GMP-第9章 生产管理
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GMP如何强调要保护产品和物料免受微生物和其 他污染？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十九条规定： “在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免 受微生物和其他污染。” – 药品GMP(2010年修订)对污染(contamination) 的定义为“在生产、取样、包装或重新包装、 贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品 、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特 性的杂质或异物的不利影响。” – 交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的 相互污染。
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GMP对生产操作前的准备工作如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十九条规定： “生产开始前应当进行检查，确保设备和工作 场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品 生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态 。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名 称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或 中间产品正确且符合要求。”
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第三节 生产操作
生产操作是药品生产过程中关键的环节。在生产 操作中发生问题和事故的原因，主要是未能严格 执行标准操作规程(SOP)等生产操作的文件，或 者是生产区域未能专一，生产前未能很好地检查 ，人员控制不严格，工序衔接不合理，状态标识 不明确，等等；特别是未能做好清场环节的工作 。这都需要引起生产管理人员的高度警惕，切实 地按照SOP做好生产操作。
第九章 生产管理
雷白时
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生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是 GMP的重要组成部分。在生产过程中，要做到“ 一切行为有标准，一切操作有记录，一切过程可 监控，一切差错可追溯”。药品生产依据的标准 就是生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程 ，这些规程不得任意更改；如需更改时，一定按 规定的程序办理修订、审批手续。在药品生产中 ，重要的是要防止污染和混淆，确保药品生产的 安全，确保药品的质量。 生产管理的重点包括：工艺技术管理、批号管理 、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物 料平衡检查和清场管理。
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– 在药品生产中，污染就是作为处理对象的物体 或物质，由于黏附、混入或产生某种物质，其 性能和功能产生不良影响的过程或使其产生不 良影响的状态。在制药企业，污染主要指原辅 料或成品被微生物或其他外来物所污染。而交 叉污染就是在生产中，一种原料或产品被另外 的原料或产品污染。
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GMP如何强调防止粉尘的产生和扩散？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十条规定：“ 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或 高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取 特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。” – WHO的GMP 规定：“如果生产过程中使用干 性物料或产品，则应采取预防措施防止尘埃的 产生和飞扬。应有适当的空气控制规程(如符合 一定质量要求空气的供给及排放。)”
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GMP对编制药品批号和确定生产日期的操作规程 如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十六条规定： “应当建立编制药品批号和确定生产日期的操 作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除 另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型 或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不 得以产品包装日期作为生产日期。”
GMP对不同品种和规格药品的生产操作是如何规 定的？
– 药品GMP(2010年修订)第一百八十八条规定： “不得在同一生产操作间同时进行不同品种和 规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交 叉污染的可能。”
– WHO的GMP 规定：“同一房间或区域内不应 同时或连续进行不同产品的生产，除非没有混 淆或交叉污染的风险。”
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– 制药企业生产车间的责任人员在每个品种或每 个批号药品生产开始前，都应当认真检查设备 、器械、容器等是否洁净或灭菌，以及是否有 前一次生产的遗留物，否则不能进行新的生产 操作。 – WHO的GMP规定：“生产作业前，应采取措 施确保工作区和设备已处于清洁状态，现生产 作业要求之外的所有起始物料、产品、标签或 文件都已清除。”
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GMP对每批产品的产量和物料平衡如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十七条规定： “每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物 料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明 原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常 产品处理。” – 药品GMP(2010年修订)第三百一十二条对“物 料平衡”定义为：“产品或物料实际产量或实 际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论 用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。 ” 9
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GMP对生产期间的一些标识是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十一条规定： “生产期间使用的所有物料、中间产品或待包 装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当 贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物 料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明 生产工序。”
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GMP对容器、设备或设施所用标识是如何规定的 ？
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GMP对生产批次有什么规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十五条规定： “应当建立划分产品生产批次的操作规程，生 产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量 和特性的均一性。”
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药品GMP(2010年修订)第三百一十二条对“批”和“ 批号”的定义如下： – 批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一 质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品 。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产 品分成若干批，最终合并成为一个均一的批。在连 续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性 的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或 固定时间段内生产的产品量。 – 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分 装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产 品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经 最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
