左西孟旦研究进展

合集下载

左西孟旦对心肌保护作用的研究进展_耿婕

［１７］ＤａｖｉｅｓＬＭ，ＭａｃＬｅｌｌａｎＣＬ，ＣｏｒｂｅｔｔＤＲ，ｅｔａｌ．Ｐｏｓｔ－ｉｓｃｈｅｍｉｃｄｉ－
ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄＪ，Ｊｕｌ２００７，Ｖｏｌ３５Ｎｏ７
ａｚｅｐａｍｄｏｅｓｎｏｔｒｅｄｕｃｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣＡ１ｉｎｊｕｒｙａｎｄｄｏｅｓｎｏｔｉｍ－ｐｒｏｖｅｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉｃｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｆｏｒｅｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｉｎｇｅｒ－ｂｉｌｓ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００４，１０１３（２）：２２３－２２９．［１８］王兴盛，苗莉，姚小梅，等．大鼠脑缺血再灌注后血脑屏障超微结构的改变［Ｊ］．天津医药，２００６，３４（３）：１８８－１８９．
５５９
（２）：Ｈ９１４－９２２．［４］ＰａｐｐＺ，ＣｓａｐｏＫ，ＰｏｌｌｅｓｅｌｌｏＰ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏ－ｖａｓｃＤｒｕｇＲｅｖ，２００５，２３（１）：７１－９８．［５］ＬｉｌｌｅｂｅｒｇＪ，ＹｌｏｎｅｎＶ，ＬｅｈｔｏｎｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃａｌｃｉｕｍｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎａｎｄｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ：ａｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙｄａｔａｂａｓｅｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＳｃａｎｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃＪ，２００４，３８（２）：８０－８４．［６］ＳｏｎｎｔａｇＳ，ＳｕｎｄｂｅｒｇＳ，ＬｅｈｔｏｎｅｎＬＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃａｌｃｉｕｍｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｓｔｕｎｎｅｄｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｆ－ｔｅｒｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙｉｎａｃｕｔｅｍｙ－ｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２００４，４３（１２）：２１７７－２１８２．［７］ＰｏｄｅｒＰ，ＥｈａＪ，ＡｎｔｉｌａＳ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎａｎｄｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓ－ｅａｓｅ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇＴｈｅｒ，２００３，１７（５－６）：４５１－４５８．［８］ＦｒａｎｃｏＦ，ＭｏｎｔｅｉｒｏＰ，ＣｏｒｒｅｉａＪ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｉｓｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｌｏｗｃａｒｄｉａｃｏｕｔｐｕｔｈｅａｒｔｆａｉｌ－ｕｒｅａｎｄｃｒｉｔｉｃａｌｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２００４，４３（Ｓｕｐ－ｐｌ．Ａ）：１０８８－１１２５．［９］ＦｏｌｌａｔｈＦ，ＣｌｅｌａｎｄＪＧＦ，ＪｕｓｔＨ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｉｎｔｒａ－ｖｅｎｏｕｓｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｄｏｂｕｔａｍｉｎｅｉｎｓｅｖｅｒｅｌｏｗ－ｏｕｔｐｕｔｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ（ｔｈｅＬＩＤＯｓｔｕｄｙ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３６０（９３２８）：１９６－２０２．［１０］ＴｏｌｌｅｒＷＧ，ＳｔｒａｎｚＣ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ，ａｎｅｗｉｎｏｔｒｏｐｉｃａｎｄｖａ－ｓｏｄｉｌａｔｏｒａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００６，１０４（１０）：５５６－５６９．［１１］ＭａｙｔｉｎＭ，ＣｏｌｕｃｃｉＷＳ．Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：ａｎｅｗｐａｒａｄｉｇｍｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ，２００５，９６（ｓｕｐｐｌ）：２６Ｇ－３１Ｇ．［１２］ＫｅｒｓｔｅｎＪＲ，ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙＭＷ，ＰａｇｅｌＰＳ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ，ａｎｅｗｐｏｓｉｔｉｖｅｉｎｏｔｒｏｐｉｃｄｒｕｇ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｓｉｚｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＫＡＴＰｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．ＡｎｅｓｔｈＡｎａｌｇ，２０００，９０（１）：５－１１．［１３］ＳｏｎｎｔａｇＳ，ＳｕｎｄｂｅｒｇＳ，ＬｅｈｔｏｎｅｎＬＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃａｌｃｉｕｍｓｅｎｓｉｔｉｚ－ｅｒｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｓｔｕｎｎｅｄｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｆｔｅｒｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙｉｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉｎａ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２００４，４３（１２）：２１７７－２１８２．［１４］ＫａｈｅｉｎｅｎＰ，ＰｏｌｌｅｓｅｌｌｏＰ，ＬｅｖｉｊｏｋｉＪ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎａｎｄｍｉｌｒｉｎｏｎｅｏｎｏｘｙｇｅｎｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｇｕｉｎｅａ－ｐｉｇｈｅａｒｔ［Ｊ］．ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，４３（４）：５５５－５６１．［１５］ＭｉｃｈａｅｌｓＡＤ，ＭｃｋｅｏｗｎＢ，ＫｏｓｔａｌＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｏｎｈｕｍａｎｃｏｒｏｎａｒｙｖａｓｏｍｏｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｌｅｆｔｖｅｎ－ｔｒｉｃｕｌａｒｗａｌｌｓｔｒｅｓｓ，ａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｏｘｙｇｅｎｕｐｔａｋｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａ－ｔｉｏｎ，２００５，１１１（１２）：１５０４－１５０９．［１６］ＬｉｌｌｅｂｅｒｇＪ，ＮｉｅｍｉｎｅｎＭＳ，ＡｋｋｉｌａＪ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｅｗｃａｌｃｉ－ｕｍｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ，ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ，ｏｎｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｃｏｒｏｎａｒｙｂｌｏｏｄｆｌｏｗａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｓｕｂｓｔｒａｔｅｕｔｉｌｚａｔｉｏｎｅａｒｌｙａｆｔｅｒｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｇｒａｆｔｉｎｇ［Ｊ］．ＥｕｒＨｅａｒｔＪ，１９９８，１９（４）：６６０－６６８．［１７］ＬｅｈｍａｎｎＡ，ＬａｎｇＪ，ＢｏｌｄｔＪ，ｅｔａｌ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃｓｈｏｃｋｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｓｕｒｇｉ�

左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展

左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。

随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。

但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。

遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。

在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。

Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。

左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。

左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。

与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。

值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。

近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。

此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。

本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。

一、作用机制左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。

左西孟旦研究进展

欧洲心脏病学会2010年中国急性心衰诊疗南血管活性药物的选择传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常长期应用死亡率增加抑制naatp酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶左西孟旦对比传统正性肌力药物2008年esc急性心衰指南建议
四、左西孟旦研究应用
6 、用于心脏手术
一项随机、双盲、安慰剂对照试验 [7] ，共观察了 106 例择期冠状动脉搭桥病例，预防性静脉注射左西孟旦 24µg/kg ， 10min 内给完。
结果显示可显著缩短气管插管及患者的重症监护时间（ P<0.01 ），并可减少术后正性肌力药用量（ P<0.05 ）。
左西孟旦研究进展
高昱
一、左西孟旦概述
二、左西孟旦作用机制三、左西孟旦对比四、左西孟旦研究应用
目录
五、国内研究
心衰是我国重大的卫生问题
• 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一 • 我国现有心力衰竭患者1100万 • 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%
2010 年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者 CO 和每搏量，降低 PCWP 、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 ( Ⅱ a 类建议， B 级证据 )
四、左西孟旦研究应用
1 、用于心力衰竭
Silva-Cardoso 等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性 [2] 。选择 129 例患者，静脉注射左西孟旦 l0µg/kg*min ， 10min 给完，其后以 0.05~0.2µg/kg*min 静脉滴注维持 24h.

