第十三章计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
一、虚拟筛选：虚拟筛选是指通过计算模拟手段在计算机中进行大规模的筛选和评估药物分子，从而快速找出具有潜在生物活性和药用价值的分子。
虚拟筛选主要包括药物吸附、药物代谢、洗药性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）等方面的计算预测，可以显著减少实验室筛选的次数和时间，并降低开发新药的成本。
二、分子对接：分子对接是通过计算机对两个分子进行结构拟合和相互作用模拟，确定它们之间的相互作用和结合力，并预测药物与目标蛋白之间的结合位点和键合方式，从而寻找到具有较高亲合力和活性的分子。
分子对接技术可以帮助研究人员预测药物与蛋白质的结合活性，优化药物分子结构，减少药物反应时间和副作用。
三、药物活性预测：药物活性预测是指通过计算机模拟和算法分析等方法预测药物分子的生物活性，评估药物分子对目标蛋白或细胞的作用，从而快速筛选出具有潜在活性的药物候选物。
药物活性预测可以辅助研究人员进行药物分子设计、合成和优化，提高药物研发的效率和成功率。
四、变异分析：变异分析是指通过计算机对不同药物分子的结构和功能进行比较和分析，找出不同的结构和特征对药物活性的贡献，并预测药物分子在不同变异状态下的活性和效果。
变异分析可以帮助研究人员设计更具选择性和效力的药物，提高药物的治疗效果和减少副作用。
综上所述，计算机辅助药物设计是一种基于计算机技术的高效、精确和可靠的药物研发方法。
它通过虚拟筛选、分子对接、药物活性预测和变异分析等技术手段，辅助研究人员进行药物分子的筛选、设计和优化，加快药物研发进程，降低药物研发成本，提高药物的质量和有效性。
计算机
辅助药物设计已经成为现代药物研发的重要工具，对于推动药物研究和开发的进步，有着重要的意义和价值。
计算机辅助药物设计完整版
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计是指利用计算机技术和相关软件工具，通过模拟、预测和优化等方法，辅助药物的设计和研发。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，降低研发成本，因此受到越来越多的关注和应用。
本文将从计算机辅助药物设计的原理、流程、优势和应用等方面进行介绍。
一、计算机辅助药物设计的原理药物是化学物质，其生物活性和药效取决于其分子结构和化学性质。
计算机辅助药物设计的原理就是利用计算机模拟、预测和优化药物分子的结构和性质，选择最优化合成途径，从而达到优化药效，降低毒副作用和增强药物稳定性等目的。
其核心原理和方法主要包括结构生物信息学、分子模拟、分子对接、药效预测和化合物数据库等。
1.结构生物信息学结构生物信息学是指利用计算机和生物学的理论和方法，对生物分子结构进行分析和预测的学科。
在药物研发中，结构生物信息学主要用于预测药物和蛋白质相互作用的结构，从而找到最优的结合方式，从而增强药效和减少毒副作用。
2.分子模拟分子模拟是指利用计算机模拟药物分子的结构和运动状态，从而预测其生物活性和稳定性等性质。
分子模拟可以分为蒙特卡罗模拟和分子动力学模拟两种类型。
其中，蒙特卡罗模拟主要用于模拟从低能量状态到高能量状态的跃迁过程，分子动力学模拟主要用于模拟药物分子在空间中的运动状态和相互作用。
3.分子对接分子对接是指将药物分子和受体分子进行结合和模拟，预测药物与受体的互作方式和作用位点，从而找到具有高亲和力和选择性的药物分子。
分子对接可以分为基于结构的对接和基于药效的对接两种类型。
其中，基于结构的对接利用药物分子和受体分子的结构信息，模拟两者之间的作用，预测药物的亲和力和选择性。
而基于药效的对接则利用已知的药物分子和受体分子的作用信息，模拟新的药物和受体的结合方式，从而预测新药物的药效。
4.药效预测药效预测是指利用计算机模拟和预测药物分子的活性和毒副作用等生物效应，从而评估药物的药效和安全性。
药效预测可以采用机器学习、深度学习等分析方法，构建药效预测模型，对药物分子进行预测和评估。
计算机辅助药物设计完整版3篇
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计随着计算机技术的不断发展，计算机辅助药物设计（Computer-aided Drug Design，CADD）已成为了新药研发的重要工具之一。
CADD 是利用计算机模拟、分子模拟、计算化学和生物信息学等技术手段，通过对候选化合物进行分子结构、活性、代谢动力学等方面的计算模拟，预测和优化化合物的药效、副作用等性质，加速新药研发的过程。
