表观遗传学知识讲解

表观遗传学摘要：表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。

表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。

目录[隐藏]• 1 简介• 2 染色质重塑• 3 基因组印记• 4 染色体失活• 5 非编码RNA表观遗传学简介表观遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic) 相对应的概念。

遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。

所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。

正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56％的人类基因组编码基因相关。

人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG 岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。

由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。

表观遗传学染色质重塑依赖的染色质重塑与人类疾病表观遗传学重塑染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改变，根据水解ATP的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复合物、ISW复合物以及其它类型的复合物。

这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA 修复以及细胞周期相关。

ATRX、ERCC6、SMARCAL1均编码与SWI/SNF复合物相关的ATP酶。

ATRX突变引起DNA甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如：X连锁α-地中海贫血综合征、Juberg-Marsidi综合征、Carpenter- Waziri综合征、Sutherland-Haan综合征和Smith-Fineman-Myers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关。

ERCC6的突变将导致Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal综合征和B型Cockayne综合征。

前者表现为出生后发育异常、神经退行性变、进行性关节挛缩、夭折；后者表现出紫外线敏感、骨骼畸形、侏儒、神经退行性变等症状。

这两种病对紫外诱导的DNA损伤缺乏修复能力，表明ERCC6蛋白在DNA 修复中有重要的作用。

SMARCAL1的突变导致Schimke免疫性骨质发育异常，表现为多向性T细胞免疫缺陷，临床症状表明SMARCAL1蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达。

BRG1、SMARCB1和BRM编码SWI/SNF复合物特异的ATP酶，这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白(Retinoblastoma protein, RB蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑制生长发育以及维持基因失活状态的功能，这三个基因的突变可导致肿瘤形成。

组蛋白乙酰化、去乙酰化与人类疾病组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。

乙酰化转移酶(HATs)主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基，去乙酰化酶(HDACs) 则相反，不同位置的修饰均需要特定的酶来完成。

乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录，调节细胞周期，参与DNA损伤修复，还可作为DNA结合蛋白。

去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关。

CREB 结合蛋白(CREB binding protein,CBP)、E1A结合蛋白p300(E1A binding protein p300,EP300)和锌指蛋白220(zinc finger 220,ZNF220)均为乙酰化转移酶。

CBP是cAMP应答元件结合蛋白的辅激活蛋白，通过乙酰化组蛋白使和cAMP 应答元件作用的启动子开始转录，它的突变导致Rubinstein Taybi综合征，患者智力低下、面部畸形、姆指和拇趾粗大、身材矮小。

CBP和EP300均可抑制肿瘤的形成，在小鼠瘤细胞中确定了CBP的突变，在结肠和乳房瘤细胞系中确定了EP300的突变，另外ZNF220异常和人的急性进行性髓性白血病相关。

如果突变导致错误的激活去乙酰化酶或错误的和去乙酰化酶相互作用，将可能导致疾病的发生。

甲基化CpG-结合蛋白-2(methyl cytosine bindingprotein-2,MeCP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的DNA区域，使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩，MeCP2的突变导致Rett综合征，患者出生即发病、智力发育迟缓、伴孤独症。

若阻碍去乙酰化酶的功能，则可抑制癌细胞的增殖和分化，可用于急性早幼粒细胞性白血病, 急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治疗。

染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合物中的关键蛋白发生突变，导致染色质重塑失败，即核小体不能正确定位，并使修复DNA损伤的复合物，基础转录装置等不能接近 DNA，从而影响基因的正常表达。

如果突变导致抑癌基因或调节细胞周期的蛋白出现异常将导致癌症的发生。

乙酰化酶的突变导致正常基因不能表达，去乙酰化酶的突变或一些和去乙酰化酶相关的蛋白的突变使去乙酰化酶错误募集将引发肿瘤等疾病。

表观遗传学基因组印记表观遗传学基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰常为DNA 甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。

在生殖细胞形成早期，来自父方和母方的印记将全部被消除，父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式，但在受精时这种甲基化模式还将发生改变；母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成，因此在受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式。