GMP对所有药品的生产和包装如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十四条规定： “所有药品的生产和包装均应当按照批准的工 艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以 确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生 产许可和注册批准的要求。” – WHO-GMP第16章为生产规范，明确了“生产 企业必须严格按照符合生产许可证和产品注册 证的明确规程执行，以确保产品符合质量要求 ”的原则。
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GMP对防止生产过程中的污染和交叉污染的措施 规定了什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十七条规定： “生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染 和交叉污染，如： (一) 在分隔的区域内生产不同品种的药品； (二) 采用阶段性生产方式； (三) 设备必要的气锁间和排风；空气洁净度级 别不同的区域应当有压差控制；
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GMP对人员出入厂房有什么规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十六条规定： “生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。” – WHO的GMP规定：“生产厂房仅限于经批准 的人员进入。”
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第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
这一节表达了防止药品污染和交叉污染的主要措 施。例如：在分隔的区域内生产不同品种的药品 ，空气洁净技术措施，清洁措施，不同生产操作 的隔离措施等。 污染(contamination)、交叉污染(cross contamination)的区别。 混淆是指一种或一种以上的原辅料或成品与已标 明品名等的原辅料或成品相混。通俗的说法，称 为“混药”。
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GMP对清场是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十四条规定： “每次生产结束后应当进行清场，确保设备和 工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产 品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场 情况进行确认。” – WHO的GMP规定：“生产作业前，应采取措 施确保工作区和设备已处于清洁状态，除生产 作业要求之外的所有起始物料、产品、标签或 文件都已清除。”
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GMP对有关偏差的事项是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十五条规定： “应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操 作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差 处理操作规程执行。” – WHO的GMP规定：“应尽可能避免出现偏离 作业指令或规程的偏差。如出现偏差，应按照 经过批准的规程处理。偏差应由指定人员签字 书面批准，质量控制部门应参与其中。”
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“应避免起始物料或产品被其他起始物料或产品 所污染。由物料、产品、设备表面的残渣、入侵 的昆虫以及操作人员的皮肤和服装所产生的尘埃 、气体、蒸汽、喷雾物或生物体都有可能会引起 交叉污染，而这种污染所导致的危险性随污染物 的类型和被污染产品的不同而不同。最具危险性 的污染物质则是高致敏物料、生物制剂(如活性微 生物)、一些激素、细胞毒性物质以及其他高活性 物质。对于注射剂、开放性创伤用药、大剂量药 品以及长期使用的药品而言，防止污染最为重要 。”
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第一节 生产管理的GMP原则
药品GMP的灵魂是：药品的质量是设计和生产出 来的，而不是检验出来的。药品的生产，是一个 以工序为基础的连续过程；生产过程中某一工序 出现波动(操作人、机器、方法、物料、环境等) ，必然要引起生产过程及成品的质量波动。因此 ，不仅生产的最终产品要符合质量标准，而且药 品生产的全过程也必须符合GMP的要求，其体系 要符合质量管理体系等一系列的标准。只有同时 符合这三个条件的药品，才是完全合格的药品。 这是现代药品质量的概念，也正是GMP所要达到 的目标，也正是解决药品质量不稳定的根本办法 。 3
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GMP对定期检查防止污染和交叉污染的措施是如 何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十八条规定： “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并 评估其适用性和有效性。” – WHO的GMP规定：“应按照有关SOP的要求 ，定期检查预防交叉污染的措施及其有效性。 ” “在易受污染的产品的生产区内，应定期进 行环境监测(例如监测微生物和粒子)。”
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(四) 应当降低未经处理或未经充分处理的空气 再次进入生产区导致污染的风险； (五) 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员 应当穿戴该区域专用的防护服； (六) 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染 操作规程进行设备清洁；必要时，应当对物料 直接接触的设备表面的残留物进行检测； (七) 采用密闭系统生产；
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(八) 干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风 应当有防止空气倒流装臵； (九) 生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易 脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止 因筛网断裂而造成污染的措施； (十) 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工 序应当在规定时间内完成； (十一) 软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂 以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条 件。”
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– 批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数 字和(或)字母的组合。 – WHO的GMP术语中也有相同规定。简而言之 ，在规定限度内具有同一性质和质量，并在同 一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品 为一批。每批药品均应编制生产批号。批号就 是用于识别“批”的一组数字或字母加数字， 用以追溯和审查该批药品的生产历史。
– 药品GMP(2010年修订)第一百九十二条规定： “容器、设备或设施所用标识应当清晰明了， 标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标 识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区 分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已 清洁等。)”
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GMP对区域间的管道和其他设备的连接是如何规 定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十三条规定： “应当检查产品从一个区域输送至另一个区域 的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。 ” – 区域间管道和其他设备的连接若是错误则会造 成事故。WHO的GMP 规定：“对将产品从一 个区域输送至另一个区域的连接管道或设备应 进行检查，确保连接正确无误。”