CADD 主要分为三个阶段：分子建模、虚拟筛选和药效优化。
分子建模分子建模是CADD的第一步，其目的是利用分子力学或量子力学等计算化学方法建立从分子结构到药效的计算模型。
常用分子力学方法包括分子动力学模拟和分子力场计算，其中分子动力学模拟的计算成本较高，但具有更高的精度和灵活性；分子力场计算的计算速度更快，但具有较低的精度和限制性。
虚拟筛选虚拟筛选是CADD的第二步，其目的是通过计算模拟来预测化合物在特定受体上的亲和力和特异性。
常用的虚拟筛选方法包括分子对接、药物学咨询和基于机器学习的方法。
分子对接是通过计算模拟，预测化合物和受体之间的稳定性和亲和力，从而筛选出具有生物活性的化合物；药物学咨询是基于既有药物的结构和代谢规律，通过机器学习和人工智能等方法来预测候选药物的代谢动力学和药物效能；而基于机器学习的方法则是基于大规模的分子及活性数据，利用计算机学习和预测建立模型，从而实现高效的虚拟筛选。
药效优化药效优化是CADD的第三步，其目的是优化化合物的药效和代谢动力学等性质，从而实现对候选药物的合理设计和改进。
药效优化主要包括合成化学和药物动力学方面的研究。
合成化学方面主要是对药物分子结构进行调整和改进，以实现药效的提高和副作用的降低，同时优化药物分子的性质和输入特性。
药物动力学方面则是通过计算模拟和实验验证，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而预测和优化其药效和安全性。
总的来说，CADD 是新药研发的一项重要科技，它可以辅助药物研究人员进行高通量筛选和设计优化，从而缩短新药研发的周期和降低研发成本。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计：现代科技助力药物研发的里程碑导言计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是一种通过计算机技术辅助进行药物研发的方法。
它结合了计算机科学、化学、生物学等学科的知识，利用计算机进行药物分子的建模、虚拟筛选、药效优化等工作，大大加快了药物研发的速度和效率。
本文将探讨计算机辅助药物设计的发展历程、应用领域、优势和挑战，并展望其未来的前景。
一、发展历程计算机辅助药物设计首次出现于20世纪60年代，当时的计算机技术还非常有限。
随着计算机硬件和软件的不断发展，尤其是分子建模、蛋白质结构预测、药物虚拟筛选等方面的突破，计算机辅助药物设计逐渐成为药物研发的重要手段。
二、应用领域1. 药物发现与设计计算机辅助药物设计在药物发现与设计过程中发挥着关键作用。
通过计算机模拟药物分子的构象和生物作用机制，科研人员能够更好地理解药物与靶标之间的相互作用，并针对不同的疾病设计出具有高选择性和高亲和力的候选药物。
这使得药物发现和设计的效率大大提高。
2. 药物剂量优化合理的药物剂量是确保药物治疗效果和安全性的关键。
计算机辅助药物设计可以帮助科研人员在各类药物治疗中确定最佳的给药剂量和方案，从而最大程度地提高药物的疗效和减少不良反应。
3. 药物代谢和动力学研究计算机辅助药物设计可以通过模拟药物在体内的代谢途径和代谢产物的生成，预测药物的体内代谢动力学，进而为药物临床使用和剂量调整提供重要参考。
这有助于提高药物的药效和减少药物在体内的毒副作用。
三、优势和挑战1. 优势计算机辅助药物设计具有许多优势。
首先，它可以在较短的时间内筛选大量的化合物，并预测药物与靶标之间的相互作用。
这在传统的实验方法中是无法实现的。
其次，它能够帮助科研人员更好地理解药物的分子机制，减少实验的盲目性，提高研究的成功率。
最后，计算机辅助药物设计能够减少药物研发过程中的实验成本和风险。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design, CADD）是一门结合药理学、化学和计算机科学的跨学科领域，旨在利用计算机技术来加速药物研发过程并提高药物设计的效率和成功率。
背景药物设计是一项耗时耗费巨大的任务。
传统药物设计依赖于试错法和猜测，常常需要数年甚至数十年的时间才能成功开发出新药。
而CADD技术的兴起为药物设计注入了新的活力，为科学家提供了一个更加高效、精准的研发路径。
CADD的原理CADD技术主要包括分子对接、虚拟筛选、分子建模等方法。
通过研究目标蛋白结构和药物分子结构，利用计算机模拟技术，可以快速筛选出具有治疗作用的潜在药物分子。
这样的预测和筛选过程可以大大减少实验室中的试验次数，缩短药物研发周期，降低开发成本。
应用领域CADD技术广泛应用于药物研发领域。
通过分析药物-蛋白相互作用、分子结构优化等方式，科研人员可以按照需要设计出更加有效的药物分子。