左西孟旦治疗心衰的临床研究进展_

2+ 肌耗氧量及心律失常，故为选择性收缩期 Ca 增敏 2+ 剂。传统的正性肌力药物通过心肌细胞中 Ca 依 2+ 赖性收缩机制，即增加心肌细胞内 Ca 浓度而增强心肌收缩力，同时细胞内过多的钙离子可继发心律
通讯作者：邢坤，主任医师，主要从事心力衰竭研究 Email： xingkun333@ sohu． com 作者简介：余星燕，主治医师，硕士生 Email： sz_shirly@ 163． com
25 （ 6 ）心脏杂志（ Chin Heart J） 2013 ，
· 739·
·综
述·
左西孟旦治疗心衰的临床研究进展
余星燕综述，邢
1
坤审校
2
（ 1．延安大学医学院，陕西延安 716000 ； 2．陕西省人民医院老年心血管内科，陕西西安 710068 ）
2+ LS）是一种新型钙增敏剂，摘要：左西孟旦（ levosimendan，其正性肌力作用主要通过增加心肌肌钙蛋白对 Ca 的敏 + 增加心肌收缩力，同时扩张外周血管和冠状动脉，减轻心脏前后负荷。感性和开放细胞膜上 ATP 敏感的 K 通道，
· 740· 失常、细胞损伤及坏死，增加患者的病死率。 1． 2 扩张血管的作用 LS 可扩张冠状血管、肺血管、脑血管等多种组织的血管。其扩张血管的作用目前认为可能的机制是激活了血管平滑肌的 ATP 敏感性 K 通道开放，细胞膜超极化，抑制钙离子内 + 2+ 流，同时可激活 Na - Ca 交换体将钙排出，使细胞 2002 ），内的钙减少导致血管扩张（ Brixius 等，并可降低外周阻力、肺循环阻力，减轻急性肺水肿，改善 LS 可开放线粒体的 ATP 敏感性临床症状。此外， + K 通道发挥抗心肌缺血 / 再灌注（ I / Ｒ）损伤的作用（ Paraskevaids， 2005 ）。 1． 3 选择性磷酸二酯酶 3 （ PDE3 ）抑制剂的作用 LS 可选择性地抑制 PDE3 的活性，但只有在超大剂

左西孟旦_精品文档

研究结果：对死亡率的影响
主要内容
正性肌力药物临床应用现状 • 左西孟旦分子机制和临床意义
• 急性冠脉综合症合并心衰患者获益
• 间断重复应用慢性进展性心衰患者获益
ACS合并急性心衰
ACS是急性心衰的主要原因， ACS可导致新发心衰或使慢性心衰加重，而急性心衰可进展为心源性休克。流行病学资料显示，大约15-28%的ACS患者可有急性心衰的症状和体征，大约5-15%急性心梗患者合并心源性休克
International Journal of Cardiology 218 (2016) 150–157
Murphy E, et al. Circ Res. 2016，118:1960-1991
左西孟旦心脏和器官保护多效性专家共识
来自欧洲22个国家，35位专家
Farmakis D, et al. International Journal of Cardiology. 2016, 222 : 303–312
欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南2012、 2016 美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出 ACCF/AHA心衰治疗指南2013 、2016 欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识2015 中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432
左西孟旦显著降低患者14天死亡率且获益可持续到180天
患者生存率曲线
88.3% P=0.031 80.4%
77.4%
P=0.053
68.6%
d14
Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432.

