肺转移瘤的转移前微环境与转移微环境_郑燕

Ｌｙｄｅｎ等 进 ［２３］ 一 步 研 究 了 转 移 前 各 种 细 胞 定 植 形 成 的 原 因 。 在 动 物 实 验 中 ，为 肺 癌 小 鼠 注 射 皮 肤 黑 色 素 瘤 的 条 件 培 养 基 ，肺 癌 会 发 生 脾 脏 、肠 转 移 ，而 这 些 位 点原本是黑色素瘤的转 移 靶 器 官 而 非 肺 癌 的 。 ［１４］ 原 发 瘤 与 靶 器 官 间 通 过 循 环 中 的 各 种 因 子 进 行 对 话 ，决 定定植位点。
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中 国 胸 心 血 管 外 科 临 床 杂 志 ２０１１ 年 １２ 月 第 １８ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１１，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．６
达 ＳＤＦቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ１［１０］。 尽 管 肿 瘤 细 胞 遗 传 、表 型 等 方 面 特 征 决 定 其 转 移
关键词： 肺转移瘤； 转移前微环境； 转移微环境
中 图 分 类 号 ： Ｒ７３４．２ 文 献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ： １００７－４８４８（２０１１）０６－０５５５－０６
Ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｎｉｃｈｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｎｉｃｈｅ ｏｆ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｌｕｎｇ Ｔｕｍｏｒｓ ＺＨＥＮＧ Ｙａｎ，ＬＯＮＧ Ｈａｏ． （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ； Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００６０，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｎｙｚｈｅｎｇ１＠１２６． ｃｏｍ）
转 移 肿瘤 细 胞 成 功 定 植 以 至 生 长 成 瘤 ，伴 随 一 系 列复杂的细胞分子生物学改变。肿瘤细胞进入循环系 统最终定植并存活于远隔器官是一个艰难而且低效的 过程［１，２］。这个过程需要基因调控产生 不 同 的 侵 袭 因 子［３，４］，需要不同的信号转导通 路 协 同 作 用，上 皮 间 质 化 ，细 胞 间 、细 胞 与 间 质 间 的 对 话 等［５］。 早 在 一 个 世 纪 前，Ｐａｇｅｔ［６］就 提 出 了“种 子 与 土 壤 学 说”，试 图 对 这 一 现象作出解释，这个探索旅程艰辛而充满挑战。
ＶＥＧＦＲ１ ＋ ＨＰＣｓ 表 达 整 联 蛋 白 （Ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ１／Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ－４，ＶＬＡ－４／α４β１），可 特 异 性 粘 着 于 新 合 成 的 纤 维 连 接 蛋 白 。ＶＥＧＦＲ １＋ ＨＰＣｓ进一步产生基质金属蛋白 ９（ＭＭＰ－９），水解 基 膜使更多 的 ＶＥＧＦＲ １＋ＨＰＣｓ进 入 转 移 前 微 环 境。 ＨＰＣｓ的渗 出 定 植 打 乱 了 肺 组 织 的 正 常 生 理 状 态。 而 且Ｉｄ３ 在 转 移 前 微 环 境 中 高 表 达 ，有 研 究 提 示 其 参 与了 与 转 移 微 环 境 密 切 相 关 的 内 皮 祖 细 胞 （ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＥＰＣｓ）［１５－１９］从 骨 髓 到 转 移 靶 点 的 定 植 及 增 殖 ，并 维 持 这 些 骨 髓 来 源 细 胞 的 原 始状态。ＶＥＧＦＲ １＋ＨＰＣｓ、纤 维 连 接 蛋 白、间 质 细 胞 改 变 局 部 微 环 境 ，活 化 其 它 连 接 蛋 白 及 炎 症 趋 化 因 子，例如促进肿 瘤 黏 附、存 活 和 生 长 的 ＳＤＦ－１。 单 克 隆 抗 体 的 应 用 可 以 证 实 这 一 转 移 过 程，抑 制 ＶＥＧＦＲ１＋ ＨＰＣｓ 可 以 消 除 转 移 前 微 环 境 。 ［１４］ 总 之，远隔器官发生转 移 癌 细 胞 聚 集 前，发 生 细 胞 学 改 变，形成转移前微环境，迎接转移癌细胞到来 。 ［２０－２２］
特 性 的 结 论 得 到 越 来 越 多 的 认 同 ，但 部 分 学 者 认 为 靶 器官的微环境对肿瘤扩散过程同样重要。肿瘤还没 发生转移之前，靶组 织 就 已 经 发 生 变 化，我 们 可 以 观 察到靶组织持续炎 症 反 应、骨 髓 干 细 胞 聚 集、基 质 重 塑、氧自由基增多以 及 其 他 生 物 活 性 致 癌 因 子 富 集。 Ｓｏｌｉｎａｓ［１１］指出靶组织活化先 于 癌 细 胞 转 移。 靶 组 织 的微 环 境 变 化 对 肿 瘤 向 该 组 织 转 移 提 供 了 有 利 条 件 。 ［１２，１３］
摘要： 一个多世纪前 Ｐａｇｅｔ就肿瘤器官特异性转移 现 象 提 出 了“种 子 与 土 壤”学 说。 时 下 研 究 热 点 集 中 在 一 些 特殊因子介导的靶器官环境改造，肿瘤细 胞 归 巢 行 为。 有 动 物 实 验 证 实 肺 转 移 瘤 形 成 前，肺 部 已 发 生 大 量 炎 症 因 子 聚集。宿主靶器官的改变影响转移瘤形成的每一 个 步 骤。Ｂｅｔｈａｎ Ｐｓａｉｌａ与 Ｄａｖｉｄ Ｌｙｄｅｎ针 对 这 一 土 壤 变 化 过 程 提 出 转移前微环境（ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ）及转移微环境（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ）假 说，指 出 土 壤 的 变 化 是 转 移 瘤 形 成 的 保 障 。该 假说提出后迅速引起肿瘤研究 界 轰 动。 研 究 这 一 系 列 细 胞 分 子 生 物 学 的 改 变，有 助 于 阐 明 肿 瘤 转 移 这 一 复 杂 的 过 程 ，为 转 移 干 预 带 来 新 的 思 路 。
中 国 胸 心 血 管 外 科 临 床 杂 志 ２０１１ 年 １２ 月 第 １８ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１１，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．６
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综 述
肺转移瘤的转移前微环境与转移微环境
郑燕 综述 龙浩 审校
（中山大学肿瘤防治中心胸科 中山大学肺癌研究中心 华南肿瘤学国家重点实验室 ，广州５１００６０）
