左西孟旦研究进展

结果显示，给左西孟旦后 1d 和 5d 有效率分别 为 80.6 ％和 79.7 ％， 用药后 6 个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降 （ P<0.01 ） 。
四、左西孟旦研究应用
2 、 用于冠状动脉疾病
在一个双盲对照研究中 [3] ， 入选了 24 例急性冠状动脉综 合征并行 急诊经皮冠状动脉介入治疗（ PCI ）患者， PCI 术后 10min ，随机分 为左西孟旦组或安慰剂组，并分别测定用药前和用药后 20min 血流动力学变化。
左西孟旦研究进展
高昱
一、左西孟旦概述
二、左西孟旦作用机制 三、左西孟旦对比 四、左西孟旦研究应用
目录
五、国内研究
心衰是我国重大的卫生问题
• 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已 成为本世纪最严重的医学难题之一 • 我国现有心力衰竭患者1100万 • 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男 性为0.7%，女性为1.0%
结果表明左西孟旦与心肌运动功能减退的总数段显著减 少相关 。
四、左西孟旦研究应用
3 、 用于右心衰竭及肺动脉高压
在动物和人类研究中左西孟旦已经被证实能改善右心室收缩 及舒张功能，并能降低收缩期肺动脉压力 [4] 。
4 、用于心原性及感染性休克 [5] 5 、用于儿科
Turanlahti 等 [6] 评估了在 13 例患有先天性心脏病、需进行外科 手术 的患儿应用左西孟旦的药动学曲线特征和安全性。 结果表明 儿童静脉滴注 12µg/kg 的左西孟旦后其药动学曲线 特征与成人静脉滴注 6µg/kg 的左西孟旦后的药动学曲线特征 相似，并且所有患儿均未发生严重或预期之外的不良反应。
一、左西孟旦概述
开发公司：芬兰欧里昂 (Orion Pharma)
Levosimendan
2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：中国上市
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
一、左西孟旦概述
药动学
左西孟旦迅速由肠道被吸收， 并且具有 很高的 生物
利用度 。
左西孟旦持续作用时间长，原药约为 1 小时，活性代谢 物长达 75-80 小时 , 药物 效应可持续一周。
不良反应:
不良反应较少，偶见头痛、眩 晕、心悸等。
二、左西孟旦作用机制
钙离子敏感作用
作 用 机 制
磷酸二酯酶抑制作用 血管扩张作用
抗炎、抗氧化、抗心肌 细胞凋亡
二、左西孟旦作用机制
现有最佳证据（证据分类A/1b级） 表明，左西孟旦可增强术前左室 功能正常患者的CPB后心脏作功 小结 能力、降低左室后负荷。 可作为CPB难以撤机患者的有效 术后补救性疗法外，对于围手术 期危险高或左室功能不全患者于 择期手术前开始应用左西孟旦似 乎能够减少儿茶酚胺类药物使用 量、机械性循环支持需要、以及 病危护理时间。 该药在心脏手术术后患者中的药 代动力学分布良好，耐受性佳 CPB：心肺旁
四、左西孟旦研究应用
6 、 用于心脏手术
一项随机、双盲、安慰剂对照试验 [7] ， 共观察了 106 例择 期冠状动脉搭桥病例，预防性静脉注射左西孟旦 24µg/kg ， 10min 内给完。
结果显示可显著缩短气管插管及患者的重症监护时间 （ P<0.01 ），并可减少术后正性肌力药用量（ P<0.05 ）。
2. 不引起心肌钙超载和耗氧量增加
3. 不易导致恶性心律失常 4. 不影响心室舒张功能 5. 不增加患者远期死亡率 6. 可与硝酸酯类等其他抗心力衰竭药物联用
指南推荐等级最高正性肌力药物
2008 年 ESC 急性心衰指南建议 : 左西孟旦注射液可以增加 急性失代偿心力衰竭 患者心输出量、
每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血 流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗 慢性失代偿 性心力衰竭 ( Ⅱ a 类建议， B 级证据 )
五、国内研究
实验（二） [9] ：
失代偿性心力衰竭患者 72 例，将其随机分为试验组 38 例和对 照组 34 例，对照组在常规治疗的基础上予以多巴酚丁胺治疗， 试验组在常规治疗的基础上予以左西孟旦注射液治疗，比较 两组的临床 疗效， 并观察两纽不良反应发生率和 治疗前后 结论:左西孟旦治疗失代偿性心力衰竭能明显改善患者BNP 、 心 功 能指 标 改善情况，包括 B 型脑利钠肽 (BNP) 、每搏输 SV和LVEF，疗效显著，且不良反应少 出量 (SV) 和左室射血分 数 (LVEF ) 。 对照组总有效 率为 73.5 ％ (25 ／ 34) ，低于试验组的 97.4 ％ (37 ／ 38) (P<0.05 ) 。治疗前两组 BNP 、 SV 及 LVEF 比较，差 异无统计学意义 (P >0.05 ) ；治疗后试验组 BNP 低于对照组， SV 和 LVEF 高于对照组 (P<O.05 ) 对照组不良反应发生率为 44.1 ％ (15 ／ 34), 高于试验组的 10.5 ％ (4 ／ 38) (P<0.05 ).