左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展

㊃综述㊃通信作者:刘美霞,E m a i l :l m x 630529@163.c o m左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏㊁肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用㊂为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考㊂关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0573-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域㊂在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用㊂关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及A T P 敏感性钾通道(A T P -s e n s i t i v e p o t a s s i u mc h a n n e l ,K A T P )激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放C a 2+,C a2+与肌钙蛋白C 结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩㊂左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C 的氨基酸氨基末端结合,稳定C a 2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力㊂整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内C a2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的K A T P ,产生强烈扩张全身血管㊁增加组织灌注㊁促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡㊁降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]㊂1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的㊂急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭㊂研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)和组织因子(t i s s u e f a c t o r ,T F )的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低T F 和P A I -1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子T F 和P A I -1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]㊂此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P <0.01)[3]㊂左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围㊂一项关于左西孟旦㊁米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P <0.01),改善右心室功能和心输出量(P <0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]㊂汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h 后左心室射血分数㊁右心室面积变化分数㊁右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究㊂一项纳入580例患者的m e t a 分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%C I :-7.23~-3.21,P <0.05)㊁心肌综合指数(95%C I :-0.22~-0.18,P <0.05)及肺血管阻力(95%C I :-67.75~-11.93,P <0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]㊂结合上述数据,可以得㊃375㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景㊂2左西孟旦在肾功能不全中的应用左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎㊁改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏㊂有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]㊂还有研究在大鼠急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐㊁血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P< 0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]㊂此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]㊂以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益㊂一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后A K I发生率(O R=0.44,P=0.0001)㊁肾脏替代治疗使用率(O R=0.63,P=0.02)及死亡率(O R=0.49,P< 0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]㊂一篇纳入10项随机对照试验,共674例的m e t a分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]㊂多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%C I:-0.48~0.09,P< 0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%C I:0.60~0.95,P=0.017)[12]㊂根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能㊂3左西孟旦在中枢神经系统中的应用尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善㊂为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施㊂脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平㊂左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向㊂有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]㊂P l a s c h k e等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用㊂左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应㊂G a r cía-B a r d o n等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用㊂4左西孟旦在肝功能受损中的应用左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤㊂有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]㊂另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]㊂这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义㊂G r o s s i n i等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量㊂在进一步研究中,S u a kıtıcı等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶㊁丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s,A L T)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激㊂此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益㊂研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24h后,可明显改善患者心功能及降低A S T㊁㊃475㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L T水平(P<0.05)[20]㊂Z e m l j i c等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素㊁A S T㊁A L T水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标,差异有统计学意义㊂相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]㊂根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索㊂5左西孟旦在肠道微循环中的作用引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤㊁氧自由基的异常激活㊁细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联㊂某动物实验研究复苏后的A K I大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s, E R K)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化E R K表达水平升高,说明左西孟旦可激活E R K信号[8]㊂E R K通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达㊁细胞周期调控㊁细胞运动㊁应激诱导炎症㊁细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等㊂从而猜测左西孟旦激活E R K 信号对改善肠道微循环障碍是有意义的㊂早期报道证明左西孟旦通过调节K A T P通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿㊁淤血损伤减轻(P<0.05)㊂左西孟旦可改善肠道微循环障碍㊁减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实㊂6左西孟旦在呼吸系统中的作用过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭㊂B o o s t等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤㊁提高短期存活率并减少炎症介质的释放㊂受实验及技术的限制,Gür büz e l等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应㊂此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的K A T P,发挥K A T P介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要㊂由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,F o d o r等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导㊁减少气道阻力,促进支气管扩张㊂以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,R i e g 等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及K A T P通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成㊂伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高㊂此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]㊂基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤㊁减少气道阻力㊁促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择㊂7结语左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用㊂在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭㊁肝肾功能不全㊁中枢神经系统㊁肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用㊂左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化㊁K A T P激活㊁抗血栓及促纤溶㊁抑制炎症因子及细胞凋亡㊁改善缺血器官再灌注损伤㊁激活E R K通路㊁抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等㊂左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望㊂参考文献:[1] Y a m a m o t o S,Y a m a m o t o M,N a k a m u r a J,e t a l.S p a t i o t e m p o r a l A T P d y n a m i c s d u r i n g A K I p r e d i c t r e n a lp r o g n o s i s[J].JA mS o cN e p h r o l,2020,31(12):2855-2869.㊃575㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[2] K r y c h t i u k K A,K a u n C,H o h e n s i n n e r P J,e t a l.A n t i-t h r o m b o t i c a n d p r o-f i b r i n o l y t i c e f f e c t s o fl e v o s i m e n d a n i nh u m a ne n d o t h e l i a l c e l l s i nv i t r o[J].V a s c u lP h a r m a c o l,2017,90:44-50.[3]潘莉,陈旭红.左西孟旦对右心室衰竭大鼠右心功能㊁心肌能量代谢和心肌代谢的影响[J].中国医院药学杂志,2018,38(15):1590-1594.[4] L y h n eM D,D r a g s b a e kS J,H a n s e nJ V,e t a l.L e v o s i m e n d a n,m i l r i n o n e,a n dd o b u t a m i n e i ne x p e r i m e n t a la c u t e p u l m o n a r ye m b o l i s m[J].P u l m C i r c,2021,11(3):20458940211022977.[5]汪雁博,郝国贞,姜云发,等.左西孟旦对急性失代偿性心力衰竭患者右心功能的影响研究[J].中国全科医学,2019,22(27):3328-3332.[6]赵文思.左西孟旦对右心功能的影响[D].湖南:南华大学,2020.[7] A b d e l r a h m a nAM,A I S a l a mS,A I S u l e m a n iY,e t a l.E f f e c to fl e v o s i m e n d a n,a n i n o d i l a t o r,o n s t r e p t o z o t o c i n-i n d u c e dd i a be t i c n e p h r o p a t h y i n r a t s[J].E u r J P h a r m a c o l,2020,873:172960.[8] T i a nL,W a n g S,Z h a o L,e ta l.R e n o p r o t e c t i v ee f f e c t so fl e v o s i m e n d a no na c u t ek i d n e y i n j u r y f o l l o w i n g c a r d i a ca r r e s t v i a a n t i-i n f l a mm a t i o n,a n t i-a p o p t o s i s a n dE R Ka c t i v a t i o n[J].F E B SO p e nB i o,2021,11(8):2236-2244.[9] G u e r r e r o-O r r i a c hJ L,M a l o-M a n s o A,R a m i r e z-A l i a g a M,e ta l.R e n a l a n d n e u r o l o g i cb e n e f i t o f l e v o s i m e n d a n v sd o b u t a m i ne i n p a t i e n t sw i t h l o wc a r d i a c o u t p u t s y n d r o m e af t e rc a rd i a cs u r ge r y:C l i n i c a lt r i a lF I M-B G C-2014-01[J].F r o n tP h a r m a c o l,2020,11:1331.[10]周程辉,龚俊松,刘斌.左西孟旦对左心功能不全心脏病患者围术期肾保护作用的系统评价与M e t a分析[J].中国胸心血管外科临床杂志,2019,26(5):470-479.[11]魏望江,曾志立,吴其明.左西孟旦对心力衰竭患者心肾功能影响的m e t a分析[J].世界临床药物,2021,42(3):181-187.[12] L o n g Y X,C u i D Y,K u a n g X,e t a l.E f f e c t o f l e v o s i m e n d a n o nr e n a l f u n c t i o n i nb a c k g r o u n do f l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n:Am e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e d t r i a l s[J].E x p e r tO p i nD r u g S a f, 2021,20(11):1411-1420.[13] H e i n M,Z o r e m b a N,B l e i l e v e n s C,e ta l.L e v o s i m e n d a nl i m i t s r e p e r f u s i o n i n j u r y i n a r a t m i d d l e c e r e b r a l a r t e r yo c c l u s i o n(M C A O)m o d e l[J].B M CN e u r o l,2013,13:106.[14] P l a s c h k eK,B e n tF,W a g n e r S,e t a l.I nc o n t r a s t t o i t s a n t i-i n f l a mm a t o r y a n d a n t i-a p o p t o t i c p e r i p h e r a l e f f e c t,l e v o s i m e n d a n f a i l e d t o i n d u c e a l o n g-t e r m n e u r o p r o t e c t i v ee f f e c t i nar a t m o d e lo f m i l ds e p t i ce n c e p h a l o p a t h y:A p i l o ts t u d y[J].N e u r o s c i L e t t,2014,560:117-121.[15] G a r cía-B a r d o nA,K a m u f J,Z i e b a r tA,e ta l.L e v o s i m e n d a ni n c r e a s e s b r a i n t i s s u e o x y g e n l e v e l s a f t e r c a r d i o p u l m o n a r yr e s u s c i t a t i o n i n d e p e n d e n t o f c a r d i a c f u n c t i o n a n d c e r e b r a l p e r f u s i o n[J].S c i R e p,2021,11(1):14220. [16] G r o s s i n iE,B e l l o f a t t o K,F a r r u g g i oS,e ta l.L e v o s i m e n d a ni n h i b i t s p e r o x i d a t i o n i nh e p a t o c y t e sb y m o d u l a t i n g a p o p t o s i s/a u t o p h a g y i n t e r p l a y[J].P L o SO n e,2015,10(4):e0124742.[17]S a k a g u c h i T,H a s h i m o t o Y,M a t s u s h i m a H,e t a l.L e v o s i m e n d a n p r e t r e a t m e n ti m p r o v e ss u r v i v a lo fs e p t i cr a t sa f t e r p a r t i a lh e p a t e c t o m y a n ds u p p r e s s e si N O Si n d u c t i o ni nc y t o k i n e-s t i m u l a t e dh e p a t o c y t e s.[J].S c iR e p,2019,9(1):13398.[18] G r o s s i n iE,P o l l e s e l l o P,B e l l o f a t t oK,e t a l.P r o t e c t i v e e f f e c t se l i c i t e d b y l e v o s i m e n d a n a g a i n s tl i v e ri s c h e m i a/r e p e rf u s i o ni n j u r y i na n e s t h e t i z e dr a t s[J].L i v e rT r a n s p l,2014,20(3):361-375.[19]S u a kıtıcıS,Güv e nB B,T a n o g l u A,e ta l.Ac o m b i n a t i o no fl e v o s i m e n d a na n dN-A c e t y l c y s t e i n e s h o w s s i g n i f i c a n t f a v o r a b l ee f f i c a c y o ne x p e r i m e n t a l l i v e r i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y[J].U l u sT r a v m aA c i l C e r r a h i D e r g,2021,27(4):381-388. [20]杨飞,王少华,赵丽娜,等.静脉注射左西孟旦治疗晚期严重心力衰竭患者的疗效分析[J].中国急救医学,2018,38(8): 706-710.[21] Z e m l j i c G,A n z i c D A,C e r a r A,e t a l.A b s t r a c t15719:L e v o s i m e n d a n i m p r o v e s l i v e r f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dc h r o n i c h e a r tf a i l u r e[J].C i r c u l a t i o n,2020,142(S u p p l_3):A15719.[22]梅松,蒋雯,白向锋,等.左西孟旦治疗重症冠心病所致心衰的临床疗效[J].昆明医科大学学报,2021,42(1):72-75.[23]王世伟,郭建,杨正飞,等.左西孟旦对心肺复苏后大鼠肠道微循环的影响[J].临床急诊杂志,2019,20(8):612-618.[24] B o o s tK A,H o e g lS,D o l f e n A,e ta l.I n h a l e dl e v o s i m e n d a nr e d u c e sm o r t a l i t y a n d r e l e a s e o f p r o i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s i na r a tm o d e l o f e x p e r i m e n t a l v e n t i l a t o r-i n d u c e d l u n g i n j u r y[J].C r i tC a r eM e d,2008,36(6):1873-1879.[25] Gür büz e lM,S a y a r I,C a n k a y a M,e t a l.T h e p r e v e n t i v e r o l eo f l e v o s i m e n d a na g a i n s tb l e o m y c i n-i n d u c e d p u l m o n a r y f i b r o s i si n r a t s[J].P h a r m a c o lR e p,2016,68(2):378-382.[26] F o d o r G H,B a y a tS,B a b i k B,e ta l.R e v e r s i n g c h o l i n e r g i cb r o nc h o c o n s t r i c t i o n b y c o mm o n i n o t r o p i c a g e n t s:Ar a n d o m i z e de x p e r i m e n t a l t r i a lo ni s o l a t e d p e r f u s e dr a tl u n g s[J].A n e s t hA n a l g,2019,129(3):745-752.[27] R i e g A D,S u l e i m a n S,Bün t i n g N A,e ta l.L e v o s i m e n d a nr e d u c e ss e g m e n t a l p u l m o n a r y v a s c u l a rr e s i s t a n c ei ni s o l a t e dp e r f u s e d r a t l u n g sa n dr e l a x e sh u m a n p u l m o n a r y v e s s e l s[J].P L o SO n e,2020,15(5):e0233176.[28]欧伟根,蔡洪流.左西孟旦注射液治疗慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2017,33(16):1527-1530.[29]梅姜.左西孟旦对困难脱机病人的临床疗效观察[D].北京:北京协和医学院,2019.[30]黄奎,温小琴,任宁,等.左西孟旦在急性呼吸衰竭合并心力衰竭患者二次脱离机械通气中的应用[J].山东医药,2020,60(23):48-50.收稿日期:2022-10-17编辑:张卫国㊃675㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展(全文)