GMP如何强调要保护产品和物料免受微生物和其 他污染？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十九条规定： “在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免 受微生物和其他污染。” – 药品GMP(2010年修订)对污染(contamination) 的定义为“在生产、取样、包装或重新包装、 贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品 、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特 性的杂质或异物的不利影响。” – 交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的 相互污染。
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GMP对生产操作前的准备工作如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十九条规定： “生产开始前应当进行检查，确保设备和工作 场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品 生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态 。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名 称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或 中间产品正确且符合要求。”
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第三节 生产操作
生产操作是药品生产过程中关键的环节。在生产 操作中发生问题和事故的原因，主要是未能严格 执行标准操作规程(SOP)等生产操作的文件，或 者是生产区域未能专一，生产前未能很好地检查 ，人员控制不严格，工序衔接不合理，状态标识 不明确，等等；特别是未能做好清场环节的工作 。这都需要引起生产管理人员的高度警惕，切实 地按照SOP做好生产操作。
第九章 生产管理
雷白时
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生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是 GMP的重要组成部分。在生产过程中，要做到“ 一切行为有标准，一切操作有记录，一切过程可 监控，一切差错可追溯”。药品生产依据的标准 就是生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程 ，这些规程不得任意更改；如需更改时，一定按 规定的程序办理修订、审批手续。在药品生产中 ，重要的是要防止污染和混淆，确保药品生产的 安全，确保药品的质量。 生产管理的重点包括：工艺技术管理、批号管理 、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物 料平衡检查和清场管理。
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– 在药品生产中，污染就是作为处理对象的物体 或物质，由于黏附、混入或产生某种物质，其 性能和功能产生不良影响的过程或使其产生不 良影响的状态。在制药企业，污染主要指原辅 料或成品被微生物或其他外来物所污染。而交 叉污染就是在生产中，一种原料或产品被另外 的原料或产品污染。
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GMP如何强调防止粉尘的产生和扩散？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十条规定：“ 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或 高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取 特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。” – WHO的GMP 规定：“如果生产过程中使用干 性物料或产品，则应采取预防措施防止尘埃的 产生和飞扬。应有适当的空气控制规程(如符合 一定质量要求空气的供给及排放。)”
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GMP对编制药品批号和确定生产日期的操作规程 如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十六条规定： “应当建立编制药品批号和确定生产日期的操 作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除 另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型 或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不 得以产品包装日期作为生产日期。”
GMP对不同品种和规格药品的生产操作是如何规 定的？
– 药品GMP(2010年修订)第一百八十八条规定： “不得在同一生产操作间同时进行不同品种和 规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交 叉污染的可能。”
– WHO的GMP 规定：“同一房间或区域内不应 同时或连续进行不同产品的生产，除非没有混 淆或交叉污染的风险。”
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– 制药企业生产车间的责任人员在每个品种或每 个批号药品生产开始前，都应当认真检查设备 、器械、容器等是否洁净或灭菌，以及是否有 前一次生产的遗留物，否则不能进行新的生产 操作。 – WHO的GMP规定：“生产作业前，应采取措 施确保工作区和设备已处于清洁状态，现生产 作业要求之外的所有起始物料、产品、标签或 文件都已清除。”
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GMP对每批产品的产量和物料平衡如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十七条规定： “每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物 料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明 原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常 产品处理。” – 药品GMP(2010年修订)第三百一十二条对“物 料平衡”定义为：“产品或物料实际产量或实 际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论 用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。 ” 9
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GMP对生产期间的一些标识是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十一条规定： “生产期间使用的所有物料、中间产品或待包 装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当 贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物 料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明 生产工序。”
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GMP对容器、设备或设施所用标识是如何规定的 ？
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GMP对生产批次有什么规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十五条规定： “应当建立划分产品生产批次的操作规程，生 产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量 和特性的均一性。”
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药品GMP(2010年修订)第三百一十二条对“批”和“ 批号”的定义如下： – 批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一 质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品 。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产 品分成若干批，最终合并成为一个均一的批。在连 续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性 的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或 固定时间段内生产的产品量。 – 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分 装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产 品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经 最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
