欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证
系统出现热原反应
总结词
热原反应是注射用水纯水纯蒸汽系统中较为严重的问题，可能引发药品不良反应和热原污染，威胁患者的生命安 全。
详细描述
热原反应通常是由于水中细菌内毒素含量过高引起的。为避免热原反应，应严格控制水的灭菌温度和时间，确保 细菌内毒素含量符合标准。同时，应对系统进行定期的清洗和消毒，防止细菌滋生。在药品生产过程中，应对注 射用水进行严格的监控和检测，确保其质量和安全性。
总结词
微生物污染是注射用水纯水纯蒸汽系统中常见的质量问题，可能引发药品生产过 程中的交叉污染，影响药品的安全性和有效性。
详细描述
微生物污染可能来源于系统内部或外部环境。为避免微生物污染，需对系统进行 严格的清洁和消毒，并定期进行微生物检测。一旦发现微生物污染，应立即采取 措施进行控制和消除。
系统出现化学污染
系统的性能验证
水质检测
定期对注射用水进行水质检测，包括微生物 指标、化学指标和物理指标等，确保水质符 合规定要求。
蒸汽质量检测
对纯蒸汽系统输出的蒸汽进行质量检测，确保其干 燥度、温度和压力等指标达到标准。
系统效率评估
评估系统的产水能力和能源消耗，确保系统 在高效状态下运行，降低生产成本。
04
注射用水纯水纯蒸汽系统的常见 问题与解决方案
欧盟gmp对注射用水纯水纯 蒸汽系统的要求与验证
• 注射用水纯水纯蒸汽系统概述 • 欧盟gmp对注射用水纯水纯蒸汽系
统的要求 • 注射用水纯水纯蒸汽系统的验证方
法
• 注射用水纯水纯蒸汽系统的常见问 题与解决方案
• 注射用水纯水纯蒸汽系统的未来发 展趋势
01
注射用水纯水纯蒸汽系统概述
定义与特性
05
注射用水纯水纯蒸汽系统的未来 发展趋势
欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证
2009-2
watertown
7
纯化水水质标准
项目
来源
性状 酸碱度 氨 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二 氧化碳、不挥发物 硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机碳 （TOC）
电导率
细菌内毒菌
33
几个问题
2.微生物控制— 维持系统正压
多种可能 有一定危害且不
易发现
2009-2
watertown
一个例子
34
？
华通和国外的蒸馏水机 配有原料水缓冲罐？
2009-2
watertown
35
3 用水量的确定
流速
日用量
设备
需求 量
L/min
因数
设计 量
L/min
需要 量
L/day
因数
设计 量
手动 手动 手动 手动 手动 手动 手动
2009-2
watertown
37
3 用水量的确定
2009-2
用水量/100L
用水量与时间关系
60 50 40 30 20 10
0 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00
时间
watertown
平均量 最大量
38
4 系统容量确定
根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵 的流量
纯化水
微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率->(报警限1.0μs/cm25℃，)处置限1.3μs/cm25℃ TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb
用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
应尽量减少有机物含量，以保证水的纯度和质量。
杂质和污染物指标
应严格控制水中杂质和污染物的含量，如重金属、 农药残留等。
用水系统验证流程
采样分析
按照国家相关标准进行采样，并送至权威检测 机构进行分析。
数据处理
对检测数据进行处理，包括数据整理、统计和 分析。
结果判定
根据检测结果，判定用水系统是否符合水质要求。
化学指标
纯水应不含任何化学物质，或仅含有痕量杂质，如总 有机碳（TOC）、总无机碳（TIC）、电导率等应符 合标准。
物理指标
纯水的物理指标如浊度、颜色、气味等应符 合标准，确保水质清澈透明，无异味。
纯水系统验证流程
安装确认
确认纯水系统的安装符合设计要求，包 括管路连接、阀门设置、仪表安装等。
性能确认
企业标准
企业可制定更严格的企业标准，以提高纯水质量。
行业标准
根据不同行业需求，遵循相应的行业标准，如制药行业遵循 《药品生产质量管理规范》（GMP）等。