左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展（全文）心脏外科手术患者围术期急性左心功能不全发生率为20％，死亡率约为3.4％。

心脏手术时，一过性钙超载导致的心肌细胞对Ca2+敏感性下降，氧自由基大量生成等因素是造成心肌顿抑、收缩和舒张功能同时受损、低心输出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的共同原因。

左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的患者心脏手术后死亡率为2％，而LVEF＜40％的患者术后出现LCOS 的风险高，死亡率约为13％～24％。

左西孟旦是一类新型正性肌力药，通过钙增敏作用增强心肌收缩力的同时，激活血管平滑肌细胞膜上的K+敏感性通道KATP，舒张全身动静脉，降低心脏前后负荷、肺血管阻力、全身血管阻力等发挥作用，2016年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）将其作为Ⅱa 类、C级药物推荐使用。

有研究提示，无论患者术前是否伴有心室收缩功能不全，使用左西孟旦后，术后死亡率均下降，且术前LVEF＜40％的患者受益更多。

本文就左西孟旦在成人心脏外科围术期中的应用情况和临床研究进展作一综述。

1.左西孟旦的心机保护机制改善心肌收缩和舒张功能：左西孟旦与肌丝纤维上肌钙蛋白C的疏水N端结合，增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定两者之间的构象，且作用强度呈Ca2+浓度依耐性，收缩期心肌细胞内Ca2+浓度升高，心肌收缩力增强；舒张期Ca2+浓度降低，亲和力下降，改善心室舒张功能。

减少心肌梗死面积：左西孟旦激活心肌线粒体膜上KATP，降低线粒体外Ca2+内流所需的跨膜驱动力，减少缺血－再灌注损伤时的钙超载，并缓解后者引起的氧化应激反应，发挥缺血预处理作用，可使心肌梗死面积减少90％。

扩冠作用：在猪的离体心脏，左西孟旦可激活冠状动脉血管平滑肌上KATP和对Ca2+、电压敏感的K+通道，激活冠状动脉内皮细胞上eNOS 致NO增加，扩张冠状动脉并降低管腔内压力，增加心肌供血供氧，增加冠状动脉血流量，减少心肌细胞凋亡。

新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展

新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展一、前言随着社会老龄化的加剧，各种老年疾病的发病率也随之增加，导致住院和死亡率的居高不下。

安全有效治疗老年病是当前医学研究的热点之一，其中针对老年肌无力症的研究备受关注。

左西孟旦是一种新型的正性肌力药，近年来在临床上逐渐得到广泛的应用。

二、左西孟旦的基本信息左西孟旦是一种正性肌力药，是在传统的心力衰竭的治疗药物基础上发展起来的一种新型药物。

它能够抑制肌酸酸化，提高了心肌收缩函数，减轻了肌无力的症状，同时也能够降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。

目前，左西孟旦已经在欧美多个国家取得了上市批准，逐渐被应用于老年病的治疗中。

三、左西孟旦的临床研究进展1.左西孟旦的临床试验左西孟旦的临床试验是评估该药物在老年患者治疗肌无力方面的疗效和安全性。

一项针对心肌收缩功能障碍患者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量递增试验表明，与安慰剂相比，左西孟旦具有显著的临床效应，同时也没有出现严重的不良反应。

这项试验的结果表明，该药物具有良好的安全性和疗效。

2.左西孟旦在老年患者治疗方面的应用随着左西孟旦临床试验的成功，越来越多的临床研究已经开始探究该药物在老年肌无力症治疗方面的应用。

一项获得了欧盟药监机构批准的研究表明，对于年龄大于65岁且肌无力症的患者，使用左西孟旦治疗能够显著地改善患者的肌力和生活质量，同时也能够降低患者的住院和死亡风险。

这表明，在老年肌无力症的治疗中，左西孟旦具有良好的疗效和安全性。

3.剂量策略根据现有的临床试验结果，剂量递增策略是左西孟旦治疗老年肌无力症的通用方法之一。

在剂量逐渐增加的过程中，医生需要根据患者的情况和治疗效果来确定最佳的治疗方案。

对于特殊人群，比如肾功能不全的患者，需要进行剂量调整来防止药物在体内积累，提高安全性和疗效。

四、结论左西孟旦是一种新型的正性肌力药，适用于老年肌无力症的治疗。

临床试验表明，该药物具有显著的临床效应和良好的安全性，在老年病治疗中有着广泛的应用前景。

钙离子增敏剂左西孟旦的临床应用及循证药学评价

钙离子增敏剂左西孟旦的临床应用及循证药学评价钙离子增敏剂左西孟旦是一种能够增强心肌收缩力并降低心肌耗氧量的药物。

临床上，左西孟旦广泛应用于治疗各种形式的心衰及心肌缺血等心血管疾病。

本文将对左西孟旦的临床应用及循证药学评价进行综述。

一、左西孟旦的临床应用1. 心衰左西孟旦可通过增加心肌细胞对钙离子的敏感性，增强心肌收缩力，并减少心肌耗氧量，从而改善心衰患者的症状和心功能。

根据国内外多项临床试验的结果，左西孟旦可以有效地降低心衰患者的死亡率、急性心衰复发率和住院率，提高心衰患者的生活质量。

2. 心肌缺血左西孟旦通过增加心肌细胞钙离子的敏感性，增强心肌收缩力，从而改善心肌缺血病变区域的收缩功能，同时减少心肌耗氧量，缓解心肌缺血引起的胸痛和短暂性心肌缺血等症状。

1. 临床证据目前，对左西孟旦的临床研究主要集中在心衰和心肌缺血两个领域。

多项大规模的随机对照试验显示，与安慰剂相比，左西孟旦能够显著改善心衰患者的生活质量和心功能，降低心衰患者的死亡率、急性心衰复发率和住院率。

此外，左西孟旦还能有效地缓解心肌缺血引起的胸痛和短暂性心肌缺血等症状。

因此，左西孟旦被广泛应用于心血管疾病的治疗中。

2. 安全性和不良反应左西孟旦的主要不良反应包括头痛、头晕、恶心、呕吐、低血压等，这些不良反应通常是轻度或中度的，且在治疗初期出现的频率较高，一般不会因此导致治疗的终止。

然而，极少数患者可能会出现严重不良反应，如过敏反应、心律失常、心肌梗死等。

因此，在应用左西孟旦时需要根据患者的具体情况进行评估和监测，并注意药物的合理使用和剂量调整。

3. 推荐等级和应用建议目前，国内外的多项临床指南均推荐左西孟旦作为心衰患者的标准治疗方案之一。

对于心肌缺血患者，左西孟旦也被广泛使用，但由于缺乏充分的临床研究支持，其应用还需要更多的证据支持和探索。

在应用左西孟旦时应遵守合理用药原则，严格掌握药物的适应症、禁忌证、剂量和不良反应等方面的信息，以确保其安全有效地使用。

新型正性肌力药左西孟旦的研究进展

新型正性肌力药左西孟旦的研究进展左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。

本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。

一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。

左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。

Tnc 与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。

横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。

另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc 的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc 的亲和力低。

所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。

除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶 III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP 介导的信息传递,使细胞内 cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。

但是,只有在左西孟旦的浓度≥μmol/L 时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(~ μmol/L)内并不出现此作用。