乳腺癌 肺 转 移 的 相 关 基 因 包 括 分 化 抑 制 因 子 １ （ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ １，Ｉｄ１）、基 质 金 属 蛋 白 酶 １（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ－１）、基 质 细 胞 衍 生 因 子 １（ｓｔｒｏｍａｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ－１，ＳＤＦ－１）［９］。 Ｃ－Ｘ－Ｃ型趋化因子受体 ４（Ｃ－Ｘ－Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ４ ，ＣＸＣＲ－４）和其已知的特异配体趋化细胞因子 ＳＤＦ－１。乳腺癌细 胞 高 表 达 ＣＸＣＲ－４，而 肺 组 织 高 表
１ “种 子 ”、“土 壤 ”与 特 异 性 器 官 转 移
转 移 癌 细 胞 的 遗 传 特 性 决 定 其 转 移 能 力 ，在 学 界
基 金 项 目 ：广 东 省 科 技 厅 资 助 项 目 （２０１１Ｂ０３１８００１８０）
已经达成共识。部分癌细胞能下调与周围细胞连接 相关的钙粘 蛋 白，同 时 通 过 Ｒｈｏ 相 关 卷 曲 螺 旋 形 成 蛋白激酶 （Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｉｌｅｄｃｏｉｌ ｆｏｒｍｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＲＯＣＫ）家 族 酶 类 获 得 阿 米 巴 样 运 动 的 能 力［７］。Ｓｏｎ 和 ［８］ Ｍｉｎｎ［９］等从高转移的乳腺 癌 细 胞 中 鉴定出了调控乳腺癌肺转移和骨转移的一系列基因。
２ 骨 髓 来 源 细 胞 与 转 移 前 微 环 境
２００５年，Ｋａｐｌａｎ等［１４］首次提 出 转 移 是 原 发 瘤 的 “预 谋 ”行 为 。 原 发 瘤 分 泌 各 种 炎 症 趋 化 因 子 ，使 血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体 １ 阳 性 的 骨 髓 祖 细 胞 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＶＥＧＦＲ １＋ＨＰＣｓ）进 入 循 环 中 。 这 些干细胞会定植在有成纤维细胞和成纤维样细胞活 化 的 区 域 。 生 理 状 态 下 ，组 织 受 损 后 会 发 生 骨 髓 干 细 胞 的 聚 集 。 通 过 流 式 细 胞 仪 与 免 疫 荧 光 技 术 ，Ｋａｐｌａｎ 等 发 ［１４］ 现绿色 荧 光 蛋 白 标 记 的 骨 髓 来 源 细 胞，先 于 红 色 荧 光 标 记 的 肿 瘤 细 胞 在 肺 部 形 成 簇 状 聚 集 ，等 待 肿 瘤 细 胞 定 植 ，并 进 一 步 辅 助 其 成 瘤 。 聚 集 点 的 骨 髓 细 胞 表 达 血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体 １（ＶＥＧＦＲ １），同 时 表 达 一 些 造 血 祖 细 胞 的 表 面 标 记 物，包 括 ＣＤ３４、 ＣＤ１１ｂ、ｃ－ｋｉｔ和 Ｓｃａ－１。
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｓｔｅｖｅｎ Ｐａｇｅｔ＇ｓ “ｓｅｅｄ ａｎｄ ｓｏｉｌ”ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｗａｓ ａ ｐｉｖｏｔａｌ ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｖｉｅｗｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｈａｖｅ ｃｅｎｔｅｒｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｏｒｇａｎ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｈｏｍｉｎｇ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｉｔｅ．Ｍａｎｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｐｒｏｖｉｄｅ ａｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ，ａｓ ｓｈｏｗｎ ｂｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ． Ｎｅｗ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｓｕｇｇｅｓｔ ｔｈａｔ ｈｏｓｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｍｅｎｔ ｐｌａｙ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｅａｃｈ ｓｔｅｐ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｅｔｈａｎ Ｐｓａｉｌａ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌｙｄｅｎ ｈａｖｅ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ａ ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ｄｅｌｉｎｅａｔｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅｉｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｔ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｉｔｅ．Ｔｈｅ ｎｉｃｈｅ ｍｏｄｅｌ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｔｈａｔ ａ ｓｕｉｔａｂｌｙ ｃｏｎｄｕｃｉｖｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｅｎｇｒａｆｔ ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｅ ａｔ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｓｉｔｅｓ．Ｉｔ ｈａｓ ｑｕｉｃｋｌｙ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｎｆｌｕｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｌｌ ｌｉｋｅｌｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅ ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｔ ｅａｃｈ ｓｔｅｐ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｌｕｎｇ； Ｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ； Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｉｃｈｅ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｔｅｍ： Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