国际标准
参考国际标准组织（ISO）等制定的标准，提高纯水系统的 国际竞争力。
03
纯蒸汽系统的要求与验 证
纯蒸汽质量要求
纯度要求
纯蒸汽系统应确保产生的蒸汽具有高纯度， 源自含任何杂质和微生物。参数范围
设定合理的运行参数范围，一旦 参数超出范围，立即触发报警系 统，以便及时处理。
数据记录与分析
对监控数据进行记录与分析，以 便了解系统的运行状况，为后续 的维护与优化提供依据。
异常情况处理流程
异常识别
通过监控系统及时发现异常情况，并对异常进行初步判断。
应急处理
启动应急处理程序，采取必要的措施防止异常扩大，降低损失。
欧盟GMP对制水系统的要求与验证
案例二：某医疗器械企业的制水系统
医疗器械企业概述
某医疗器械企业是一家专注于生产医疗器械产品的企业，其制水系统是生产过程中必不可 少的环节。
GMP要求
该医疗器械企业必须确保制水系统的水质、设备、操作和维护等方面的合规性，以满足欧 盟GMP的要求。
验证措施
该医疗器械企业采取了多种验证措施，包括定期的水质检测、设备性能测试和操作培训等 ，以确保制水系统符合GMP要求。
欧盟gmp对制水系 统的要求与验证
目录
• GMP简介 • 欧盟GMP对制水系统的要求 • 制水系统的验证 • GMP在制水系统中的应用案例 • GMP对制水系统的影响和展望
01
GMP简介
GMP的定义和重要性
定义
GMP（Good Manufacturing Practice）即良好生产规范，是一种 针对药品、医疗器械、食品和化妆品 等产品的生产过程和质量管理标准。
维护保养
制水系统应定期进行维护保养，确保设备正常运行， 延长使用寿命。
03
制水系统的验证
验证计划和目标
验证计划
制定详细的制水系统验证计划，包括验证范围、方法、时间安排和资源需求等。
验证目标
确保制水系统符合欧盟GMP的要求，能够持续稳定地生产出符合质量标准的水， 并降低制水过程中的风险。
验证方法和步骤
04
GMP在制水系统中的应 用案例
案例一：某制药企业的制水系统
制药企业概述
某制药企业是一家专注于生产药 品的大型企业，其制水系统是药
品生产过程中的重要环节。
GMP要求
该制药企业必须遵守欧盟GMP对 制水系统的要求，确保制水系统 的水质、设备、操作和维护等方
注射用水设备,纯化水设备,纯蒸汽设备系统的要求与验证100页PPT
56、极端的法规，就是极端的不公。 ——西 塞罗 57、法律一旦成为人们的需要，人们 就不再 配享受 自由了 。—— 毕达哥 拉斯 58、法律规定的惩罚不是为了私人的 利益， 而是为 了公共 的利益 ；一部 分靠有 害的强 制，一 部分靠 榜样的 效力。 ——格 老秀斯 59、假如没有法律他们会更快乐的话 ，那么 法律作 为一件 无用之 物自己 就会消 灭。— —洛克
60、人民的幸福是至高无个的法。— —西塞 罗
பைடு நூலகம்
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
(整理)纯化水、注射用水纯蒸汽系统验证方案
纯化水、注射用水（纯蒸汽）系统验证方案1 主题内容本方案制定了纯化水、注射用水（纯蒸汽）的验证方法及标准。
2 适用范围本方案适用于纯化水、注射用水（纯蒸汽）的验证。
3 引用标准《药品生产验证指南》2003年版《药品生产质量管理规范》1998年版4 职责设备工程部：负责水系统设计确认、安装确认、运行确认、性能确认及各设备的文件确认，并负责起草水系统的SOP及系统维护保养规程，生产用水系统的运行和请验；质量管理部：负责系统的监测及验证的结果评价、文件检查，并汇总整理验证报告。
5 内容5.1 纯化水、注射用水处理系统和纯蒸汽系统的流程图5.2 纯化水系统概述5.3 纯化水系统的验证5.3.1 纯化水系统设计确认由设计单位或设备工程部、质量管理部进行纯化水系统设计确认。
由设备工程部、质量管理部对设计单位设计的流程图、系统描述及设计参数进行确认。
5.3.2 纯化水系统的安装确认5.3.2.1 纯化水系统安装确认所需要的文件。
5.3.2.1.1 纯化水系统生产工艺流程及质量控制图、系统管网图。
5.3.2.1.2 水处理设备及管路的开箱、安装和调试验收记录。
5.3.2.1.3 各设备及仪器、仪表的合格证明文件及说明书。
5.3.2.1.4 贮罐、过滤器、管路等关键设备的材质证明书。
5.3.2.1.5仪器、仪表的检定记录及报告。
5.3.2.1.6 纯化水系统标准操作规程及清洗、消毒及维护岗位SOP 和相关记录。
5.3.2.1.7 关键焊接部位及管道焊缝探伤报告及管道试压记录。
5.3.2.1.8 贮罐及管道清洗钝化记录。