而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。

左西孟旦治疗心力衰竭研究进展

・44・临床医学《人人健康》Health For Everyone 2016年18期心力衰竭并不是一种单独出现的疾病，而是各类心脏疾病发展的最终阶段，是导致心脏疾病患者死亡的首要原因。

目前临床上对于该疾病的治疗一直得不到完善的效果，这不仅对患者的生活质量造成严重的影响，而且会加重患者的家庭经济负担。

据相关研究显示，确诊为心衰的男性患者，2年后死亡率为37%，而女性患者则为33%，属于致残率和病死率皆高的综合征。

鉴于该病症的此类特点，已经成为现代国内外医学界亟待解决的难题之一。

当前医学界的普遍共识是，阻断神经内分泌的活性，阻碍心室重构，对延缓心衰发展可以起到关键性作用。

1 左西孟旦的药代动力学特征左西孟旦是一种在2000年首次上市于瑞典的钙离子增敏剂，其半衰期为1小时，而作为其活性代谢物的OR-1896，半衰期为70～80小时之间，并且具有与左西孟旦特性相同的血液动力学作用，所以，其血液动力学作用可能的持续时间为7～10天[1]。

目前很多临床实践证实了左西孟旦的独特双重作用模式：第一，通过与心肌肌钙蛋白C 的结合，使收缩蛋白对钙离子的敏感性得到增强，进而强化心肌收缩力，却又不会使细胞内的钙浓度增加，减少触发心律失常的可能。

第二，左西孟旦能够开放ATP 依赖性钾通道，进而对血管平滑肌发挥作用，有利于血管扩张。

正是由于其双重作用的优势，在针对缺血性心脏病的治疗中，具有比其他药物更为优越的效果。

2 左西孟旦的作用机制2.1 增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性左西孟旦在心肌肌钙蛋白C 的末尾直接结合，进而以Ca 2+的存在为条件，使cTnC 在促进心肌收缩的构象中得到稳定，以此增强心肌的收缩力。

此外，左西孟旦与Tnc 的亲和力，会随着心肌细胞内Ca 2+浓度的升高而增强，随其减弱而降低。

因此，左西孟旦不会在增强心脏收缩力时，对心肌舒张功能造成不良影响。

2.2 血管扩张作用左西孟旦可以开放三磷酸腺苷的钾通道，进而使冠脉动脉和外周血管发生扩张，提高顿抑心肌的功能，减少缺血的发生，以及调整紊乱的血流动力学。

左西孟旦在重症患者临床应用

01
02
03
04
05
06
药物相互作用
左西孟旦与β-受体阻滞剂：可能增加低血压风险
左西孟旦与抗心律失常药物：可能增加心律失常风险
左西孟旦与抗癫痫药物：可能增加癫痫发作风险
左西孟旦与利尿剂：可能增加低钾血症风险
左西孟旦与抗抑郁药物：可能增加5-羟色胺综合征风险
左西孟旦与地高辛：可能增加地高辛的血药浓度
演讲人
左西孟旦在重症患者临床应用
2023-09-30
Hale Waihona Puke 目录01. 左西孟旦的作用原理 02. 左西孟旦的临床应用 03. 左西孟旦的安全性 04. 左西孟旦的研究进展
左西孟旦的作用原理
心肌保护作用
左西孟旦是一种钙增敏剂，可以增加心肌收缩力，改善心脏功能。
左西孟旦可以减轻心肌细胞凋亡，提高心肌细胞存活率。
04
左西孟旦对脓毒症患者的疗效研究
05
左西孟旦对急性肾损伤患者的疗效研究
06
左西孟旦对重症患者的安全性研究
药物改进方向
提高药物的生物利用度
降低药物的副作用
提高药物的疗效
开发新的给药方式
研究药物的相互作用
研究药物的代谢和排泄
01
02
03
04
05
06
未来应用前景
重症患者治疗：左西孟旦在重症患者治疗中的应用前景广阔
03
调整剂量：根据患者反应和病情变化，调整滴速和剂量
04
注意事项：监测血压、心率等生命体征，防止低血压和心动过速等不良反应
疗效评价
左西孟旦在改善心功能，重症患者中提高生存率的疗效显著

左西孟旦心脏围手术期应用研究进展

左西孟旦心脏围手术期应用研究进展沈如华;严中亚【摘要】左西孟旦为钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用来提高心肌收缩力，且不增加细胞内环磷腺苷和细胞内钙离子浓度。

左西孟旦具有正性肌力作用但不提高细胞内钙离子浓度和心肌耗氧量，可降低危重症患者的死亡率，在心脏围手术期有应用价值。

该文对左西孟旦的药理作用、药代动力学及在心衰患者围手术期应用进行综述，为其进一步临床使用提供参考。

%Levosimendan is a kind of calcium sensitizers. It imProves myocardial contractility by sensitization of troPonin C to calcium without increasing intracellular cAMP or intracellular calcium concentration. Levosimendan has a Positive inotroPic effect without increas-ing the intracellular calcium ion concentration and myocardial oxygen consumPtion, and can reduce mortality in critically ill Patients, has aPPlication value in the PerioPerative cardiac surgery Period. This review summarize the Pharmacology and Pharmacokinetics of levosi-mendan and aPPlication of levosimendan in Patients with heart failure in PerioPerative Period, in order to Provide reference for its further clinical aPPlication.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)017【总页数】4页(P132-134,135)【关键词】左心孟旦;心力衰竭;心脏手术;进展【作者】沈如华;严中亚【作者单位】安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001;安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001【正文语种】中文【中图分类】R969;R972+.1左西孟旦是目前较新的钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用提高心肌收缩力，并激活平滑肌纤维中三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道，使全身的血管包括肺、冠脉和静脉等血管舒张[1]。

钙增敏剂左西孟旦的研究进展_杜霞

钙增敏剂左西孟旦的研究进展1)杜霞,张晓娟,王敬萍,李保中图分类号:R972 R256.2 文献标识码:A 文章编号:1672-1349(2011)02-0226-02钙增敏剂是新型的非洋地黄类正性肌力药物,主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性,达到增加心肌收缩力的目的。

与拟交感神经药和磷酸二酯酶抑制剂等传统正性肌力药物相比,不增加钙超载和心肌耗氧量,不会导致心律失常和细胞损伤,能明显改善血流动力学参数,既不损害舒张期功能,也不延长舒张期时间,作为治疗心力衰竭的药物受到了广泛的重视。

1 钙增敏剂的分类根据调节机制的不同,钙增敏剂可以分成三类[1]: 调节肌钙蛋白C 与Ca 2+的结合,这类药物是通过增加Ca 2+和肌钙蛋白C 亚基的亲和力以增加心肌的收缩单位对Ca 2+的反应,代表药物为M CI2154。

促进肌动蛋白和肌浆球蛋白的相互作用,即直接作用于横桥,通常认为该类药物增加肌浆球蛋白AT P 酶的活性,代表药为EM D53998。

改变钙结合信息传递的制剂,它作用在肌钙蛋白C 的氨基末端靠近调节钙结合的区域,该区域被认为与钙结合的构型稳定性有关,从而增加细肌丝激活的水平,代表药物为左西孟旦(L evosimendan)。

本文就左西孟旦的临床机制及临床研究进展作一综述。

2 钙增敏剂左西孟旦的的作用特点及临床应用左西孟旦的作用机制[2]: Ca 2+增敏作用。

左西孟旦与肌钙蛋白C 的结合是钙浓度依赖性的。

因为收缩器致敏是在收缩期而非舒张期,这使得该药具有正性肌力作用而没有舒张功能的损伤或细胞钙超载。

具有弱的磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,可使心肌细胞内环磷腺苷酸(cA M P)浓度增高,这可能是左西孟旦在高浓度时发挥正性肌力作用的机制。

可使心肌细胞和血管平滑肌细胞K AT P 通道开放,引起心肌细胞动作电位时程缩短,血管平滑肌细胞超极化,减少钙内流,扩张冠状动脉和外周血管。

左西孟旦主要经肝脏代谢,药物原型半衰期为1h,达到稳定的血药浓度需要4h,但在体内的主要活性代谢产物(OR -1896)及(O R-1855)半衰期可长达80h,并且活性代谢产物与药物原型具有相似的药理学作用[3]。