GMP对所有药品的生产和包装如何规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百八十四条规定： “所有药品的生产和包装均应当按照批准的工 艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以 确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生 产许可和注册批准的要求。” – WHO-GMP第16章为生产规范，明确了“生产 企业必须严格按照符合生产许可证和产品注册 证的明确规程执行，以确保产品符合质量要求 ”的原则。
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GMP对防止生产过程中的污染和交叉污染的措施 规定了什么？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十七条规定： “生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染 和交叉污染，如： (一) 在分隔的区域内生产不同品种的药品； (二) 采用阶段性生产方式； (三) 设备必要的气锁间和排风；空气洁净度级 别不同的区域应当有压差控制；
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GMP对人员出入厂房有什么规定？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十六条规定： “生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。” – WHO的GMP规定：“生产厂房仅限于经批准 的人员进入。”
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第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染
这一节表达了防止药品污染和交叉污染的主要措 施。例如：在分隔的区域内生产不同品种的药品 ，空气洁净技术措施，清洁措施，不同生产操作 的隔离措施等。 污染(contamination)、交叉污染(cross contamination)的区别。 混淆是指一种或一种以上的原辅料或成品与已标 明品名等的原辅料或成品相混。通俗的说法，称 为“混药”。
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GMP对清场是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十四条规定： “每次生产结束后应当进行清场，确保设备和 工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产 品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场 情况进行确认。” – WHO的GMP规定：“生产作业前，应采取措 施确保工作区和设备已处于清洁状态，除生产 作业要求之外的所有起始物料、产品、标签或 文件都已清除。”
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GMP对有关偏差的事项是如何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十五条规定： “应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操 作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差 处理操作规程执行。” – WHO的GMP规定：“应尽可能避免出现偏离 作业指令或规程的偏差。如出现偏差，应按照 经过批准的规程处理。偏差应由指定人员签字 书面批准，质量控制部门应参与其中。”
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“应避免起始物料或产品被其他起始物料或产品 所污染。由物料、产品、设备表面的残渣、入侵 的昆虫以及操作人员的皮肤和服装所产生的尘埃 、气体、蒸汽、喷雾物或生物体都有可能会引起 交叉污染，而这种污染所导致的危险性随污染物 的类型和被污染产品的不同而不同。最具危险性 的污染物质则是高致敏物料、生物制剂(如活性微 生物)、一些激素、细胞毒性物质以及其他高活性 物质。对于注射剂、开放性创伤用药、大剂量药 品以及长期使用的药品而言，防止污染最为重要 。”
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第一节 生产管理的GMP原则
药品GMP的灵魂是：药品的质量是设计和生产出 来的，而不是检验出来的。药品的生产，是一个 以工序为基础的连续过程；生产过程中某一工序 出现波动(操作人、机器、方法、物料、环境等) ，必然要引起生产过程及成品的质量波动。因此 ，不仅生产的最终产品要符合质量标准，而且药 品生产的全过程也必须符合GMP的要求，其体系 要符合质量管理体系等一系列的标准。只有同时 符合这三个条件的药品，才是完全合格的药品。 这是现代药品质量的概念，也正是GMP所要达到 的目标，也正是解决药品质量不稳定的根本办法 。 3
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GMP对定期检查防止污染和交叉污染的措施是如 何规定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十八条规定： “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并 评估其适用性和有效性。” – WHO的GMP规定：“应按照有关SOP的要求 ，定期检查预防交叉污染的措施及其有效性。 ” “在易受污染的产品的生产区内，应定期进 行环境监测(例如监测微生物和粒子)。”
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(四) 应当降低未经处理或未经充分处理的空气 再次进入生产区导致污染的风险； (五) 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员 应当穿戴该区域专用的防护服； (六) 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染 操作规程进行设备清洁；必要时，应当对物料 直接接触的设备表面的残留物进行检测； (七) 采用密闭系统生产；
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(八) 干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风 应当有防止空气倒流装臵； (九) 生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易 脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止 因筛网断裂而造成污染的措施； (十) 液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工 序应当在规定时间内完成； (十一) 软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂 以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条 件。”
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– 批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数 字和(或)字母的组合。 – WHO的GMP术语中也有相同规定。简而言之 ，在规定限度内具有同一性质和质量，并在同 一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品 为一批。每批药品均应编制生产批号。批号就 是用于识别“批”的一组数字或字母加数字， 用以追溯和审查该批药品的生产历史。
– 药品GMP(2010年修订)第一百九十二条规定： “容器、设备或设施所用标识应当清晰明了， 标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标 识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区 分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已 清洁等。)”
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GMP对区域间的管道和其他设备的连接是如何规 定的？ – 药品GMP(2010年修订)第一百九十三条规定： “应当检查产品从一个区域输送至另一个区域 的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。 ” – 区域间管道和其他设备的连接若是错误则会造 成事故。WHO的GMP 规定：“对将产品从一 个区域输送至另一个区域的连接管道或设备应 进行检查，确保连接正确无误。”