5.3.2.2 纯化水系统安装确认的主要内容5.3.2.2.1 纯化水设备及管道的安装确认机器设备安装后，对照设计图纸和供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。
纯化水处理装置主要有：砂滤器、碳滤器、精滤器、水泵、反渗透装置、贮水罐等，检查项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水过滤器等的安装及连接情况并记录。
注射用水(纯蒸汽)系统验证标准操作规程
标准操作规程STANDARD OPERATING PROCEDURE目的：建立注射用水（纯蒸汽）系统验证标准操作程序，通过检查、试验及长期运行，确认注射用水（纯蒸汽）系统达到设计技术规范的要求，确定注射用水（纯蒸汽）系统的适用性。
适用范围：所有注射用水（纯蒸汽）系统的验证责任者：设施、设备验证小组、质量保证部程序：1、注射用水系统工艺流程图：原料水（纯化水）T进水泵T冷凝器T预热器T各效蒸发器T冷凝器T注射用水贮罐T送水泵T各使用点2、注射用水系统的预确认〃2.1对原料水水质的要求和供应量的确认2.1.1原料水水质应符合药典2000版关于纯化水水质的规定。
2.1.2确认原料水的供应量是否满足设计要求2.2对注射用水设备及纯蒸汽发生器的要求2.2.1多效蒸馏，能反复利用热源，减少能耗。
2.2.2预热器外臵，以防止蒸馏水交叉污染。
2.2.3蒸馏水机冷凝器上的排气口必须安装0.22⑷的疏水性除菌过滤器，此过滤器使用前须做起泡点试验。
2.2.4蒸馏水机采用316L不锈钢材料、电抛光并钝化处理。
2.2.5纯蒸汽发生器采用316L不锈钢材料、电抛光并钝化处理。
2.3对贮水容器（贮罐）的基本要求2.3.1316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。
2.3.2贮水罐上安装0.22⑷疏水性的除菌过滤器（呼吸器）并可加热、消毒。
2.3.3能经受121 C高温的消毒。
2.3.4排水阀采用不锈钢隔膜阀。
2.3.5注射用水必须在80 C以上保存。
2.3.6压力容器的设计、制造，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按《钢制压力容器》（GBl50-80）及《压力容器安全技术监察规程》的有关规定办理。
2.4对管路及分配系统的基本要求。
2.4.13l6L 不锈钢管材，内壁电抛光并作钝化处理。
2.4.2管道采用热熔式氩弧焊接，或者采用卫生夹头分段连接。
2.4.3阀门采用316L 不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，不得使用球阀、闸阀、截止阀，用卫生夹头连接。
欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
系统设计要求
01
纯蒸汽系统的设计应确保蒸汽的纯净度和供应的稳 定性。
02
系统应易于清洗、消毒和维护，以降低污染的风险。
03
系统的布局应合理，避免蒸汽的泄漏和冷凝水的积 聚。
操作和维护要求
01 操作人员应经过专业培训，熟悉系统的操作和维 护规程。
02 应对纯蒸汽系统进行定期的清洗和消毒，确保系 统的卫生状况良好。
设备选型应符合工艺要求，性能稳定可靠，易于维护和清洗。
管道材料
管道材料应选择无毒、耐腐蚀、内表面光滑的优质材料，保证水质 不受二次污染。
操作和维护要求
操作规程
制定详细的操作规程，规范操作 步骤和注意事项，确保操作人员 能够正确、安全地操作设备。
日常维护
建立日常维护制度，定期对设备 进行维护保养，检查设备的运行 状况，及时发现并处理问题。
验证资源准备
确保具备所需的验证设备和工具，包括检测仪器、取样器具、试验用水等，并确保其准 确性和可靠性。
验证实施
安装确认
按照验证计划进行系统的安装确认，确保系统符合设计要求和安 装规范。
运行确认
进行系统运行确认，检查系统各部件的联动和运行状态，确保系统 正常运行。
性能测试
按照验证计划对注射用水、纯水、纯蒸汽系统进行性能测试，包括 微生物限度、化学指标、系统运行参数等。
验证结果评估
数据整理与分析
对收集到的验证数据进行整理和分析，对比 性能标准和实际测试结果，评估系统的性能 表现。
风险评估
根据验证结果进行风险评估，识别可能存在的风险 点，提出相应的改进措施和预防措施。
报告编写
编写详细的验证报告，总结验证过程、方法 、结果和结论，为后续的生产和管理提供依 据。
用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证共102页
谢谢！
45、法律的制定是为了保证每一个人 自由发 挥自己 的才能 ，而 是为了 束缚他 的才能 。—— 罗伯斯 庇尔