钙离子增敏剂左西孟旦的临床应用及循证药学评价

钙离子增敏剂左西孟旦的临床应用及循证药学评价1. 引言1.1 背景介绍左西孟旦是一种钙离子增敏剂，可通过促进细胞内钙离子的流动而增强心肌收缩力。

近年来，左西孟旦在心血管疾病、心力衰竭、冠心病等临床领域的应用逐渐增多，并取得了一定的疗效。

钙离子增敏剂在心血管系统疾病治疗中发挥着重要作用，而左西孟旦的研究和应用也成为医学界关注的焦点之一。

本文将对左西孟旦的临床应用、药理作用、研究进展以及循证药学评价进行详细探讨，旨在为临床医师提供更多关于左西孟旦的临床应用指南和决策参考。

通过全面的分析和评价，挖掘左西孟旦在临床中的潜力，为改善心血管疾病患者的生活质量提供更为有效的药物治疗方案。

1.2 研究目的本文旨在系统总结钙离子增敏剂左西孟旦在临床中的应用情况及进展，为临床医生提供更全面的治疗选择。

具体目的包括：1）探讨左西孟旦在不同疾病领域的临床应用情况，包括其疗效、安全性及剂量选取等方面；2）分析左西孟旦的药理作用及机制，深入了解其在临床中的作用机制；3）总结左西孟旦的临床研究进展，包括最新的研究成果和临床试验进展；4）归纳左西孟旦在临床应用中的指南和规范，为临床医生提供规范的用药指导；5）进行循证药学评价，评估左西孟旦在临床实践中的价值和局限性，为临床决策提供科学依据。

通过本文的研究，旨在为临床医生提供更准确、有效的用药建议，促进左西孟旦在临床实践中的应用和推广。

2. 正文2.1 钙离子增敏剂左西孟旦的临床应用钙离子增敏剂左西孟旦在临床应用中起到了重要作用。

它被广泛应用于心血管疾病、呼吸系统疾病、神经系统疾病等多个领域。

在心血管疾病中，左西孟旦可以通过增加心肌收缩力和心肌收缩速度来增强心肌功能，从而改善心脏功能。

在急性心肌梗死、心力衰竭等疾病中，左西孟旦的应用可以有效改善患者的症状和减轻心脏负担。

在呼吸系统疾病中，左西孟旦可以通过扩张气道平滑肌、抑制炎症反应等作用来缓解支气管痉挛、减少痰液分泌等症状。

在哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病中，左西孟旦的应用可以显著改善患者的呼吸困难和咳嗽。

左西孟旦的研究新进展

左西孟旦的研究新进展555中国循环杂志 2014年7⽉第29卷第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193）左西孟旦的研究新进展杜贺、史承勇综述，陈少萍审校⼼⼒衰竭是⼼⾎管病中致残和致死的最主要原因[1]。

⽬前，传统正性肌⼒药物包括磷酸⼆酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从⽽提⾼⼼肌收缩⼒，短期治疗上有着较⼤的帮助，但如果长期使⽤，最终可致⼼肌氧耗增加，亦增加⼼肌顿抑和恶性⼼律失常的发⽣率，甚⾄部分药物长期应⽤后可导致病死率的增⾼[3]；因此探索其他安全、有效、易⾏的治疗措施在临床⼯作中⾮常必要。

上世纪8O 年代，在研究充⾎性⼼⼒衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了⼀类新型强⼼药，这类药主要通过增加⼼肌收缩蛋⽩对Ca 2+的敏感性，达到增加⼼肌收缩⼒的⽬的，因⽽被称作钙增敏剂。

钙增敏剂作⽤于⼼肌兴奋⼀收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性⽽发挥作⽤，是⾮cAMP 依赖性药物，降低⼼脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌⼒药物导致的⼼律失常、⼼肌细胞损伤甚⾄死亡[3，4]。

研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性⼼肌障碍等病理条件下的⼼肌收缩功能失调。

根据作⽤位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作⽤或变构调节提⾼Ca 2+与肌钙蛋⽩C 的亲和⼒，增加⼼肌收缩⼒，其作⽤属中⼼机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作⽤于⼼肌细丝，促进肌动蛋⽩的调节，虽然可以增加⼼肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋⽩C 与Ca 2+相互作⽤的亲和⼒，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作⽤于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋⽩三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。

