CKD患者高尿酸血症诊治的争鸣和进展

【高尿酸血症的治疗】
• 慢性肾功能不全所致高尿酸血症治疗的循证医学:
【(传统的)高尿酸血症肾损害的发病机理】
• 尿酸分子量为168，PK（解离常数）为5.4，在血液中以 尿酸盐形式存在。37oC、血pH为7.4时尿酸饱和度 420μmol/L（7.0mg/dl）。尿酸盐易析出沉积于肾间质， 髓质深部更易发生，可能与钠浓度高相关
• 尿酸的溶解度与溶液的pH、离子强度（主要指钠离子浓 度相关）。因尿液中钠离子浓度明显低于血液，故尿液中 尿酸溶解度较血液中明显增高。尿pH变化较大，当碱性 尿或碱性环境下（pH≧7.0）时尿酸呈解离形式（即为尿 酸盐），最高溶解度为11896μmol/L（200mg/dl）；而 酸性尿或酸性环境下（pH=5.0），溶解度约为碱性尿时 1/10以下。故酸性尿时，尿酸易沉积肾小管，特别是远端 集合管和尿道。
【CKD高尿酸血症与高尿酸血症肾损害
的鉴别诊断 】
• 血尿酸/血肌酐>2.5（mg/dl为单位）则有利高尿酸血症肾损害的 诊断。
• CKD高尿酸血Βιβλιοθήκη Baidu患者很少发生痛风性关节炎和痛风石（包括尿酸 结石），发生率低、约为0.5-1.0%.
• 中年以上男性，先有高尿酸血症，特别有关节炎、痛风石患者， 出现尿浓缩功能减退，缓慢出现肾功能受损。病人可有轻度尿蛋 白伴轻度尿沉渣改变，应考虑到高尿酸血症慢性肾损害（即慢性 尿酸盐肾病）的可能。如有尿酸结石、尿尿酸>4.17mmol/d （700mg/d），可作出诊断。肾活检显示慢性肾小管-间质病变， 支持慢性尿酸盐肾病的诊断；若证实肾小管或肾间质内有尿酸盐 结晶可确诊
【高尿酸血症的治疗】
近年来高尿酸血症肾损害机理的看法及其意义
近年的大量研究结果显示高尿酸血症过度激活肾内 RAS，抑制NO的产生，产生肾小动脉血管内皮细胞损 伤，损伤肾小球血管的自身调节、引起肾皮质收缩，导 致肾小球高血压，高尿酸血症已成为肾脏疾病的独立危 险因素。此外，高尿酸血症与高血压的发生密切相关， 也是心血管疾病的独立危险因素。高尿酸血症肾损害并 非仅因尿酸或尿酸盐沉积于肾间质、肾小管或尿道所致， 故不少肾脏病学者对上述传统CRF患者高尿酸血症处理 思路提出异议。
【高尿酸血症的治疗】
关于 CKD高尿酸血症治疗的传统观点:
CRF所致高尿酸血症常见，但痛风性关节炎和痛风石（包括 尿酸结石）的发生率低，仅约为0.5%~1.0%。血肌酐升高与 血尿酸升高不成比例。CRF患者若无细胞外容积的减少，通 过增加残留有功能的肾单位和肠道尿酸排出等原因，血尿酸 多<594.8μmol/L（10mg/dl）。另外，此时肾皮质、髓质 溶质梯度己不复存在或显著减弱，尿酸盐沉积的可能性较小。 故传统的观点不主张应用别嘌呤醇来预防尿酸肾病和痛风性 关节的发生，CRF时促进尿酸排泄的药物已属无效和禁忌范 围。
•尿酸结石:尿酸及其盐类存在于10%~30%的肾结石。纯尿酸结石通常较小、 光滑或粗糙、易碎，颜色多为棕黄色或红色。X线平片透光、不显影（吸收 X线程度近似软组织），称阴性结石。混合性或质地不纯的结石则呈不透明 阴影。
【尿酸肾病的病理改变】
•急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管 腔中（以集合管多见），肾盂和尿道沉积，可形成梗 阻并导致急性肾功能不全。
它药物如阿司匹林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、乙醇等也可导致肾小管对尿 酸的分泌↓或重吸收↑；③酮症酸中毒、乳酸酸中毒可竞爭性抑制肾小管 尿酸分泌。
(2)尿酸产生过多： ①核酸分解代谢的数量和速度↑ ↑多見于骨髓和淋巴增 殖性疾病。在白血病、淋巴瘤和MM的化疗、放疗过程中，由于大量异 常增殖细胞的破坏、核酸分解代谢异常增强所致。②过度ATP的分解如MI、 癫痫持续状态、剧烈运动、短时间内大量吸烟，可使ATP大量分解导致血 尿酸↑。
•慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或针样尿 酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸微结石。尿酸 盐结晶周围急性期可呈性灶性炎症细胞浸润及其后纤 维组织增生和包绕。慢性病变呈间质纤维化，肾小管 变性萎缩。因尿酸盐结晶常在髓质深部，故不能以尿 酸盐结晶来作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备 的条件。
•尿酸结石
【尿酸肾病的病理改变】
•急性尿酸肾病：大量呈双折光的尿酸结晶在肾小管管腔中（以集合管多 见），肾盂和尿道沉积，可形成梗阻并导致急性肾功能不全。
•慢性尿酸盐肾病：特征性病理改变是无定形或 针样尿酸盐结晶在髓质肾间质及集合管内尿酸 微结石。尿酸盐结晶周围急性期可呈性灶性炎 症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕。慢性 病变呈间质纤维化，肾小管变性萎缩。因尿酸 盐结晶常在髓质深部，故不能以尿酸盐结晶来 作为慢性尿酸盐肾病的病理诊断标准必备的条 件。
• 高尿酸血症可分为原发性和继发性两大类，前者多由先 天性嘌呤代谢所致，后者则由某些系统性疾病（如急、慢 性肾功能衰竭）或药物引起。
【高尿酸血症的病因及发病机理】
• 继发性高尿酸血症的病因
(1)尿酸排泄减少：①肾脏病变：急、慢性肾衰，肾
小球病变导致尿酸滤过↓或肾小管病变导致的尿酸分 泌↓ （如多囊肾和铅中毒）；②药物：如噻嗪类利尿剂，其
CKD患者高尿酸血症诊治的争鸣和进展
尿酸的来源
➢ 尿酸是嘌呤代谢的终末产物 人体尿酸来源有两条途径 内源性：由体内核蛋白分解 代谢产生，约占总量80% 外源性：由摄入的富含嘌呤 食物分解代谢产生
➢ 尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏 (2/3)排泄
【高尿酸血症的病因及发病机理】
• 70kg的男性在无嘌呤饮食情况下每日产生600~700mg 尿酸盐，其中2/3由肾脏通过尿液排出，其余1/3经胃肠由 肠道分解。故肾脏是尿酸排泌的主要器官，传统认为主要 为以下四步途径：①几乎全部由肾小球滤过；②近端肾小 管起始部（S1）重吸收；③近端肾小管中部（S2）分泌； ④近端肾小管终末部（S3）的第二次部分重吸收（即分泌 后重吸收）。亨利氏袢的升支和集合管也有对尿酸少量重 吸收。故凡引起肾小球滤过率（GFR）下降，近端肾小管 分泌减少和/或重吸收增加，均可发生高尿酸血症。