2010 年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者 CO 和每搏量，降低 PCWP 、全身 血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 ( Ⅱ a 类建议， B 级证据 )
四、左西孟旦研究应用
1 、用 于 心 力 衰 竭
Silva-Cardoso 等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的 有效性及安全性 [2] 。选择 129 例患者，静脉注射左西孟旦 l0µg/kg*min ， 10min 给完，其后以 0.05~0.2µg/kg*min 静脉滴注维 持 24h.
五、国内研究
左西孟且治疗组优于对照组，两组 比较差 异有统计学意 义( P < 0 .O1 )
结论 1) 国产左西孟旦治疗急性心肌梗死合并严重泵衰竭的患者疗 效确切、安全性好． 2 ) 对不同类型的急性心肌梗死合并泵衰竭的类型，是否采用 PCI 或 IABP 治疗，静脉注射左西孟旦治疗均有良好的临床疗 效． 3 ) 静脉注射国产左西孟旦治疗，使用同一标准剂量，患者耐 受性 良好，不良反应少．
7 、用于心肌保护 8 、或可用于治疗呼吸衰竭
左西孟旦与其他药物联用
联合用药
联用多巴酚丁胺
联用β阻滞剂
其它药物
左西孟旦与其他药物联用
每搏指数（ml/m2）
50
左西孟旦组
40 30
*
20
*
*
米力农组
多巴酚丁胺+左西孟旦组 多巴酚丁胺+米力农组
基线 CPB术# 整个手 T0 后15min 术结束 T6 T12 T24 T48
#
路手术
禁忌症
主要禁忌：
严重机械性阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率 <30ml/min ）功能损 伤的患者 严重低血压和心动过速患者
应用举例
以 70kg 体重为例：
负荷剂量： 10 µg/kg （ 10min ） 维持剂量： 0.1 µg/kg/min （ 24h ） 24h 用量： 70× 10+0.1× 70× 60× 24=10780 µg （ 10.78mg ）
左西孟旦机制 -----Ca 2+ 增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性； 促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。
左西孟旦 —— 治疗机制
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+通 道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
三、左西孟旦对比 急性心衰治疗的首要目标 ACEP2007 与 ESC2008 指南共同指出 ：
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会

液动力学状况 的即刻目标。
急性心衰的抢救与治疗首先要达到 改善症状、稳定血
2010 年中国急性心衰诊疗南 —— 血管 活性药物的选择
传统正性肌力药物存在的问题
安全范围小
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
不能提高远期生存率
不能改善心室舒张功能
多巴胺、 多巴酚丁胺
Leabharlann Baidu
激活腺苷环化酶
急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶
易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
左西孟旦 对比 传统正性肌力药物 [1]
1. 不增加细胞内钙离子浓度
警示！
59%
一、左西孟旦概述
适用症：
适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂 和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性 失代偿心力衰竭（ ADHF ）的短期治疗。
左西孟旦是唯一的与 肌钙蛋白 C 具有较高亲和力的 强 心 药， 是新一代强心药 —— 钙 增 敏 剂 类 中第一 个上市品种。
规格： 5ml:12.5mg/ 支， 患者一周期 1 支左右
[ 1 ] 杜 贺 , 史 承勇 , 陈 少萍 . 左西 孟旦 的研 究新 进展 [J]. 