第十三章计算机辅助药物设计

药效基团
氢键供体 氢键受体 疏水中心 亲水中心 正电荷中心

药效团构建的基本步骤

在现有的数据库中寻找符合药效基 团模型的化合物 软件有：Catalyst，Unity

小结
国内药物设计成功的例子
靶标 PFA受体 研究方法 3D-QSAR 活性分子 3个分子活性超过银杏内酯 结构新颖的活性分子超过 Dofetlide，1个化合物已通过 动物和毒性试验，并转让给一 医药公司 从小分子库中找到抗心律失常 的天然产物；找到活性比TEA 高1000倍的化合物 找到活性为nM数量级的抑制 剂 在国际首次找到有机小分子抑 制剂，活性为μM，可作为先 导结构进一步衍化 找到有一定活性的新结构类型 抑制剂 找到活性为nM数量级的抑制 剂 有10个表现出高于或与接近于 阳性对照化合物FK-506 发现了具有诱导细胞凋亡和抗 肿瘤新生血管形成的药物先导 化合物 找到结构新颖活性与阳性化合 物相当的化合物 完成单位 上海药物所
n =71, r = 0.964, s = 0.274, L1(0) = 0.417nm Es6( 0) = －0.67 B4(0) = 1.82 ∑6,7,8 (0) = －1.18

环丙沙星

喹啉酮酸的取代基
1-位环丙基 6-位氟 7-位哌嗪

lg（1/MIC）：预计值为6.38， 实测值为6.63
•GASP
Biopolymer（生物大分子）
Composer（同源模建） MatchMaker（穿线法） GeneFold（复合穿线 法） FUGUE（远程同源模 建） ProTable（蛋白质结 构分析） SiteID（结合位点分析） LeapFrog（从头设计） Rachel
2～3年
先导化合物及 其优化
2～3年
随机筛选 10000－20000 个化合物
2～3年
2～3年
药物候选物
临床前研究 临床研究 市场
3～4年
理论计算、分子模拟 计算机辅助药物设计
CADD药物上市成功的例子
计算机硬件
计算机硬件


微机 小型计算机 图形工作站 超级计算机
重要软件
ChemOffice 2005 ChemWindow 6 Gaussian 98 /03 Sybyl7.3 Dock Autodock ……
19
键工具
箭头工具
轨道工具
画图工具
基元工具
模板工具
符号工具
弧形工具
20
原子反应工具
•模板按钮
模板工具 17类
氨基酸模板工具
21
模板工具
芳香化合物模板工具
22
双环模板工具 模板工具
23
模板工具
生物模板工具
24
模板工具
玻璃仪器模板工具(I)
25
模板工具
玻璃仪器模板工具(II)
26
模板工具

网址及学术论坛


http://www.tripos.com
分子模拟论坛： http://www.mdbbs.org/ http://www.qsarworld.com/ http://www.biocadd.com/
计算机辅助药物设计

利用计算机的计算、逻辑判断和图 形显示等功能进行合理药物设计

工具栏
模型类型
三维视图
ChemDraw切换
图标工具栏
模型窗口
模型数据窗口 扩大（缩小）窗口
消息窗口 状态栏
38
主要功能
分子三维结构的绘制：包括原子、 化学键等基本绘制功能； 构型的测量：能便捷地显示体系的 键长、键角、二面角等信息；

主要功能

3D显示方式：包括线、棒、球—棒、 球堆积等；并可制作构型变化的3D动 画
显示设置
41
显示设置属性
Model Type
线状模型
棒状模型
球棍模型
圆柱键模型 比例模型
42
Wire frame
Stick
Ball & Stick (常用)
Cylindrical bonds
Space filling
主要功能
基于分子力学的MM2 方法 内嵌的GAMESS量子 化学软件包 计算IR、Raman以及 NMR等性质
经典Hansch分析方程

log1/C = -k1π２+ k2π+ k3σ+ k4 Es + ks
C： 产生指定生物效应的摩尔浓度 π：疏水性参数 σ：电子效应参数 Es：立体参数 k1、k2、k3和k4 ：权重系数