同时，CADD技术还可以用于药物副作用的预测、药物再利用、药物靶标发现等方面。
未来展望随着计算机技术的不断发展，CADD技术也将迎来更广阔的应用前景。
人工智能等新技术的引入将进一步提高药物设计的准确性和效率，有望为药物研发领域带来革命性的变革。
相信在不久的将来，CADD技术将成为药物研究领域的重要工具，为人类健康带来更多福祉。
这篇文档简要介绍了计算机辅助药物设计的背景、原理、应用领域以及未来展望。
CADD技术的发展为药物研究提供了一种高效、准确的设计方法，预示着药物设计领域将迎来更多创新和突破。
计算机辅助药物设计
晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。
蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白－配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，X射线晶体学可以测定 配基－受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R= COCHCH3 枯草杆菌溶素
H
NH2
CH2 C COOH
H
NHR
抗芽孢菌素
(2). 磷酸基
磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。
NH2
O
N
N
H3C
P OH
O OH
NN
O
O P OH
磷霉素
阿地弗韦
例：钙离子通道拮抗剂—硝苯地平
苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。
H3COOC H3C
NO2 COOCH3
N H
CH3
N H
二氢吡啶类的构象图
R H
维甲酸及其类似物的构象
维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：
a. 分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻
b. 分子的另一端为极性基团 c. 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接
利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系 。
4).模式识别法(图像识别）
即通过运用统计方法、数值计算、决策理 论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。
计算机辅助药物设计3篇
计算机辅助药物设计第一篇：计算机辅助药物设计的意义和方法随着计算机技术的不断发展，计算机在药物设计领域的应用也越来越广泛。
计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）是指利用计算机技术对分子结构进行分析和模拟，从而预测化合物的生物活性、药理作用和药物代谢等性质，加速新药研发的过程。
计算机辅助药物设计在药物研发过程中发挥了重要作用，尤其是在耗费大量人力和物力的实验室研究前期，能够迅速预测化合物对疾病靶点的亲合力和药效，挖掘和筛选开发新药。
计算机辅助药物设计方法主要包括三个方面：计算机模拟、计算机预测和数据挖掘。
其中计算机模拟是指在计算机上建立分子模型，进行三维结构优化和能量计算等，以预测化合物和受体之间的相互作用；计算机预测是指依据受体结构和分子间相互作用原理，模拟药物分子与受体的互作过程，确定药物分子的亲和力和活性；数据挖掘是指利用计算机处理大量的化合物活性数据和生物信息学数据，对药物靶点进行分析和筛选。
总之，计算机辅助药物设计是一种高效的药物研发方法，能够大大缩短研发周期和降低研发成本。
随着技术的不断进步和发展，计算机辅助药物设计的应用前景将会更加广阔。
第二篇：计算机辅助药物设计在药物发现中的应用计算机辅助药物设计在药物发现中的应用范围非常广泛。
它不仅可以快速筛选合适的化合物，还可以预测药物的相互作用、优化药物分子的构象和性质等。
目前，计算机辅助药物设计已成为药物发现的重要手段之一。
首先，计算机辅助药物设计可以加速新药研发的进程。
在药物发现的早期阶段，利用计算机技术进行快速筛选和优化化合物的结构，可以避免大量的实验室操作和试错过程，减少成本和浪费。
此外，计算机辅助药物设计还能够促进新型药物的开发，探索新的分子结构，挖掘和发现新药靶点，满足临床的需求。
其次，在新药研发后期的药物性质评价和临床试验中，计算机辅助药物设计也发挥了重要作用。