中 国循 环 杂 志 , 2 0 1 4, 7(29):555 -557. [ 2 ] D u yg u H , O zer k an F, Zo g h i M , et al . Eff ect o f l ev o s imendan o n r i g ht v en t ricular s ys t o lic an d d i as t olic f u n ct ions i n p at i ents w i t h i s ch aemi c h ear t f ai l u re. I n t J Cl i n P r act i, 2008, 62:228 -233. [ 3 ] Ro g n o ni A , Lu p i A , Lazzer o M , et al . Lev o s i mendan : f r o m b as i c s ci en ce t o cl i n ical t r i als . Recen t P at Car d i ovasc D r u g D i s co v, 2011,6:9 15. [ 4 ] K as i k ci oglu H A , U yar el H , Tar t an Z, et al . D o cal ci u m s en s i t izers aff ect r i g h t v en t r icular f u n ct ions i n p at i ents w i t h ch r o nic h ear t f ai l u re? I n t J Car d i ol, 2007, 118:246 -248. [ 5 ] S ami mi - F ard S , G ar cía - G o n zál ez M J , D o mín g u ez - Rodr íg u ez A , et al . Eff ect s o f l ev o s imendan v er s u s d o b u tamine o n l o n g -term s u r v i val o f p at ients w i t h car d i ogenic s h o ck af t er p r i mar y co r o n ary an g i o plas ty.I nt J Car d i ol, 2008, 127:284 -287. [ 6 ] Tu r an lahti M , Bo l d t T, P al k ama T, et al . P h ar maco kinetics o f l ev o simendan i n p ed i atric p at i ents ev al u ated f o r car d i ac s u rg ery. P ed i atric Cr i t i cal Car e Med i ci ne,2004, 5:457 -461. [ 7 ] M cLean A , H u an g S , S t ew ar t D , et al . Eff i cacy o f l ev o s imendan i n s h o ck . Cr i t ical Car e, 2 0 0 4,8( S uppl 1 ) : 8 3. [ 8 ] 张 云 梅 , 张宏 , 丁 筱雪 , 等 . 国产 左西 孟 旦 治疗 急性 心肌 梗死 合并 泵衰 竭的 疗 效 观 察 [ J ]. 昆 明理 工大 学学 报 ( 自 然科 学版 ), 2014,2( 39):74 -78. [ 9 ] 宋 凤 亮 . 左西 孟旦 治疗 失代 偿性 心力 衰竭 的临 床效 果 及 不良 反应 研究 [J ]. 实 用 心 脑 肺 血 管病 杂 志 , 2014, 6(22):12 -13. [ 1 0 ] 边 长勇 , 尹宗 宪 , 李涛 , 等 . 左西 孟旦 治疗 射血 分数 正常 充血 性心 力衰 竭患 者 的 短 期 疗 效 [J ]. 国际 心血 管病 杂志 ,2014, 3(41):192 -194.
五、国内研究
# HFnEF ：正常充血性心力衰竭 实验（三） [10] ： 方法：入选 HFnEF 患者 80 例，随机分为常规治疗组 ( 血管紧张 素转换酶抑制剂／血管紧张素受体阻断剂 + 利尿剂 + 硝酸酯类 扩血管药 ) 和左西孟旦组 ( 常规治疗的基础上加用左西孟旦 ) ， 每组各 40 例。 所有患者于入院时和用药 7d 后测定 N 末端 B 型 利钠肽原 (NT — proBNP) 血浆水平、心功能分级、静息及分级 左西孟旦对 HFnEF患者短期疗效良好，能降低患者 小剂量多巴酚丁胺负荷后左室收缩功能指标：左室射血分数 血浆NT —proBNP水平，改善左心室收缩功能 。 (LVEF) 、高峰射血率 (PER) 、高峰射血时间 (TPER) ，并计算 其最大变化率。 治疗后两组 NT-proBNP 血浆水平均较治疗前明显下降，左西 孟旦组显效率和总有效率高于常规治疗组，无效率低于常规 治疗组 (P<0.05), 左西孟旦组治疗后 LVEF 、 PER 及 TPER 的最 大变化率均较治疗前明显 增加，且左西孟旦组治疗后 IVEF 的 最大变化率明显高于常规治疗组 (P<0.05) 。
10 进入ICU后时间（小时）
* P<0.05
#CPB术：心肺旁路手术
联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农
五、国内研究
实验（一） [8] ：
1 、试验组患者常规药物治疗加用国产左西孟旦，先给予负荷量 12g ／ kg ，用法为静脉注射，时间为 10min ，之后以 0.1 μ g/kg· min 静脉滴注， 1h 增加到 μ g/kg· min 并持续 23h 。对照组 患者常规药物疗； 2 、比较试验前及试验 2 周 后临床有效率、死亡率及心衰恶化率 、 左室射血分数 LVEF 及氨基末端脑钠肽前体 NT — ProBNP 、高敏 C 一 反应蛋白 hs — CRP 的变化； 3 、 监测生命体征，实验室检查、心电图检查 (ECG) 及药物不良反 应。