例
定量方程式

log （1 / MIC） = －0.36(±0.25)(L1)2＋ 3.036(±2.21)L1－2.499(±0.55)(Es6)2－ 3.345±(0.73)(Es6)＋0.986(±0.24)I7－ 1.023(±0.23)(B4(8))2＋3.724(±0.92)B4(8) － 0.205(±0.05)(∑6,7,8)2－0.485(±0.10)∑6,7,8 －0.681(±0.39) ∑F6,7,8－4.571 (±0.271 )

MOLCAD
QSAR

CoMFA（比较分子场分析） CoMSIA(比较分子相似性指数分析) HQSAR（全息法定量构效关系）
CoMFA - Interpretation
More negative charge
Less steric bulk
Pharmacophore 药效团分析
•DISCOtech
疾病 心血管
心律失常
钾离子通道
3D-QSAR
上海药物所
心律失常
钾离子通道
虚拟筛选
上海药物所
老年性痴呆
乙酰胆碱酯酶
从头设计和虚拟筛选
上海药物所
老年性痴呆
β分泌酶
虚拟筛选
上海药物所
肿瘤 肿瘤 神经系统
酪氨酸激酶 MMP FKBP12 BCL-2 磷脂酶A2
虚拟筛选 ZBG设计 虚拟筛选、组合库设计
上海药物所 上海药物所 军科院药物所
二维定量构效关系 三维定量构效关系


y f ( x)

y：生物活性参数 x：化合物的整体或局部结构参数
化学结构的数值表示
分子描述 符 经验参数 理论计算参数
经验参数
电性参数
经验参数 立体参数
疏水性参数
理论计算参数

几何描述符

分子表面，分子体积…… 电荷，LUMO ，HOMO ……

量子化学描述符

对生物活性数据的要求
正确
活性 = f (结构)
有代表性 同源 数量尽可能多
常用的生物活性数据

达到相同的生物效应时不同化合物所 需要的剂量
半有效剂量ED50 半致死量LD50 半抑制浓度IC50 最小抑制浓度MIC


转化为对数值或负对数值，负对数值 最为常用
计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design CADD
叶德泳 化学工业出版社 2004

参考教材
陈凯先 计算机辅助药物设计 原理、方法及 Fra Baidu bibliotek用 上海科学技术出版社

化学工业出版社 徐筱杰等编著
药物构效关系 李仁利 中国医药科技出版社 2004

ChemDraw 起始界面
16
菜单栏
工具栏
图形工具板
编辑区
状态/信息栏
滚动栏
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18
套索 实键 双键 虚键 切割键 切割楔键 黑体键 黑体楔键 空心楔键 波浪键 表格 长链 环丙烷环 环戊烷环 环庚烷环 环己烷椅式 环戊二烯环
蓬罩 橡皮 文本 笔 箭头 轨道 绘图元素 基元 化学符号 弧形 原子反应 模板 环丁烷环 环己烷环 环辛烷环 环己烷椅式 苯环
构象异构体模板工具
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模板工具
环戊二烯模板工具
28
模板工具
脂环模板工具
29
模板工具 DNA模板工具
30
模板工具
官能团模板工具
31
模板工具
己糖模板工具
32
模板工具
苯环模板工具
33
模板工具
多面体模板工具
34
模板工具
RNA模板工具
35
36
Chem 3D 软件
用于分子的三维空间模型显示与构 造 可以结合分子力学(MM)或量子力 学(QC)方法对分子构型进行优化和 性质计算
计算机辅助药物设计分类
1、基于受体的药物设计