通过计算机技术，可以对药物代谢和药物动力学进行预测和模拟，评估药物的安全性和药效。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计是利用计算机技术和工具来辅助药物
设计和发现新药物的过程。
它基于计算机模拟、分子建模、虚拟筛选、数据库挖掘等技术，能够在分子水平上预测化
合物的生物活性、药效、毒性等特性，以加速药物发现和
开发过程。
计算机辅助药物设计的具体步骤包括：
1. 靶点识别和验证：利用计算机分析和模拟技术，确定与
疾病相关的蛋白质靶点，并验证其在疾病发生发展中的作用。
2. 药物分子设计和模拟：通过计算机辅助药物分子设计软件，设计和优化具有理想生物活性和药代动力学性质的化
合物结构，并通过计算机模拟预测其与靶点的结合模式。
3. 虚拟筛选和数据库挖掘：利用计算机虚拟筛选方法，从
海量的化合物库和已知药物数据库中筛选出具有潜在药物
活性的化合物，并通过计算机模拟预测其潜在的药物效果。
4. 包装药物设计和优化：通过计算机辅助药物包装设计，
优化药物的药物代谢、药动学和药物安全性等性质，提高
药物的疗效和减轻不良反应。
5. 药物活性预测和验证：通过计算机辅助预测方法，预测药物的生物活性、药效和毒性等特性，并进行验证和实验验证。
计算机辅助药物设计可以提高药物发现和开发的效率，减少研发成本，并加快新药物的上市速度。
同时，它也为药物个体化治疗和精准医疗提供了技术支持。
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分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。
一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：
一、理论简介
分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数,从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度,通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。
分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象),必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值,同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布,即分子的平衡构型。
单点:只是对位能面上某一点计算,给出该构象下的系统能量和梯度(反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）
几何优化：对单点位能面采样,寻找梯度为零的构象,局部最小
分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newｔon定律运动，在势能低点运动加快。
主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知,该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。
计算机辅助药物设计(完整版)
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第1章概论
一、药物发现一般过程
新药的研究有三个决定阶段:先导化合物的发现,新药物的优化研究,临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
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计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
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计算机辅助药物设计(完整版)计算机辅助药物设计药物设计是一个十分复杂的过程，涉及到许多方面的知识和技术。
而计算机辅助药物设计技术的出现，为药物设计师带来了许多方便和机遇，大大提高了药物研发的速度和效率。
一、计算机辅助药物设计的意义药物设计是发现、开发和改良药物的过程，其目的是为了使药物更加有效地治疗疾病，并尽量减少其所产生的副作用。
而计算机在药物设计中的应用，主要体现在以下几个方面：1、快速筛选药物设计师可以使用计算机模拟技术来预测药物分子与生物体分子之间的相互作用，从而快速地筛选潜在的药物分子，大大减少了繁琐的实验过程和时间。