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
用水纯水纯蒸汽系统的要求 与验证
41、实际上，我们想要的不是针对犯 罪的法 律，而 是针对 疯狂的 法律。 ——马 克·吐温 42、法律的力量应当跟随着公民，就 像影子 跟随着 身体一 样。— —贝卡 利亚 43、法律和制度必须跟上人类思想进 步。— —杰弗 逊 44、人类受制于法律，法律受制于情 理。— —托·富 勒
纯化水、注射用水(纯蒸汽)系统验证方案.
纯化水、注射用水（纯蒸汽）系统验证方案文件编号Y S B-S T P-008-00复制号制订者制订日期年月日审核者审核日期年月日批准者批准日期年月日颁发部门执行日期年月日分发部门变更内容：1 主题内容本方案制定了纯化水、注射用水（纯蒸汽）的验证方法及标准。
2 适用范围本方案适用于纯化水、注射用水（纯蒸汽）的验证。
3 引用标准《药品生产验证指南》2003年版《药品生产质量管理规范》1998年版4 职责设备工程部：负责水系统设计确认、安装确认、运行确认、性能确认及各设备的文件确认，并负责起草水系统的SOP及系统维护保养规程，生产用水系统的运行和请验；质量管理部：负责系统的监测及验证的结果评价、文件检查，并汇总整理验证报告。
5 内容5.1 纯化水、注射用水处理系统和纯蒸汽系统的流程图精滤碳滤砂滤饮用水中间水罐一级反渗透二级反渗透循环微孔过滤器紫外消毒器纯化水罐纯化水使用点循环注射用水使用点贮水罐多效蒸馏水机微孔过滤器纯蒸汽使用点纯蒸汽发生器5.2 纯化水系统概述5.3 纯化水系统的验证5.3.1 纯化水系统设计确认由设计单位或设备工程部、质量管理部进行纯化水系统设计确认。
由设备工程部、质量管理部对设计单位设计的流程图、系统描述及设计参数进行确认。
5.3.2纯化水系统的安装确认5.3.2.1 纯化水系统安装确认所需要的文件。
5.3.2.1.1 纯化水系统生产工艺流程及质量控制图、系统管网图。
5.3.2.1.2 水处理设备及管路的开箱、安装和调试验收记录。
5.3.2.1.3 各设备及仪器、仪表的合格证明文件及说明书。
5.3.2.1.4 贮罐、过滤器、管路等关键设备的材质证明书。
5.3.2.1.5 仪器、仪表的检定记录及报告。
5.3.2.1.6 纯化水系统标准操作规程及清洗、消毒及维护岗位SOP和相关记录。
5.3.2.1.7 关键焊接部位及管道焊缝探伤报告及管道试压记录。
5.3.2.1.8 贮罐及管道清洗钝化记录。
用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
纯蒸汽质量标准
纯度要求
纯蒸汽应达到一定的纯度标准，确保蒸汽中不含有杂质和微生物。
温度和压力要求
纯蒸汽应保持稳定的温度和压力，以满足生产工艺的需求。
湿度要求
纯蒸汽的湿度应控制在一定范围内，以防止设备结垢和腐蚀。
纯蒸汽系统设计规范
系统设计应符合相关标准和规 范，确保安全、可靠、高效。
应根据生产工艺的需求，合理 设计蒸汽发பைடு நூலகம்器、输送管道、 控制阀门等设备。
总结词：储罐用于存储水、纯水、纯蒸汽，需 满足一定的要求并进行验证。
01
储罐的容量应满足系统需求，并具备足够 的空间进行再循环或补充。
03
02
详细描述
04
储罐的材料应符合水质要求，如不锈钢等 耐腐蚀材料。
储罐应配备液位计和温度计等监测设备， 以便于监控和操作。
05
06
储罐应定期进行清洗和维护，确保水质和 正常运行。
特殊行业要求
某些特殊行业如制药、食品加工等，对水质有更 严格的要求，需符合行业标准和规范。
水质监测
定期对水质进行监测，确保水质稳定达标，及时 发现并处理水质问题。
用水系统设计要求
合理布局
根据企业生产需求和工艺流程，合理规划用水管网布局，确保供 水稳定可靠。
设备选型
根据用水量、水质等参数，选择合适的水处理设备和管材，确保设 备性能和耐久性。
验证周期
根据企业实际情况和用水需求，确定 合理的验证周期，一般建议每年进行 一次全面检测。
02
纯水系统的要求与验证
纯水水质标准
微生物指标
01
纯水应无菌，不含有任何微生物，包括细菌、霉菌和酵母菌等。
化学指标
02
GMP注射用水系统验证方案
注射用水系统验证方案
一、描述
公司使用的注射用水制备系统采用内螺旋散级分离技术，机型先进，本系统由蒸发器、预热器、冷凝器、机架、水泵及自动控制系统等部件组成；过流零部件均采用316L 不锈钢材质；设备阀门及控制按钮均设有手动操作开关，能手动运行并确保连续正常生产；换热器采用密集形列管结构；蒸发器采用降膜蒸发原理多效蒸发，确保纯蒸汽与其中夹带的微小水滴彻底分离，保证注射用水水质符合要求。
