免疫相关性睡眠障碍研究进展

免疫相关性睡眠障碍研究进展

【摘要】自身免疫性疾病可出现形式不同的睡眠障碍，包括发作性睡病、失眠、睡眠相关呼吸障碍等，严重时威胁生命。但由于目前临床上对免疫相关性睡眠障碍的认识仍相对不足，同时缺乏统一的诊治标准作为指导，容易导致漏诊和误诊。本文将围绕免疫相关性睡眠障碍的概念与分类、发病机制、临床特征、诊断及治疗做一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，有利于早期诊治。【关键词】自身免疫性疾病；睡眠障碍；机制；诊断；治疗

近年来，免疫机制参与不同神经系统疾病的发病成为研究热点，根据异常免疫反应攻击靶点的不同，可出现相应的临床症状。其中，免疫相关的睡眠障碍逐渐进入学者的视野。在免疫、遗传、环境、心理等因素的共同作用下，中枢神经系统调控睡眠及相关神经递质的区域出现功能障碍时，临床可有发作性睡病、失眠、睡眠相关呼吸障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍等表现，而由于认识上的欠缺，临床上容易忽视。本文将提出免疫相关性睡眠障碍的概念，对其分类、发病机制、临床特征、诊断及治疗做一综述。一、免疫相关性睡眠障碍的概念与分类免疫相关性睡眠障碍，是指与免疫因素有关的睡眠障碍。目前国内外暂未对其进行明确和统一的分类。Iranzo在2020 年发表的文章中建议将其划分为免疫介导的睡眠障碍及神经免疫性疾病的睡眠异常两大类。前者免疫因素是睡眠障碍的主要成因，机制相对明确，睡眠障碍是疾病最主要的表现，包括：发作性睡病、抗IgLON5抗体相关脑病及克来恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome，KLS）；后者睡眠障碍是由免疫和其他因素共同参与所致，机制未完全明确，睡眠障碍多作为疾病的伴随症状，主要包括多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMSOD）、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、副肿瘤综合征［抗Ma2 抗体相关脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗体相关边缘性脑炎、莫旺综合征、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、副肿瘤性小脑变性］等。两种分类之间无绝对界限，可能存在重叠的地方，此外，随着未来研究的深入，可能会出现分类上的调整。二、免疫相关性睡眠障碍的机制自身免疫性疾病与睡眠障碍间是复杂的多因素关系，不同疾病睡眠障碍的发生机制也有所不同。目前有关免疫相关性睡眠障碍的机制可能为：（1）异常的细胞免疫或体液免疫导致神经系统调控睡眠/觉醒的区域（如下丘脑、脑干、大脑皮质等构成的上行激动通路，蓝斑核、中缝核等核团）及相关神经递质系统功能受损；（2）自身免疫性疾病与睡眠存在共同危险因素，如遗传易患因素、病毒或细菌感染、疫苗接种、潜在肿瘤、代谢异常等，增加了两者间的关联；（3）疾病进程（如疼痛、痉挛、瘙痒、麻木等临床症状）、社会心理因素（如焦虑、抑郁）、治疗（如药物、器械）干扰睡眠；（4）不同睡眠障碍之间的相互影响；（5）其他未知的免疫学因素作用等。三、免疫相关性睡眠障碍的临床特征免疫相关性睡眠障碍可表现为发作性睡病、过度睡眠、失眠、阻塞性或中枢性睡眠呼吸暂停（obstructive or central sleep apnea，OSA/CSA）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）、周期性肢

体运动障碍（periodic limb movement disorder，PMLD）、快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等。然而，不同自身免疫性疾病的睡眠障碍在患病率、人群分布、临床症状、严重程度等亦存在差异。以下将分别根据不同疾病进行侧重介绍。（一）免疫介导的睡眠障碍 1. 发作性睡病：现认为发作性睡病是一种免疫介导性疾病，可有白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉“四联征”，分为Ⅰ 型和Ⅰ型两种类型。两者均表现为至少3个月的EDS，多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）显示睡眠潜伏期≤8 min，出现2次及2次以上睡眠始发快速眼球运动期（REM）睡眠。两者区别在于Ⅰ型伴有猝倒及脑脊液下丘脑分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平降低（≤110 pg/ml 或小于参考值的1/3），Ⅰ型无猝倒且Hcrt-1水平>110 pg/ml 或参考值的1/3 。研究发现，人类白细胞抗原（human leukocyte anigen，HLA）-DQB1* 0602 与发作性睡病密切相关，此外，甲型H1N1流感病毒或链球菌感染、疫苗接种可致发作性睡病的发病率升高。值得注意的是，除了特发性发作性睡病，越来越多证据表明发作性睡病可继发于MS、NMSOD、抗Ma2抗体相关脑炎等神经系统疾病。2. 抗IgLON5 抗体相关脑病：抗IgLON5 抗体相关脑病是新近认识的一种极为罕见的自身免疫性疾病，患者血清或脑脊液IgLON5 抗体阳性，发病的中位数年龄为64 岁（46~83岁），呈慢性进展性病程，以异态睡眠和睡眠呼吸暂停为主要特征。同步视频多导睡眠图（video-polysomnography，V-PSG）显示非快速眼球运动（NREM）期或REM 期睡眠行为异常，表现为频繁的肢体运动、整理物品、打电话等。还可出现失眠、EDS和喘鸣等睡眠障碍。此外，可伴随延髓功能障碍、共济失调、自主神经功能异常、帕金森样症状、舞蹈症、眼动异常、认知障碍等表现。病理示脑干被盖部、下丘脑等部位神经元丢失和大量磷酸化tau 蛋白沉积，无明显炎性细胞浸润，提示本病在免疫和神经变性间存在交叉联系。患者HLA-DQBl* 0501，尤其是HLA-DRBl* 1001 基因频率显著高于正常人群。总体预后不佳，59%的患者最终死亡。 3. KLS：KLS亦称周期性嗜睡，以反复发作的严重嗜睡、认知改变、摄食异常及性欲亢进为特征，发作间期可完全恢复正常。本病男性多发，人群患病率为（1~2）/100 万，发病的中位年龄15 岁（4~82 岁），发病前可有前驱感染，大多数为散发病例，偶见家族性病例，现被认为是由免疫介导的疾病。临床上易被误诊为发作性睡病，然而KLS 患者发作间期无嗜睡，发作性睡病患者的嗜睡虽可出现较大波动，但不会完全消失。此外，应注意与精神疾病如双向情感障碍等相鉴别。（二）神经免疫性疾病的睡眠异常1. MS：MS 常表现有视力下降、复视、肢体感觉/运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍。约60% 的MS患者存在睡眠障碍，40% 左右的MS 患者出现慢性失眠，包括入睡困难、睡眠片段化及早醒。MS 患者的RLS 和PMLD 发生率高于健康人群，前者为夜间睡眠时出现的双下肢不适感，迫使患者不停活动下肢，后者为睡眠时常见于下肢的周期性、刻板性运动，两者均可导致入睡困难、睡眠维持障碍及白天嗜睡。MS睡眠相关呼吸障碍可有OSA、CSA及低通气综合征，以OSA 较多见。Kallweit 等回顾了26 例MS发作性睡病患者的临床资料，患者伴或不伴有下丘脑病变及猝倒。此外，MS睡眠障碍还包括昼夜节律障碍、RBD、过度睡眠等。2. NMSOD：日本一项研究表明，在13例NMOSD合并下丘脑病变的患者中，12例表现为发作性睡病或过度睡眠，可同时伴随Hcrt-1水平下降、自主神经功能异常、下丘脑-肾上腺-垂体轴