左西孟旦治疗心力衰竭研究进展

左西孟旦治疗心力衰竭研究进展朱子雄,李学文摘要综述左西孟旦治疗心力衰竭病人的临床研究进展㊂心力衰竭是各种心脏疾病发展的晚期阶段,死亡率和再住院率一直位于各类心血管疾病的首位㊂传统正性肌力药物存在增加心肌耗氧量,引起心肌细胞钙超载等问题,易导致心肌缺血及恶性心律失常的发生,使其临床应用受到限制㊂左西孟旦作为一种新型的钙离子增敏剂,具有增强心肌收缩力及扩张血管的双重作用,且可以有效地改善心肌缺血,抑制神经体液机制的异常激活及心室重塑,从多个途径延缓心力衰竭进展,同时对于心力衰竭病人的远期预后无负面影响㊂关键词心力衰竭;左西孟旦;急性心力衰竭;右心衰竭;难治性终末期心力衰竭;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.05.019 心力衰竭是指各种心脏结构或功能性疾病损伤心室收缩㊁舒张功能,从而导致器官㊁组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征㊂2019年一项流行病学调查显示,在我国ȡ35岁的成年人中,心力衰竭的患病率为1.3%[1]㊂心力衰竭发病率㊁病死率高,一直是心血管疾病需要攻克的难题㊂目前,心力衰竭病人仍以药物治疗为主要手段,其中正性肌力药物为不可或缺的一部分,但已有研究报道洋地黄类药物及磷酸二酯酶抑制剂为代表的传统正性肌力药物会增加心力衰竭病人的心肌顿抑及恶性心律失常的发生,且对远期预后并无益处[2]㊂左西孟旦作为一种新型的正性肌力药物,兼具钙离子增敏剂和钾通道开放剂的作用,能够改善心力衰竭病人的血流动力学和缓解临床症状,不易导致恶性心律失常,较传统正性肌力药物相比更具有治疗心力衰竭的优势[3]㊂为此,本研究对左西孟旦治疗心力衰竭的研究进展进行综述㊂1 左西孟旦生物学效应1.1 增加肌钙蛋白对Ca 2+敏感性左西孟旦及其代谢产物OR -1896直接与心肌细胞中的肌钙蛋白C 相结合,使Ca 2+诱导心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,提高了钙肌丝反应性,增强了心肌收缩力,而不通过膜去极化所致的Ca 2+内流,所以不增加细胞内Ca 2+浓度,不引起细胞内钙超载[4-5]㊂还应注意的是,舒张期时细胞内Ca 2+水平降低,左西孟旦与肌钙蛋白C 的结合作用减弱,因此,不会影响心肌舒张功能[6]㊂通过其独特Ca 2+增敏作用,在增强心基金项目国家自然科学基金项目(No.82170398)作者单位山西医科大学第三临床医院,山西白求恩医院,山西医学科学院,同济山西医院,华中科技大学同济医学院(太原030032)通讯作者李学文,E -mail :********************引用信息朱子雄,李学文.左西孟旦治疗心力衰竭研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(5):863-865.肌收缩力的同时不增加心肌细胞耗氧量增加,没有细胞内钙超载所致的心律失常问题,亦不会对心肌舒张功能产生影响㊂1.2 扩张血管作用左西孟旦通过激活三磷酸腺苷依赖性K +通道,增加K +外流,使细胞膜超极化,引起细胞膜电压依赖性Ca 2+通道关闭,钠钙交换通道激活,使Ca 2+内流减少,从而引起血管扩张[7],而三磷酸腺苷(ATP )依赖性钾通道广泛存在于人体外周血管㊁冠状动脉和微血管上㊂另一方面,Grossini 等[8]在左西孟旦干预的猪冠状动脉内皮细胞中发现,ATP 依赖性K +通道激活后,一氧化氮(NO )的生成较前增加,也可起到扩张冠状动脉作用,推测与蛋白激酶B (Akt )㊁细胞外调节蛋白激酶(ERK )和p38等信号转导分子相关㊂通过其血管扩张作用,可降低心脏后负荷㊁增加冠状动脉灌注,改善心力衰竭病人临床症状,对缺血心肌起到保护作用㊂1.3 降低炎性细胞因子㊁抗氧化作用心肌重构是促使心力衰竭进展及恶化的主要机制,炎性细胞因子㊁氧化应激在心肌重塑中起重要作用㊂左西孟旦可降低心力衰竭病人脑钠肽(BNP )㊁白介素-6(IL -6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和C 反应蛋白(CRP )等炎性因子及氧化产物的水平[9],从而发挥降低炎症反应㊁抑制氧化应激的作用,从神经体液途径抑制心肌重塑,延缓心力衰竭恶化㊂1.4 抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDE Ⅲ)活性左西孟旦及其代谢产物OR -1869可以高度选择性地抑制PDE Ⅲ异构体活性,减少心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP )水解,促进电压门控钙通道磷酸化,促进钙离子进入细胞内,增强心肌收缩力,增加心排血量[10]㊂Maack 等[11]提出,左西孟旦的正性肌力作用是由PDE Ⅲ抑制与钙增敏效应协同产生,且在β-肾上腺素能受体低激活时(如药物性β-受体阻断期间),钙增敏机制更为重要㊂左西孟旦的这种高度选择性也解释了其在通过抑制㊃368㊃中西医结合心脑血管病杂志2023年3月第21卷第5期PDEⅢ发挥强心作用时,并不会像米力农(非选择PDF 性抑制剂)产生细胞内钙超载㊂1.5心脏保护作用左西孟旦通过改善心肌组织灌注(增加冠脉血流量)及降低心脏前后负荷发挥心脏保护作用㊂实验证实,还可通过激活心肌细胞线粒体ATP敏感性钾通道,抑制Na+-H+交换,在氧化应激㊁缺血再灌注等情况下提供心肌保护作用[12]㊂Ⅰ型钠-氢交换剂(NHE-1)是心肌细胞中重要的排酸剂,缺血前使用NHE-1抑制剂可减少梗死面积㊁心肌顿抑及心律失常,但ATP依赖性钾通道与NHE-1间的相互作用目前尚不明确㊂此外研究证实左西孟旦也可降低可溶性凋亡信号分子Fas/Fas配体抑制心肌凋亡[13],证实左西孟旦对于心脏的远期保护作用㊂2左西孟旦在心力衰竭中的应用及研究进展2.1在急性心力衰竭中的应用大量临床试验已证实左西孟旦与安慰剂或多巴酚丁胺相比,可显著增加急性心力衰竭病人心排血量和每搏输出量,降低肺毛细血管楔压㊁平均动脉压㊁右心房压力及总外周阻力,能明显改善病人心力衰竭症状[14-15]㊂几项大型的随机试验研究了左西孟旦对于急性心力衰竭病人再住院率及死亡率的影响㊂RUSSLAN研究[16]进行的双盲㊁随机㊁对照试验中,纳入了504例急性心肌梗死引起的心力衰竭病人,研究显示在左西孟旦输注期间及输注结束后24h内,左西孟旦组病人死亡和心力衰竭恶化的风险明显低于对照组,同时该研究对入组病人进行了长达180d的远期随访,与安慰剂组相比,左西孟旦组14d时的死亡率较低,但在随访结束时,死亡率及再住院率与安慰组比较差异无统计学意义㊂而在LIDO试验中,与多巴酚丁胺相比,左西孟旦组病人在1个月和6个月的死亡率均较低[17]㊂Landoni等[18]对45项研究进行了荟萃分析,结果显示,与多巴酚丁胺和安慰剂相比,左西孟旦治疗病人的死亡率显著降低㊂左西孟旦凭借其独特的钙离子增敏及扩血管作用,可以改善急性心力衰竭病人临床症状,但对于其远期预后,仍需要多项大型实验来验证㊂2.2在肺动脉高压致右心衰竭中的应用左西孟旦对单纯右心衰竭病人的疗效尚不明确,一些小规模的研究进行了探讨,但存在样本量小㊁入组病人缺乏特异性等缺点,且最后的研究结果也相互矛盾㊂在几项动物实验中首先报道了左西孟旦对肺动脉高压所致右心衰竭的作用,通过结扎肺动脉㊁肺动脉栓塞或缺氧性肺血管收缩引起的右心衰竭动物模型,急性期给予左西孟旦可以扩张肺血管,减轻右心室后负荷同时改善右室的收缩功能,最重要的是可以恢复右心室-肺动脉偶连[19-20]㊂Revermann等[21]的研究发现,左西孟旦可以通过抑制肺动脉平滑肌的增殖,减轻肺血管增厚和右室肥大来延缓右心衰竭的进展㊂此外国内一项随机试验纳入了45例肺动脉高压所致右心衰竭的病人,结果显示,与安慰剂治疗比较,左西孟旦组在Borg呼吸困难评分㊁6min步行试验㊁N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)明显改善,且在输注后7d,右心室舒张末期内径较治疗前缩小[22]㊂由于左西孟旦在肺动脉高压所致右心衰竭的研究中纳入病人数量较少,且尚缺乏远期随访,因此,仍需要进一步研究证明左西孟旦在右心衰竭的临床疗效及远期预后㊂2.3在难治性终末期心力衰竭中的应用对于难治性终末期心力衰竭病人,除指南推荐的药物治疗外,特定的治疗方案有限,且无法缓解此类病人的疾病进展,而更复杂治疗方案,如心脏移植(HTx)及左心室辅助装置(LVAD)植入仅适用于少数病人㊂2014年由30名专家共同对包含500例病人的9项研究进行分析,结果表明,在终末期心力衰竭病人中重复使用左西孟旦可改善血流动力学㊁临床症状㊁再住院率及生物标志物,但对死亡率的影响尚未达成一致[23]㊂来自欧洲狮心(LION-HEART)的一项双盲㊁随机对照试验将70例终末期心力衰竭病人分为两组,试验组病人在门诊接受每2周1次的左西孟旦输注,对照组给予安慰剂治疗,在持续12周的治疗期间,试验组病人NT-proBNP 水平显著低于对照组,且试验组病人的再住院率低于对照组,同时对受试者进行了健康相关生活质量HRQoL评分,试验组病人生活质量下降程度低于对照组[24]㊂目前已有的证据表明,重复使用左西孟旦作为一种新的治疗方案,可以改善终末期心力衰竭病人临床症状,降低再住院率,改善病人生活质量㊂同时,一些更大型的实验正在进行,进一步研究这种新的治疗方案对终末期心力衰竭病人的远期预后是否有益㊂3小结与展望左西孟旦目前在临床中主要应用于急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代偿发作,对于稳定期的慢性心力衰竭㊁右心衰竭㊁终末期心力衰竭及急性心肌梗死所致心力衰竭,目前研究尚缺乏,且指南尚未推荐在这几类病人中使用㊂此外,左西孟旦对于各类心力衰竭病人远期预后的影响证据不足,需要进一步的临床试验来研究其是否可以改善心力衰竭病人存活时间及死亡率㊂左西孟旦作为新型的正性肌力药物,具备增加心㊃468㊃C H I N E S EJ O U R N A L O FI N T E G R A T I V E M E D I C I N E O N C A R D I O-C E R E B R O V A S C U L A R D I S E A S E M a r c h2023 V o l.21 N o.5肌收缩力及扩张血管的双重作用,且这种效用无需增加心肌耗氧量,也不会影响心肌舒张功能,更不会增加心力衰竭病人相关并发症的发生,在临床上具有较高的使用价值㊂现有的证据均表明,在急性心力衰竭及慢性心力衰竭失代偿发作的病人中,左西孟旦可以改善临床症状,对于远期预后也无负面影响㊂同时左西孟旦有望成为治疗肺动脉高压所致右心衰竭的潜在新药物,虽然目前尚无有力证据支持,但一些大型的随机临床试验正在进行㊂此外,现阶段的研究已从生物标志物㊁心脏结构㊁再住院率及生活质量等方面证实了重复使用左西孟旦治疗难治性终末期心力衰竭的疗效,也为少数可以接受心脏移植及左心室辅助装置植入的病人提供了一个缓冲期㊂参考文献:[1]HAO G,WANG X,CHEN Z,et al.Prevalence of heart failure andleft ventricular dysfunction in China:the China HypertensionSurvey,2012-2015[J].European Journal of Heart Failure,2019,21(11):1329-1337.[2]THACKRAY S,EASTHAUGH J,FREEMANTLE N,et al.Theeffectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropicdrugs acting through the adrenergic pathway in patients withheart failure--a meta-regression analysis[J].European Journal ofHeart Failure,2002,4(4):515-529.[3]ROGNONI A,LUPI A,LAZZERO M,et al.Levosimendan:frombasic science to clinical trials[J].Recent Patents onCardiovascular Drug Discovery,2011,6(1):9-15.[4]SORSA T,POLLESELLO P,SOLARO R J.The contractileapparatus as a target for drugs against heart failure:interaction oflevosimendan,a calcium sensitiser,with cardiac troponin C[J].Molecular and Cellular Biochemistry,2004,266(1/2):87-107. [5]KAHEINEN P,POLLESELLO P,LEVIJOKI J,et al.Effects oflevosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolatedGuinea-pig heart[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology,2004,43(4):555-561.[6]LEVIJOKI J,POLLESELLO P,KAIVOLA J,et al.Further evidencefor the cardiac troponin C mediated calcium sensitization bylevosimendan:structure-response and binding analysis withanalogs of levosimendan[J].Journal of Molecular and CellularCardiology,2000,32(3):479-491.[7]YOKOSHIKI H,KATSUBE Y,SUNAGAWA M,et al.Levosimendan,a novel Ca2+sensitizer,activates the glibenclamide-sensitive K+channel in rat arterial myocytes[J].European Journal ofPharmacology,1997,333(2/3):249-259.[8]GROSSINI E,MOLINARI C,CAIMMI P P,et al.Levosimendaninduces NO production through p38MAPK,ERK and Akt inporcine coronary endothelial cells:role for mitochondrial K(ATP)channel[J].British Journal of Pharmacology,2009,156(2):250-261.[9]FARMAKIS D,ALVAREZ J,GAL T B,et al.Levosimendan beyondinotropy and acute heart failure:evidence of pleiotropic effects onthe heart and other organs:an expert panel position paper[J].International Journal of Cardiology,2016,222:303-312. [10]SZILÁGYI S,POLLESELLO P,LEVIJOKI J,et al.The effects oflevosimendan and OR-1896on isolated hearts,myocyte-sizedpreparations and phosphodiesterase enzymes of the Guinea pig[J].European Journal of Pharmacology,2004,486(1):67-74.[11]MAACK C,ESCHENHAGEN T,HAMDANI N,et al.Treatmentstargeting inotropy[J].European Heart Journal,2019,40(44):3626-3644.[12]MIURA T,LIU Y,GOTO M,et al.Mitochondrial ATP-sensitive K+channels play a role in cardioprotection by Na+-H+exchangeinhibition against ischemia/reperfusion injury[J].Journal of theAmerican College of Cardiology,2001,37(3):957-963. [13]PARASKEVAIDIS I A,PARISSIS J T,TH KREMASTINOS D.Anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of levosimendan indecompensated heart failure:a novel mechanism of drug-inducedimprovement in contractile performance of the failing heart[J].Current Medicinal Chemistry Cardiovascular and HematologicalAgents,2005,3(3):243-247.[14]GENCER E,DOGAN V,ÖZTÜRK M T,et parison of theeffects of levosimendan dobutamine and vasodilator therapy onongoing myocardial injury in acute decompensated heart failure[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics,2017,22(2):153-158.[15]张宇辉,张健,卿恩明,等.国产左西孟旦对比多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭[J].中华心血管病杂志,2012,40(2):153-156.[16]MOISEYEV V S,INVESTIGATORS R S,PÕDER P,et al.Safetyand efficacy of a novel calcium sensitizer,levosimendan,inpatients with left ventricular failure due to an acute myocardialinfarction.A randomized,placebo-controlled,double-blind study(RUSSLAN)[J].European Heart Journal,2002,23(18):1422-1432.[17]FOLLATH F,CLELAND J G F,JUST H,,et al.Efficacy and safetyof intravenous levosimendan compared with dobutamine insevere low-output heart failure(the LIDO study):a randomiseddouble-blind trial[J].The Lancet,2002,360(9328):196-202. [18]LANDONI G,BIONDI-ZOCCAI G,GRECO M,et al.Effects oflevosimendan on mortality and hospitalization.A meta-analysis ofrandomized controlled studies[J].Critical Care Medicine,2012,40(2):634-646.[19]SCHWARTE L A,SCHWARTGES I,THOMAS K,et al.The effectsof levosimendan and glibenclamide on circulatory and metabolicvariables in a canine model of acute hypoxia[J].Intensive CareMedicine,2011,37(4):701-710.[20]WIKLUND A,KYLHAMMAR D,RÅDEGRAN G.Levosimendanattenuates hypoxia-induced pulmonary hypertension in a porcinemodel[J].Journal of Cardiovascular Pharmacology,2012,59(5):441-449.[21]REVERMANN M,SCHLOSS M,MIETH A,et al.Levosimendanattenuates pulmonary vascular remodeling[J].Intensive CareMedicine,2011,37(8):1368-1377.[22]JIANG R,ZHAO Q H,WU W H,et al.Efficacy and safety of acalcium sensitizer,levosimendan,in patients with right heartfailure due to pulmonary hypertension[J].The ClinicalRespiratory Journal,2018,12(4):1518-1525.[23]NIEMINEN M S,ALTENBERGER J,BEN-GAL T,et al.Repetitiveuse of levosimendan for treatment of chronic advanced heartfailure:clinical evidence,practical considerations,andperspectives:an expert panel consensus[J].International Journalof Cardiology,2014,174(2):360-367.[24]COMÍN-COLET J,MANITO N,SEGOVIA-CUBERO J,et al.Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatientadministration of levosimendan in patients with advanced heartfailure:the LION-HEART multicentre randomised trial[J].European Journal of Heart Failure,2018,20(7):1128-1136.(收稿日期:2022-03-09)(本文编辑郭怀印)㊃568㊃中西医结合心脑血管病杂志2023年3月第21卷第5期。

