生物药剂学分类系统

Dn在剂型策略选择中的应用
●地高辛 ●灰黄霉素
生物药剂学分类系统的应用
药品管理机构中的应用 药品开发领域的应用
药品管理机构中的应用
生物学实验豁免
1. 速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%） 2. 制剂中主药在pH1~7.5范围内具有高溶解性 （D:S<250ml） 3. 高通透性（F>90%） 4. 辅料中种类和用量符合FDA的规定，不影响主药 的吸收速度和程度 5. 具有较宽的治疗窗 6. 口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则
BCS Ⅲ
no Peff<50% MT yes
Peff<5% MT no
Svehicle>Dose yes
Solution Stable yes
Solution/Semisolid Capsule with
Permeation Enhancer
no
Follow
BCS Class 1
yes Alternative Route of Administration
粒径大小
通常采用粉碎或微粉化技术来减小药物 粒径增大比表面积，提高药物与胃肠液之 间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸 收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成5μm的 微粉，剂量可降为原来的1/5。
提高生物利用度的方法
制成可溶性盐类 制成无定型药物 加入适量表面活性剂 制剂学方法
固体分散体 环糊精包合 微乳 纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米 乳、药质体） 增加药物在胃肠道内的滞留时间
Ⅰ型
在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药 物吸收的限速步骤。
当药物胃排空比溶出快时，存在体内外 相关性。
Ⅱ型
溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设 计合理的体外溶出试验一般可建立良好的 IVIVC
若相关性与预测偏差较远，则可能： 利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶 出速度，使Ⅱ型药物能快速而完全地溶出。 药物在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度， 由于标准的体外溶出试验是在“漏槽条件”下 进行，难以预测IVIVC。
no
Suspension with
Permeation Enhancer
no
Peff: Effective permeability
from Caco-2 or Rat
Perfusion study
MT: metoprolol, FDA high
permeability calibration
compound
no Dose>40 mg
Solubility at pH 6 for base at pH 5 for acid
Water solubility for nonionizable
compound and salt form
yes
no
Flowable API
Dry Granulation
yes DV<250 ml
Coating technology
High Low
Low
Conventional capsule or tablet Absorption enhancers
Low
Combination of BCS 2 and absorption enhancers
BCS在体内外相关性的应用
BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反 映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况， 只有当这些过程是吸收中的限速步骤时， 才可能达到预期的体内外相关性。
BCS提出的目的
BCS最初是基于对药品上市后的变更以 及放大生产给予免除生物等效性研究的考 虑,采用测定体外溶出度来代替体内血药浓 度监测的研究。
近来,基于BCS分类体系免除生物等效研 究的应用已扩展至口服仿制药（速释制剂） 的申请。
基本药物的BCS分类情况
世界卫生组织列举的130种可供口服给 药的基本药物中，已有61种进行了相应的 BCS分类。
Ⅲ型药物
Ⅲ型药物的跨膜转运是吸收的限速过程， 同时可能存在主动转运和特殊转运过程。
影响Ⅲ型药物吸收的因素
分子量 脂溶性 P-糖蛋白 CYP3A酶
促进吸收的方法
加入透膜吸收促进剂 改善药物的脂溶性（制成前体药） 抑制药物肠壁代谢及外排转运 微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、 自微乳） 增加药物在胃肠道的滞留时间（生物粘 附制剂、胃内漂浮片）
乙腈和乙醇 Bioavailability: 80% (rat)
113% (monkey) BCS Class 2
BCS的相关参数
BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。
吸收数（absorption number, An） 剂量数（dose number, Do） 溶出数（dissolution number, Dn）
High
High
Conventional capsule or tablet
Micronized API & surfactant
Nano particle technology
Low
High
Solid dipersion Melt granulation/extrusion
Liquid or semisolid filled capsule
在药物发现的早期，制定溶解度和通透 性的可接受标准可以有效降低新药开发的 风险
FDA对BCS分类加速仿制药研发的建 议
Class
Solubility
Permeability
Biopharm Risk
FDA Requirement
Ⅰ
High
Ⅱ
Low
Ⅲ
High
High High Low
Low Risk In-vitro data
Tab.1 The distribution of 61 drugs
Class Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Quantity 21 10 24 6
BCS分类依据
溶解性
高溶解性的药物是指在37℃下，pH在 1~7.5范围内，剂量/溶解度比值（D:S ratio） 小于250ml的药物。
渗透性
高渗透性药物是指在没有证据说明药物 在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的 药物被吸收。
Ⅳ型药物
溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用 静脉给药。
剂型选择的策略
Ⅰ型：按照药物性质进行设计 Ⅱ型：着重改善剂型 Ⅲ型：考虑制备成前药 Ⅳ型：寻找新化学实体或其他化合物，若该
类药物治疗窗窄，较难仿制
BCS指导处方选择
Class Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ Ⅳ
Solutbility Permeability
Formulation Strategy
D： 扩散系数 r： 初始药物粒子半径 Cs： 药物的溶解度 Tsi： 药物在肠道中滞留时间 Tdiss：药物溶出时间
BCS与上述三个参数的关系
Class Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Do Low Low/High Low Low/High
Dn High Low High Low
An High High Low Low
BCS Class 4药物处方决策树
BCS Ⅳ
no Peff<50% MT yes
Peff<5% MT no
Moderate IVIVC Risk Correlation
High Risk Human Data
Ⅳ
Low
Low High Risk Human Data
剂型的选择
Ⅰ型药物 溶解度和渗透性均较大，当该类药物在
0.1 mol/L盐酸中在15 min内溶出达85%以 上，可认为该种类品种无生物利用度问题
Urine: 80% recovered
BCS class： 4 (FDA) or 2
例2：富马酸*****
Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml<250 ml LogP： 1.25 Bioavailability: 25% BCS class：3
例3：醋酸****
Solubility：不溶于水 Log P：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、
Miglyol, Corn oil, Gelucire, Cremophor,
Poloxamer, ect.
