倍林达说明书审批稿

倍林达说明书YKK standardization office【 YKK5AB- YKK08- YKK2C- YKK18】药品名称:通用名称：替格瑞洛片英文名称：BRILINTA (Ticagrelor Tablets)商品名称：倍林达成份:本品活性成份为替格瑞洛适应症:本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。

在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。

结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。

规格:90mg用法用量:口服。

本品可在饭前或饭后服用。

本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。

除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。

在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75～100mg。

已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。

治疗中应尽量避免漏服。

如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。

本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗（见【药理毒理】）。

超过12个月的用药经验目前尚有限。

急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。

特殊人群儿童患者：本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。

老年患者：无需调整剂量。

肾功能损害患者：肾脏损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。

尚无本品用于肾透析患者的相关信息。

肝功能损害患者：轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。

尚未在中-重度肝损害患者对本品进行研究，因此，本品禁用于中-重度肝损害患者。

不良反应:在一项大规模3期研究（PLATO 研究）中，对替格瑞洛在急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛[UA]，非ST段抬高的心肌梗死[NSTEMI]和ST段抬高的心肌梗死[STEMI]）患者的安全性进行了评估，对接受替格瑞洛治疗的患者（本品起始剂量为180 mg，维持剂量为90 mg每日2次）与接受氯吡格雷治疗的患者（起始剂量为300～600 mg，维持剂量为75mg每日1次）进行了比较，两种治疗均联合使用阿司匹林（ASA）和其它标准疗法。

在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。

在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。

不良事件总结列表在替格瑞洛的临床研究中出现以下不良反应（表1）。

不良反应按照发生频率和系统器官分类。

发生频率分组按照以下方式定义：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100, <1/10）、偶见（≥1/1000, <1/100）、罕见（≥1/10,000, <1/1000），十分罕见（<1/10,000）,未知（无法从现有数据估计）。

表1. 按发生频率和系统器官分类(SOC)归类的不良事件表格中将多种相关的不良反应组合到一起，包括以下医学术语：1.高尿酸血症, 血尿酸升高2.脑出血，颅内出血, 出血性卒中3.呼吸困难，劳力性呼吸困难, 静息时呼吸困难, 夜间呼吸困难4.胃肠道出血、直肠出血、小肠出血、黑便、潜血5.胃肠溃疡出血、胃溃疡出血、十二指肠溃疡出血、消化性溃疡出血6.皮下血肿、皮肤出血、皮下出血、瘀点7.挫伤、血肿、瘀斑、挫伤增加倾向、创伤性血肿8.血尿、尿中带血、尿道出血9.血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血肿、注射部位出血、穿刺部位出血、导管部位出血#PLATO研究中替格瑞洛组(n=9235)未报告关节积血ADR，发病频率是按点估计的95%置信区间上限计算的(基于3/X，其中X代表总样本量，如9235)。

计算得该发病频率为3/92 35，这属于‘罕见’类发病率。

对特定不良反应的说明出血在PLATO研究中使用了以下出血定义：主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、或临床显着或明显出血导致的血红蛋白下降（大于50 g/L）、或因出血而输血4个单位或以上（全血或浓集红细胞[P RBC]）等。

其它主要出血：显着的功能丧失（如眼内出血伴永久性失明）、或临床显着或明显出血有关的血红蛋白下降（30～50 g/L）、或因出血而输血2～3个单位（全血或PRBC）等。

次要出血：需要医学干预止血或治疗出血（如需要到医院进行填塞治疗的鼻出血）。

轻微出血：其它所有无需干预或治疗的出血事件（例如擦伤、牙龈出血、注射部位渗血等）。

另外，将PLATO中报告的出血事件与TIMI（心肌梗死溶栓）量表进行了一一对应，以便与其它相似研究进行比较。

TIMI主要出血的定义是与血红蛋白下降> 5 g/dL或颅内出血有关的临床显着出血事件；TIMI次要事件的定义是与血红蛋白下降3 g/dL，但≤ 5 g/dL有关的显着出血事件。

在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示。

图1. 至第一次出现PLATO定义的‘总体主要’出血事件时间的Kaplan Meier评估PLATO研究中出血率的总体结果如表2。

表2. 各治疗组出血率的Kaplan-Meier估计替格瑞洛和氯吡格雷治疗后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO总体主要出血、T IMI主要出血或TIMI次要出血（表2）的发生率无差异。

但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷组。

PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例%)，氯吡格雷组有23例%)。

年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史（包括既往卒中或短暂性脑缺血发作）均不能预示总体或非操作性PLATO主要出血。