2、节约成本计算机模拟技术不仅可以提高药物设计效率，降低药物研发周期，还能够降低研发成本。
由于计算机模拟技术可预测药物的分子结构，因此无需花费大量费用和时间制备反复试验所需的批量药物分子。
3、优化药物分子计算机辅助药物设计还可以优化药物分子结构，使药物分子的生物活性以及药效更加准确、稳定和明显，从而提高药物治疗效果。
二、计算机辅助药物设计技术计算机辅助药物设计技术主要包括分子模拟、药物分子的虚拟筛选和分子对接技术等。
1、分子模拟分子模拟技术是基于计算机数值计算方法来对化学反应进行模拟和预测，分子模拟技术主要包括量子力学计算和分子力学计算两种方法。
其中，量子力学计算可以预测分子中原子和分子间的电子结构、结合能，分子力学计算则可以对大分子体系进行计算，包括构象搜索、分子优化和分子动力学模拟等。
2、药物分子的虚拟筛选药物分子的虚拟筛选可以应用大量的计算机程序来评估分子识别过程和化合物相互作用，从而进行优化。
通过药物分子的虚拟筛选，可以快速评估某个化合物在目标受体中的作用，并预测其与相关受体的亲和力。
药物分子的虚拟筛选还可以快速地确定药物分子的最优化设计方案。
3、分子对接技术分子对接技术是利用计算机模拟技术来预测化合物在蛋白受体中的结合方式和结合能力，从而确定合理的化合物设计方案。
计算机辅助药物设计
第三节计算机辅助药物设计简介徐文方教授13章新药设计与开发•随着计算机图形学的发展，在20世纪80年代初期出现了计算机辅助分子造型术（Computer-Aided Molecular Modeling），该技术一问世，立刻受到了药物化学家的关注。
药物化学家把该技术与新药设计的一个分支——合理药物设计（Rational Drug Design）相结合，迅速发展成现在总称为计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）的一大类方法，成为新药设计的一个有力的研究工具。
•依据合理药物设计的基本假定，药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白质分子相结合而产生的。
•研究小分子和大分子的立体空间和化学键力的相互作用，是合理药物设计的重要内容。
为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。
A BCA ：小棍模型B ：CPK模型C ：显示肽主链的模型二氢叶酸还原酶的分子模型…•计算机辅助分子造型术对比历年使用的各种示意图和分子模型都有无比的优越性。
它既可以在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，而且可利用多年来计算机化学（Computer Chemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。
•利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子。
N S H H O COOHN HH O Try105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:OG(below)Ser70:HNPenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn170小分子和大分子结合的示意图…•计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法，主要有：分子造形术(Molecular Model)，分子作用力学方法(Molecular Mechanics)，分子动力学方法(Molecular Dynamics)，静电学方法(Electrostatics)，量子力学方法(Quantum Mechanics)，计算化学方法(Computational Alchemy)，对接术(D ocking)，从头设计法(De Novo Design)，构象分子场分析方法(C onformational Molecular Field Analysis，Comfa)，3-D定量构效关系(3-D Quantitative Structure-Activity Relationships，3-DQSA R)，药效团建模法(Pharmacophore Modeling)等。
第十三章计算机辅助药物设计讲解
FUGUE（远程同源模 建）
ProTable（蛋白质结 构分析）
SiteID（结合位点分析） LeapFrog（从头设计） Rachel
蛋白质飘带图
蛋白质绳图
受体-配体结合模型
受体-配体结合模型
仅显示活性位点