本系统生产能力为1000kg/h。
二、工艺流程图
三、验证目的
本方案是为注射用水系统验证提供验证依据和方法，通过测试确认注射用水系统的安装和运行是合格的，并证明本系统能够稳定地供应符合2005年版《中华人民共和国药典》标准的注射用水。
四、验证范围
注射用水系统的所有验证活动。
五、参加验证的人员
小组成员：
小组组长：
六、文件资料
检查人：日期：
复核人：日期：
七、时间进度
八、安装确认
目的：确保注射用水系统的安装符合设计和GMP的要求。
注射用水(纯蒸汽)系统验证标准操作规程
标准操作规程STANDARD OPERATING PROCEDURE目的：建立注射用水（纯蒸汽）系统验证标准操作程序，通过检查、试验及长期运行，确认注射用水（纯蒸汽）系统达到设计技术规范的要求，确定注射用水（纯蒸汽）系统的适用性。
适用范围：所有注射用水（纯蒸汽）系统的验证责任者：设施、设备验证小组、质量保证部程序：1、注射用水系统工艺流程图：原料水（纯化水）T进水泵T冷凝器T预热器T各效蒸发器T冷凝器T注射用水贮罐T送水泵T各使用点2、注射用水系统的预确认〃2.1对原料水水质的要求和供应量的确认2.1.1原料水水质应符合药典2000版关于纯化水水质的规定。
2.1.2确认原料水的供应量是否满足设计要求2.2对注射用水设备及纯蒸汽发生器的要求2.2.1多效蒸馏，能反复利用热源，减少能耗。
2.2.2预热器外臵，以防止蒸馏水交叉污染。
2.2.3蒸馏水机冷凝器上的排气口必须安装0.22⑷的疏水性除菌过滤器，此过滤器使用前须做起泡点试验。
2.2.4蒸馏水机采用316L不锈钢材料、电抛光并钝化处理。
2.2.5纯蒸汽发生器采用316L不锈钢材料、电抛光并钝化处理。
2.3对贮水容器（贮罐）的基本要求2.3.1316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。
2.3.2贮水罐上安装0.22⑷疏水性的除菌过滤器（呼吸器）并可加热、消毒。
2.3.3能经受121 C高温的消毒。
2.3.4排水阀采用不锈钢隔膜阀。
2.3.5注射用水必须在80 C以上保存。
2.3.6压力容器的设计、制造，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按《钢制压力容器》（GBl50-80）及《压力容器安全技术监察规程》的有关规定办理。
2.4对管路及分配系统的基本要求。
2.4.13l6L 不锈钢管材，内壁电抛光并作钝化处理。
2.4.2管道采用热熔式氩弧焊接，或者采用卫生夹头分段连接。
2.4.3阀门采用316L 不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，不得使用球阀、闸阀、截止阀，用卫生夹头连接。
纯蒸汽系统验证方案
纯蒸汽系统验证方案一、概述纯蒸汽系统在制药、生物制品、医疗器械等行业中起着至关重要的作用，它直接关系到产品的质量和安全性。
为确保纯蒸汽系统能够持续稳定地提供符合质量标准的纯蒸汽，需要对其进行全面的验证。
本验证方案旨在明确纯蒸汽系统验证的目的、范围、方法、标准和职责，以保证验证工作的顺利进行和系统的可靠运行。
二、验证目的1、证明纯蒸汽系统能够按照预定的设计要求和标准操作规程（SOP）运行，持续稳定地产生符合质量标准的纯蒸汽。
2、确认纯蒸汽系统的性能符合相关法规、标准和工艺要求，确保其在生产过程中的可靠性和安全性。
3、验证纯蒸汽系统的清洁和消毒程序的有效性，防止微生物和内毒素的污染。
三、验证范围本次验证涵盖纯蒸汽系统的所有组成部分，包括纯蒸汽发生器、输送管道、储罐、使用点以及相关的控制系统和监测设备。
四、验证依据1、相关的法规和指南，如《药品生产质量管理规范》（GMP）、《中国药典》等。
2、纯蒸汽系统的设计文件、操作手册和技术规格书。
3、企业内部制定的质量标准和验证管理程序。
五、验证小组成员及职责1、验证小组组长职责：负责验证方案的起草和审核，协调验证工作的实施，对验证结果进行评估和总结，确保验证工作符合法规和企业要求。
2、设备工程师职责：负责纯蒸汽系统的安装、调试和维护，协助验证方案的制定，提供设备相关的技术支持和数据。
3、质量控制人员职责：负责纯蒸汽的取样、检测和分析，确保检测方法的准确性和可靠性，提供质量检测数据和报告。
4、生产操作人员职责：按照 SOP 操作纯蒸汽系统，协助验证工作的实施，提供操作过程中的相关信息和反馈。
六、验证内容1、设计确认（DQ）（1）审查纯蒸汽系统的设计文件，包括工艺流程、设备选型、管道布局等，确保设计符合法规、标准和工艺要求。
（2）评估纯蒸汽发生器的能力是否满足生产需求，包括产汽量、蒸汽压力和温度等参数。