根据靶标生物大分子 的结构，设计能与其 结合的小分子化合物
分子对接（Docking） 从头药物设计（de novo drug design）

分子对接
预测小分子配体与受体大分子的相 互匹配、相互识别而产生作用的一 种方法 理论：锁和钥匙

分子对接
代表性对接软件
名称 构象搜索方法 Flex X (Sybyl) 片段生长法 Gold 遗传算法 Affinity 蒙地卡罗/MM/MD AutoDock 遗传算法 Dock 片段生长法 结合评价方法 半经验自由能 半经验自由能 分子力场 半经验自由能 分子力场 速度 快 快 慢 一般 快
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（2）从头设计

根据受体活性位点的形状和性质要 求，利用计算机在化合物的整个化 学空间寻找与靶点形状和性质互补 的活性分子
从头设计的基本流程
从头设计
1 2
3 4
+
NH 4
O
5
NH 4
+
6
NH4
+
按碎片逐个生长
2、间接药物设计
定量构效关系 药效团

（1）定量构效关系QSAR

QSAR：quantitative structureactivity relationships 揭示一组化合物的生物活性与其分 子结构特征之间的相互关系，以数 学模型表达和概括出量变规律，以 此设计新的化合物

最初思想起源于Fisher E提出的“ 锁和钥匙模型”。即受体与配体的 相互识别首要条件是空间结构的匹 配
配体
受体
复合物
分子对接

将小分子与靶标分子进行“对接”（ docking），通过不断优化小分子化合 物的位置（取向）以及分子内部柔性键 的二面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计算其 相互作用及结合能
Gamess计算功能： 能量最小化(构型优化) 优化过渡态构型
性质计算 IR/Raman/NMR光谱计算
输入和输出文件控制
SYBYL
Graphics window
Text port
例：TRIPOS 分子设计系列软件
Sybyl/Base 基本平台 Dynamics 分子动力学 QSAR with CoMFA 3D-QSAR Advanced Computation 构象分析 Biopolymer 生物大分子模建 Composer 同源蛋白预测 FlexX 对接

药物与受体间的相互作用是通过非共 价键的作用力 药物的生物活性的改变可通过其分子 周围的力场（立体场和静电场）来反 映

三维等值图
（2）药效团模型

Pharmacophore
药物活性小分子中对活性起着重要 作用的“药效特征元素”及其空间 排列形式。 某些具体的原子或原子团，或某些 特定的化学功能结构
三维定量构效关系

3D-QSAR ：Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships
以配体与受体的三维结构特征为基础 ，根据分子的内能变化和分子间相互 作用的能量变化来定量分子三维结构 与活性间的关系

CoMFA
Comparative Molecular Field Analysis(比较分子场分析) 基本论点

计算菜单：对所绘制构型进行分子动力 学、构型优化以及性质计算等
计算结果输出控制 终止计算
扩展Huckel计算(半经验) MM2分子力学计算 调用Gamess量化程序包 Jaguar和Mopac非内 嵌，需用户购买
MM2分子力学功能： 能量最小化(构型优化)
分子动力学模拟
性质计算 显示计算所使用的参数
蛋白质飘带图
蛋白质绳图
受体-配体结合模型
受体-配体结合模型

仅显示活性位点
受体-配体结合模型
分子对接
FlexX Surflex-dock
Chemical Informatics
化学信息学

UNITY（数据库管理与 搜索） CONCORD /SteroPlex （2D-3D） SARNavigator（高通量 筛选数据分析）
肿瘤
虚拟筛选、组合库设计
军科院药物所 北京大学化学系 90
关节炎
从头设计、虚拟筛选、3D-QSAR

分子结构的实体模型
计算机辅助分子造型术的优越性

利用图示化的技术，化学家可在显 示器屏幕上随意
剪裁 连接 建造 组合分子


使之适应所作用的大分子

如：受体、酶和DNA
计算分子的性质
两原子间的距离和角度，分子体积、 表面积及分子形状 分子的电子特性、氢键、供体/受体 或带电基团的性质 研究分子间的相互作用，基团之间 的结合等等