受体-配体结合模型
分子对接
FlexX Surflex-dock
三维定量构效关系
3D-QSAR ：Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships
以配体与受体的三维结构特征为基础 ，根据分子的内能变化和分子间相互 作用的能量变化来定量分子三维结构 与活性间的关系
CoMFA
Comparative Molecular Field Analysis(比较分子场分析)
主要功能
3D显示方式：包括线、棒、球—棒、 球堆积等；并可制作构型变化的3D动 画
显示设置
41
Model Type
线状模型 棒状模型 球棍模型 圆柱键模型
比例模型
显示设置属性
42
Wire frame
Stick
Ball & Stick (常用)
Cylindrical bonds Space filling
找到活性为nM数量级的抑制 剂
有10个表现出高于或与接近于 阳性对照化合物FK-506
发现了具有诱导细胞凋亡和抗 肿瘤新生血管形成的药物先导
化合物
找到结构新颖活性与阳性化合 物相当的化合物
上海药物所 上海药物所
上海药物所 上海药物所 上海药物所 上海药物所 上海药物所 军科院药物所 军科院药物所
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Gamess计算功能： 能量最小化(构型优化) 优化过渡态构型
性质计算 IR/Raman/NMR光谱计算
输入和输出文件控制
SYBYL
Graphics window
Text port
例：TRIPOS 分子设计系列软件
Sybyl/Base 基本平台 Dynamics 分子动力学 QSAR with CoMFA 3D-QSAR Advanced Computation 构象分析 Biopolymer 生物大分子模建 Composer 同源蛋白预测 FlexX 对接
二维定量构效关系 三维定量构效关系
y f ( x)
y：生物活性参数 x：化合物的整体或局部结构参数
化学结构的数值表示
分子描述 符 经验参数 理论计算参数
经验参数
电性参数
经验参数 立体参数
疏水性参数
理论计算参数
几何描述符
分子表面，分子体积…… 电荷，LUMO ，HOMO ……
药物与受体间的相互作用是通过非共 价键的作用力 药物的生物活性的改变可通过其分子 周围的力场（立体场和静电场）来反 映
三维等值图
（2）药效团模型
Pharmacophore
药物活性小分子中对活性起着重要 作用的“药效特征元素”及其空间 排列形式。 某些具体的原子或原子团，或某些 特定的化学功能结构
最初思想起源于Fisher E提出的“ 锁和钥匙模型”。即受体与配体的 相互识别首要条件是空间结构的匹 配
配体
受体
复合物
分子对接
将小分子与靶标分子进行“对接”（ docking），通过不断优化小分子化合 物的位置（取向）以及分子内部柔性键 的二面角（构象），寻找小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象，计算其 相互作用及结合能
疾病 心血管
心律失常
钾离子通道
3D-QSAR
上海药物所
心律失常
钾离子通道
虚拟筛选
上海药物所
老年性痴呆
乙酰胆碱酯酶
从头设计和虚拟筛选
上海药物所
老年性痴呆
β分泌酶
虚拟筛选
上海药物所
肿瘤 肿瘤 神经系统
酪氨酸激酶 MMP FKBP12 BCL-2 磷脂酶A2
虚拟筛选 ZBG设计 虚拟筛选、组合库设计
上海药物所 上海药物所 军科院药物所
代表性对接软件
名称 构象搜索方法 Flex X (Sybyl) 片段生长法 Gold 遗传算法 Affinity 蒙地卡罗/MM/MD AutoDock 遗传算法 Dock 片段生长法 结合评价方法 半经验自由能 半经验自由能 分子力场 半经验自由能 分子力场 速度 快 快 慢 一般 快
67
（2）从头设计
构象异构体模板工具
27
模板工具
环戊二烯模板工具
28
模板工具
脂环模板工具
29
模板工具 DNA模板工具
30
模板工具
官能团模板工具
31
模板工具
己糖模板工具32模板 Nhomakorabea具苯环模板工具
33
模板工具
多面体模板工具
34
模板工具
RNA模板工具
35
36
Chem 3D 软件
用于分子的三维空间模型显示与构 造 可以结合分子力学(MM)或量子力 学(QC)方法对分子构型进行优化和 性质计算
工具栏
模型类型
三维视图
ChemDraw切换
图标工具栏
模型窗口
模型数据窗口 扩大（缩小）窗口
消息窗口 状态栏
38
主要功能
分子三维结构的绘制：包括原子、 化学键等基本绘制功能； 构型的测量：能便捷地显示体系的 键长、键角、二面角等信息；
