,外层膜首先溶蚀分散,后片心崩解,药物释出。

体外研究表明,此释药系统的释药延迟时距与受试者体内正常生理条件(如pH,消化状态及释药时的解剖生理位置)无关,平均3.5小时后药物在30分钟内快速释出。

用Χ2闪烁扫描法分析该制剂的体内行为,发现其体内释药时滞约为体外的2倍,而药心的崩解时限平均为41分钟。

2.3　干法压制包衣-择时片心崩解脉冲释药系统片心处方中添加一定比例的崩解剂,外层包以低水渗性薄膜。

溶剂逐渐渗入,崩解剂吸水膨胀、崩解实现脉冲释药。

溶剂由外层膜的渗入遵循界面重置机理,因此可以通过调节外衣层的厚度和组成实现不同的释药时滞。

改变片心中崩解剂的种类和比例,可调节片心的崩解速度,从而实现各种脉冲释药速率。

M ako to等将己酮可可碱加辅料制成片心,再以该药与二十二烷酸粉末混合物压制、包衣,制成脉冲释药系统。

体外溶出表明,释药图呈典型的S型曲线。

崩解时间取决于片心部分所占比重,释药50%所需时间与片剂崩解时间呈线性关系[7]。

R yuzo Ish ino等[8,9]将主药与崩解剂ECG ○R和硬脂酸镁混合,压成片心,将氢化蓖麻油和PEG 6000(聚乙二醇)等混合后,以熔融法制粒作为外衣层材料,干法压制包衣,成功地研制了安定和异烟肼的脉冲释药系统。

2.4　干法压制包衣-择时衣膜崩解脉冲释药系统双氯芬酸钠最常出现的不良反应是胃肠道刺激,硫糖铝具有预防和治愈作用。

将前者压成片心;后者压制成包衣层,可制成择时释药系统。

片心:双氯芬酸钠50.0m g ,玉米淀粉25.0m g ,H P M C 15.0m g ,PV P 3.00m g ,硬脂酸镁1.00m g ,微粉硅胶0.50m g包衣:硫糖铝200.0m g ,玉米淀粉100.0m g ,羧甲基淀粉钠(C M C 2N a )25.0m g ,PV P 15.0m g ,铝色淀(红色)0.1m g ,滑石粉4.0m g ,硬脂酸镁2.0m g 。

体内外研究表明,硫糖铝干包衣层完全崩解后,双氯酚酸钠自片心内开始释出,前者不改变后者的释药类型及体内吸收,仅测出有较短的时滞。

释药系统呈脉冲式释放药物,且可防止胃肠道的不良反应[10]。

2.5　半包衣双层脉冲片图1　半包衣双层脉冲片结构注:(a )第一剂药物层;(b )膨胀高分子材料层;(c )第二剂药物层;(d )水不透性半包围外膜如图所示,片心外压以水不透性半包围外膜,裸露的第一剂药物与消化液接触迅速释出,中间阻滞层为低水渗性高分子材料,水分逐渐渗入,崩解剂吸水膨胀促使第二剂药物崩解释出,实现第二相脉冲释药[11]。

Con te 等[11]应用此种技术,试制了布洛芬口服脉冲释药系统并取得了较好的体内外相关性。

2.6　定时塞脉冲胶囊用水不透性材料制成胶囊体,囊体内装入第二剂量的药物,再盖上一个亲水性高分子材料的塞子,另用水溶性材料制成胶囊帽,内装第一剂量药物,将囊帽盖于帽体上即成定时塞脉冲胶囊[12]。

在体内,囊帽内的药物首先释出,塞子吸水逐渐膨胀,至一定程度时从囊体落出致第二剂量药物释出。

改变胶塞插入胶壳口的深度和胶塞的尺寸均可调节释药时间。

胶囊内填入乳糖,将其对12名健康志愿者进行2次 d 共28日的耐受性研究表明,该剂型体内安全性较高,所有受试者均完成28日的治疗,顺应性为100%。

此种胶囊包肠溶衣后可将药物释至结肠,应用此技术制备的定时塞脉冲胶囊,可治疗节段性回肠炎和刺激性肠道疾病[13]。

但应事先考察模型药物的结肠吸收情况,否则可能无法达到预期的血药浓度[14]。

2.7　亲水凝胶小型片胶囊用于治疗风湿性疾病的非甾体抗炎药酮洛芬,口服后体内消除迅速,t 1 2为1～3h ,而类风湿疾病发作呈昼夜波动,连续多次脉冲给药可取得较好疗效。

Giunchedi 等[15]采用纤维素衍生物制成内装亲水凝胶小片胶囊:取酮洛芬50m g ,H P M C 37.5m g ,甘露醇20m g ,PV P 7.5m g ,硬脂酸镁0.5m g 和微粉硅胶0.2m g 制成小型片,取4片填充入胶囊内,制成含药200m g 的胶囊。

制剂体外溶出曲线与市售缓释制剂O ruvail ○R相比无明显差异,观察不到S 形脉冲特征;但对12名健康志愿者进行的临床研究表明,口服后第2和第8小时出现两个血药脉冲峰值。

酮洛芬的吸收过程不存在肠肝循环,因此血药双峰可能是由于多单位的亲水凝胶骨架在体内相继溶蚀崩解,药物溶出、被吸收所导致的。

因体外实验中控制药物释放的因素(如温度,转速,pH 等)对凝胶骨架的溶蚀崩解过程没有影响,所以通过常规的体外溶出实验无法预先估计该制剂体内行为。