（3）检查管道和储罐的材质是否符合要求，是否能够耐受纯蒸汽的高温和压力，且不与纯蒸汽发生反应或释放有害物质。
GMP对制药设备要求
GMP对制药设备要求一、设备设计及选型应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌。
便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。
设备内表面平整光滑无死角及砂眼、易清洗、消毒或灭菌。
外表面光洁；易清洗。
二、凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应、不释放微粒、不吸附药物、消毒或灭菌后不变形、不变质的材料制作。
三、凡与药物直接接触的、工具、器具应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物，不得使用竹、木、藤等材料。
四、设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或造成污染。
五、与药物直接接触、与内包装接触的压缩空气和洗瓶、分装、过滤用的压缩空气均应以除油、除水；过滤等净化处理。
六、用于制剂生产的配料罐、混合槽、灭菌设备及其他机械和用于原料精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应，以尽可能减少批次、换批号、清场、清洗设备等。
七、易燃、易爆、有毒、有害物质的生产，使用的设备、设施或生产中使用易燃、易爆、有毒、有害物质的设备、设施均应符合国家有关规定。
八、用于加工处置惩罚活生物体的生产设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
九、灭菌柜宜接纳双扉式，并具有对温度、压力、蒸汽自动监控、记录的装置，其容积应与生产规模相适应。
十、禁止使用含有石棉的过滤器材及易脱落纤维的过滤器材。
过滤器材质不得吸附药液中的组分或向溶液释放异物而影响药品质量。
十一、设备设计或选用应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求。
十二、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志。
十三、选用设备宜从实用、先进、经济和方便维修保养、清洁等方面综合考虑设备安装与使用1、10，000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。
非无菌药品生产使用的传输设备穿越不同洁净室（区）时，应有防止污染步伐。
二、与药液打仗的管路及其配件应接纳优良耐侵蚀材质，管路的安装应尽量削减连接处，密封垫宜接纳硅橡胶，聚氟乙烯等材料，管道应轻易清洗和消毒。
纯化水、注射用水系统的验证资料
纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证第一节、概述水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。
中国药典（2000 年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB5749-85 《生活饮用水卫生标准》。
原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生长、贮藏及分装。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
我国《规范》（1998 年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。
此外工艺用水还有：1．初淋水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.5CFU/ml ）;2．终淋水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.1CFU/ml ）;3．灭菌锅冷却用水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.01CFU/ml ）;4．其他用途的软化水、冷却用氨水等。
水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。
一般来说原水为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子水、除菌及除微粒的设备较全。