主要功能
3D显示方式：包括线、棒、球—棒、 球堆积等；并可制作构型变化的3D动 画
根据受体活性位点的形状和性质要 求，利用计算机在化合物的整个化 学空间寻找与靶点形状和性质互补 的活性分子
从头设计的基本流程
从头设计
1 2
3 4
+
NH 4
O
5
NH 4
+
6
NH4
+
按碎片逐个生长
2、间接药物设计
定量构效关系 药效团
（1）定量构效关系QSAR
QSAR：quantitative structureactivity relationships 揭示一组化合物的生物活性与其分 子结构特征之间的相互关系，以数 学模型表达和概括出量变规律，以 此设计新的化合物
2～3年
先导化合物及 其优化
2～3年
随机筛选 10000－20000 个化合物
2～3年
2～3年
药物候选物
临床前研究 临床研究 市场
3～4年
理论计算、分子模拟 计算机辅助药物设计
CADD药物上市成功的例子
计算机硬件
计算机硬件
微机 小型计算机 图形工作站 超级计算机
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计算机辅助药物设计分类
1、基于受体的药物设计
根据靶标生物大分子 的结构，设计能与其 结合的小分子化合物
分子对接（Docking） 从头药物设计（de novo drug design）
分子对接
预测小分子配体与受体大分子的相 互匹配、相互识别而产生作用的一 种方法 理论：锁和钥匙
分子对接
网址及学术论坛
分子模拟论坛： / / /
计算机辅助药物设计
利用计算机的计算、逻辑判断和图 形显示等功能进行合理药物设计
三维定量构效关系
3D-QSAR ：Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships
以配体与受体的三维结构特征为基础 ，根据分子的内能变化和分子间相互 作用的能量变化来定量分子三维结构 与活性间的关系
CoMFA
Comparative Molecular Field Analysis(比较分子场分析) 基本论点
肿瘤
虚拟筛选、组合库设计
军科院药物所 北京大学化学系 90
关节炎
从头设计、虚拟筛选、3D-QSAR
•GASP
Biopolymer（生物大分子）
Composer（同源模建） MatchMaker（穿线法） GeneFold（复合穿线 法） FUGUE（远程同源模 建） ProTable（蛋白质结 构分析） SiteID（结合位点分析） LeapFrog（从头设计） Rachel
n =71, r = 0.964, s = 0.274, L1(0) = 0.417nm Es6( 0) = －0.67 B4(0) = 1.82 ∑6,7,8 (0) = －1.18
环丙沙星
喹啉酮酸的取代基
1-位环丙基 6-位氟 7-位哌嗪
lg（1/MIC）：预计值为6.38， 实测值为6.63
药效基团
氢键供体 氢键受体 疏水中心 亲水中心 正电荷中心
药效团构建的基本步骤
在现有的数据库中寻找符合药效基 团模型的化合物 软件有：Catalyst，Unity
小结
国内药物设计成功的例子
靶标 PFA受体 研究方法 3D-QSAR 活性分子 3个分子活性超过银杏内酯 结构新颖的活性分子超过 Dofetlide，1个化合物已通过 动物和毒性试验，并转让给一 医药公司 从小分子库中找到抗心律失常 的天然产物；找到活性比TEA 高1000倍的化合物 找到活性为nM数量级的抑制 剂 在国际首次找到有机小分子抑 制剂，活性为μM，可作为先 导结构进一步衍化 找到有一定活性的新结构类型 抑制剂 找到活性为nM数量级的抑制 剂 有10个表现出高于或与接近于 阳性对照化合物FK-506 发现了具有诱导细胞凋亡和抗 肿瘤新生血管形成的药物先导 化合物 找到结构新颖活性与阳性化合 物相当的化合物 完成单位 上海药物所
计算菜单：对所绘制构型进行分子动力 学、构型优化以及性质计算等
计算结果输出控制 终止计算
扩展Huckel计算(半经验) MM2分子力学计算 调用Gamess量化程序包 Jaguar和Mopac非内 嵌，需用户购买
MM2分子力学功能： 能量最小化(构型优化)
分子动力学模拟
性质计算 显示计算所使用的参数
蛋白质飘带图
蛋白质绳图
受体-配体结合模型
受体-配体结合模型
仅显示活性位点
受体-配体结合模型
分子对接
FlexX Surflex-dock
Chemical Informatics
化学信息学
UNITY（数据库管理与 搜索） CONCORD /SteroPlex （2D-3D） SARNavigator（高通量 筛选数据分析）