左西孟旦在器官保护多效性中的研究进展

左西孟旦在器官保护多效性中的研究进展
崔雪萍;姜承奇;邹应梅;彭红艳;刘灵敏
【期刊名称】《实用药物与临床》
【年(卷),期】2023(26)2
【摘要】左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂,具有正性肌力作用和扩张血管作用,还具有器官保护多效性作用,包括在心脏、心脏以外脏器,如肾脏、肝脏、脑、肠道的血管床,以及肺和/或呼吸肌中发挥抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。

本文旨在综述左西孟旦在心力衰竭、心源性休克、心脏手术、呼吸功能、肾脏、肝脏、肠道、中枢神经系统方面的研究进展。

【总页数】5页(P172-176)
【作者】崔雪萍;姜承奇;邹应梅;彭红艳;刘灵敏
【作者单位】曲靖市第一人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.左西孟旦在心血管疾病中的多效性研究进展
2.左西孟旦联合重组人脑利钠肽在急性心肌梗死合并泵衰竭中应用的有效性及安全性
3.左西孟旦治疗难治性心力衰竭的有效性和安全性探讨
4.左西孟旦辅助托伐普坦治疗
顽固性心力衰竭的有效性及安全性研究5.左西孟旦对体外循环肺损伤保护作用的研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。