因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的风险中。

CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例（队列的12%）患者进行了冠状动脉旁路移植（CABG）手术，其中有42%发生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在两个治疗组间无差异。

每组中有6例患者发生了致命性CABG出血。

非-CABG相关出血和非操作相关出血：替格瑞洛与氯吡格雷组的非-CABG相关的PLATO-定义的主要致命/危及生命的出血发生率无差异，但PLATO定义的总体主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要+次要出血在替格瑞洛组更为常见。

同样，去掉所有的操作相关出血，替格瑞洛组发生的出血多于氯吡格雷组（表2）。

替格瑞洛组由于非操作相关出血而导致停止治疗的发生率（%）高于氯吡格雷组（%；p<）。

颅内出血：替格瑞洛组发生的颅内非操作性出血的数量（26例患者发生27例次出血，%）多于氯吡格雷组（n=14例次出血，%），其中，替格瑞洛组的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。

两组的总体致命性出血无差异。

呼吸困难应用替格瑞洛治疗的患者中有呼吸困难（感觉呼吸急促）的报告。

在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有%和%的患者报告了呼吸困难的不良反应（包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难）。

研究者认为替格瑞洛组%的患者和氯吡格雷组%的患者发生的呼吸困难与接受的治疗有因果关系，其中少数为严重不良反应（替格瑞洛组%，氯吡格雷组%）。

呼吸困难症状多为轻度至中度，多数在治疗开始后早期单次发作。

与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治疗的哮喘/COPD患者发生非严重呼吸困难（替格瑞洛组%，氯吡格雷组%）和严重呼吸困难（替格瑞洛组%，氯吡格雷组%）的风险加大。

在绝对值方面，该组的风险高于总体PLATO人群的风险。

这些呼吸困难事件中约有30%在7天内消除。

PLATO中包括了基线即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，这些患者和老年患者中报告呼吸困难者更多。

替格瑞洛组%的患者因呼吸困难停用研究药物，氯吡格雷组为%。

替格瑞洛组较高的呼吸困难发生率与新发或恶化的心肺疾病无关。

替格瑞洛对肺功能检查无影响。

实验室检查肌酐水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛组、氯吡格雷组分别有%、%的患者血清肌酐浓度显着增加>30%；分别有%、%的患者血清肌酐浓度显着增加>50%。

肌酐升高>50%的情况在> 75岁的患者（替格瑞洛%相比氯吡格雷%）、基线时即有重度肾损伤（替格瑞洛%相比氯吡格雷%）和接受ARB合并用药治疗的患者（替格瑞洛%相比氯吡格雷%）中更为显着。

在这些亚组人群，两组中导致停用研究药物的肾相关严重不良事件和不良事件相似。

替格瑞洛组报告的肾不良事件总数为%，氯吡格雷组为%，但研究者认为与治疗有因果关系的事件发生比率两组相似：替格瑞洛组有54%)，氯吡格雷组有43%)。

尿酸水平升高：在PLATO研究中，替格瑞洛组、氯吡格雷组分别有22%、13%患者的血清尿酸浓度升高超出正常上限，替格瑞洛组平均血清尿酸浓度约升高15%，氯吡格雷组约为%，而在停止治疗后，替格瑞洛组下降至约7%，而氯吡格雷组没有下降。

替格瑞洛组报告的高尿酸血症不良事件的发生率为%，氯吡格雷组为%。

在这些不良事件中，研究者认为替格瑞洛组有%与治疗有因果关系，氯吡格雷组为%。

替格瑞洛组报告的痛风性关节炎不良事件为%，氯吡格雷组为%，研究者评估认为这些不良事件均与治疗无因果关系。

心动过缓：临床研究显示，替格瑞洛可增加Holter检出的缓慢性心律失常（包括室性间歇）。

PLATO排除了心动过缓事件风险增加的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度AV阻滞或心动过缓所致晕厥而无起搏器保护的患者）。

在PLATO研究中，替格瑞洛治疗的患者和氯吡格雷治疗的患者中分别有%、%报告有晕厥、先兆晕厥和意识丧失。

PLATO研究的Holter亚组（约3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛组出现室性间歇的患者（%）多于氯吡格雷组（%）；1个月后，替格瑞洛组室性间歇的发生率为%，氯吡格雷组为%。

男子乳腺发育：PLATO研究显示，替格瑞洛组男性患者有%报告有男子乳腺发育，而氯吡格雷组为%。

PLATO研究显示，两治疗组间其他性激素相关不良反应（包括性器官恶性肿瘤）并无差异。

上市后经验：在本品的上市后使用过程中出现了一些不良反应的报告。

由于这些反应都是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率。