目前发现的印记基因大约80%成簇，这些成簇的基因被位于同一条链上的顺式作用位点所调控，该位点被称做印记中心(imprinting center, IC)。

印记基因的存在反映了性别的竞争，从目前发现的印记基因来看，父方对胚胎的贡献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度，亲代通过印记基因来影响其下一代，使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在遗传中的优势。

印记基因的异常表达引发伴有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。

研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育有重要的调节作用，对行为和大脑的功能也有很大的影响，印记基因的异常同样可诱发癌症。

基因组印记与脐疝-巨舌-巨人症综合征(BWS )BWS患者表现为胚胎和胎盘过度增生，巨舌，巨大发育，儿童期易发生肿瘤。

该病主要是由11号染色体上的IGF2和CDKN1C两个印记基因的错误表达引发，IGF2为父本表达的等位基因，CDKN1C为母本表达的等位基因。

父本单亲二体型(uniparental disomies, UPDs)是引发BWS的主要原因，即IGF2基因双倍表达，CDKN1C基因不表达；次要原因是母本的CDKN1C等位基因发生突变[22]；极少数病例是由于母本的染色体发生移位造成CDKN1C基因失活和(或)造成母本的IGF2基因表达。

其它一些印记基因在胚胎发育过程中的过量或缺失表达也可导致类似于BWS的综合征，如原来母本表达的IPL基因的不表达或母本的ASCL2基因逃避印记都将导致胚胎的过度发育。

这表明父本表达的等位基因对胚胎的生长有促进作用，而母本表达的等位基因对胚胎的发育起到限制作用。

基因组印记与Prader-Willi/Angelman综合征(PWS/AS)PWS 表现为肥胖、身材矮小和轻度智力发育迟缓；AS表现为共济失调、过度活跃、严重智障、少语、表情愉悦，这两种疾病都和神经功能失调相关。

PWS是由于突变导致父本印记基因在大脑中高表达所致，如SNPNP基因高表达；AS是由于母本的UBE3A基因的缺失或受到抑制所致，该基因编码泛素蛋白连接酶并在脑中表达。

父本表达的SNRNP基因的微缺失可导致PWS，而在其上游进一步缺失则可导致AS，这说明这两个区域就是印记中心所在的位置。

如果缺失父本染色体上的PWS印记中心将导致SNRNP基因以及附近的父本表达的等位基因被抑制，而缺失父本染色体上的AS印记中心则没什么变化，但若缺失母本染色体上的AS印记中心将导致UBE3A被抑制而导致AS。

基因组印记与癌症印记丢失不仅影响胚胎发育并可诱发出生后的发育异常，从而导致癌症发生。

如果抑癌基因有活性的等位基因失活便提高了发生癌症的几率，例如IGF2基因印记丢失将导致多种肿瘤,如Wilm’s 瘤。

和印记丢失相关的疾病还有成神经细胞瘤，急性早幼粒细胞性白血病，横纹肌肉瘤和散发的骨肉瘤等。

与基因组印记相关的疾病常常是由于印记丢失导致两个等位基因同时表达，或突变导致有活性的等位基因失活所致。

调控基因簇的印记中心发生突变将导致一系列基因不表达，引发复杂综合征。

基因组印记的本质仍为DNA修饰和蛋白修饰，所以和印记相关的蛋白发生突变也将导致表观遗传疾病。

表观遗传学染色体失活X染色体失活X染色体失活女性有两条X染色体，而男性只有一条X染色体，为了保持平衡，女性的一条X 染色体被永久失活，这便是“剂量补偿”效应。

哺乳动物雌性个体的X染色体失活遵循n-1法则，不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。

对有多条X染色体的个体研究发现有活性的染色体比无活性的染色体提前复制，复制的异步性和LINE-1元件的非随机分布有可能揭示染色体失活的本质[27]。

哺乳动物受精以后，X染色体发生系统变化。

首先父本X染色体(paternal X chromosome, Xp)在所有的早期胚胎细胞中失活，表现为整个染色体的组蛋白被修饰和对细胞分裂有抑制作用的Pc-G蛋白(Polycomb group proteins, Pc-G)表达，然后Xp在内细胞群又选择性恢复活性，最后父本或母本X染色体再随机失活。