yes DV>250 ml
yes
DV<5000 ml
no
Follow
BCS Class 1
yes Wet/Wax Granulation w/Surfactant/Polyol
no no
Svehicle>Dose
yes Dry Powder Blend
no Dry Blend with Surfactant
BCS Class 2药物处方决策树
BCS Ⅱ no
Ionizable
Svehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween,
Ⅲ&Ⅳ型
Ⅲ型 存在主动转运和特殊载体转运过程，较
难预测。 Ⅳ型
溶解度和渗透性均较低，体内影响药物 吸收因素更加复杂，一般不能预测。
BCS决策树及应用实例 (Wyeth Legacy, Pfizer)
BCS Class 1药物处方决策树
BCS Ⅰ
DV(Dose Volume)=Dose/Solubility
若该类药物存在胃肠道内降解和首过作 用，可通过定位释药、包衣、加入代谢酶 抑制剂等方法改善
Ⅱ型药物
药物溶出是吸收的限速过程，体内与体 外溶出基本相似
影响Ⅱ型药物吸收的因素
溶解度 晶型 溶媒化物 粒子大小
晶型
无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅 速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出 速度不同，口服结晶型新生霉素无效，而 无定型有显著的活性。实验证明，无定型 新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解 速度也快10倍。
药品管理机构中的应用
Ⅱ型药物 若已有明确的体内外溶出相关性，可考
虑免除生物等效性研究 Ⅲ型药物
若药物在所有生理pH条件下都能快速溶 出，也可获得生物豁免，但要充分考虑赋 形剂对转运体的影响
药品开发领域的应用
候选药物的筛选 剂型的选择 体外体内相关性
候选药物的筛选
通透性和（或）溶解性过低的药物在应 用时极易出现口服生物利用度低且个体差 异大等情况；
当An=1.15时，药物口服最大吸收分数 约为90%。
剂量数（Dose Number, Do）
剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的 参数
M：药物的剂量 的初V始0:容溶量解（药25物0m所l需）的体液体积，通常设为胃
Cs：药物溶解度
溶出数（Dissolution Number, Dn）
溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数
yes no
Solution Stabylees
yes
Solution/Semisolid Filled Capsule
Melt Granulation Melt Extrusion Amorphous Solid Solid Dispersion
Nanocrystal
BCS Class 3药物处方决策树
生物药剂学分类系统
(Biopharmaceutics Classification System, BCS)
主要内容
BCS相关概念介绍 BCS应用范围 BCS决策树及应用实例
BCS概念的提出
Amidon等在1995年提出根据药物的溶解性和 渗透性将药物分为4个群组
Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.
在研项目药物的BCS分类
例1：盐酸****
Solubility：
水： 5.59×10-05 mg/ml ，Dv=536672.6 ml
pH 3~5: 1.6 mg/ml ，
Dv=18.75 ml
pH 1: 0.1 mg/ml，
Βιβλιοθήκη Baidu
Dv=300 ml
LogP： 5.57
Bioavailability: 25%
如何定义高渗透性
人体肠道灌流试验
原位动物模型
Caco-2 细胞渗透性试验
高于美托洛尔
人体药物动力学试验
绝对生物利用度>85% （若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%) 通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性 （log P>1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主 动外排的过程。
吸收数（Absorption Number，An）
吸收数是预测口服药物吸收的基本变量，是 反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。 An = Peff /R× Tsi = Tsi /Tabs
Peff：有效渗透率 R： 肠道半径 Tsi： 药物在肠道中的滞留时间 Tabs：药物的吸收时间
通常高渗透性药物有较大的An值，当 药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收 时，药物的吸收分数（F）与吸收数呈以下 指数关系：