水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效的；而另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而言，水处理装置又是不可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。
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ISPE w&s EN285 HTM2010 HTM2031 协会的《湿热灭菌工艺验证指南》
11
纯蒸汽可参考的文献
USP Pure Steam专论 ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 协会的《湿热灭菌工艺验证指南》
European Medicines Evaluation Agency欧 洲药品评估机构，现称欧洲药品局 (European Medicines Agency，EMA） 关于用水的指导 www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/01 5801en.pdf
6
纯化水水质标准
欧盟GMP对注射用水、纯水、 纯蒸汽系统的要求与验证
工艺用水的种类和选用
2
中国药典水的种类
中国CP2005
饮用水：符合生活饮用水标准国家 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适
宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所 得。
12
质量
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储存、分配系统的设计要求
14
总体要求
储存分配系统保持水质不低于要求的水质 标准 易于清洁、操作、维护
15
建造材料
无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀 316L、304 PTFE,PVDF 保温不应含氯
16
罐
首选立式 放在制水间，而不是洁净区 安装疏水滤芯的除菌空气滤器 热系统过滤器应为夹套蒸汽加 热或电伴热滤壳 必要时充氮保护，充氮时需经 过滤，并注意安全 应能排净 加装适当数量的喷淋球 避免多罐设计
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注射用水， 纯化水， 饮用水， 饮用水； 同药品生产 同药品生产 根据实际需要
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
清洁用水，
实验室用水
9
参数
注射用水
制备方法->蒸馏法 内毒素->0.25EU/ml 微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml 电导率->(报警限1.0μs/cm@25Ԩ，)处置限1.3μs/cm@25Ԩ TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb 温度不低于70 Ԩ 微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率->(报警限1.0μs/cm@25Ԩ，)处置限1.3μs/cm@25Ԩ TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb
(1.1 us/cm@20℃ 1.3us/cm@25℃)
欧洲药典 6.0
0.25EU/ml ≤10CFU/100ml
8
ISPE 用水选择决策树总结
位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems 药品生产
无菌生产 非无菌生产 中药 初洗 终洗 有GMP要求 没有GMP要求
无色澄清液体，无臭，无味 符合规定 ≤0.3μg/ml 符合规定 ≤0.06μg/ml ≤0.3μg/ml / 符合规定 / / / / ≤100CFU/ml 无色澄清液体，无臭，无味 / / / ≤0.2μg/ml ≤0.1μg/ml 用于生产渗析液时方控制此项 符合规定 ≤0.5mg/L (≤500 ppb 碳 ) 符合规定 ≤0.25EU/ml（不是都要求） / ≤100CFU/ml / / / / / / / / ≤0.5mg/L(≤500 ppb 碳 ) 符合规定 (1.1 us/cm@20℃ 1.3us/cm@25℃) / 只有灭菌纯化水才需要无菌检查，贮罐 中的水只有微生物限度检查 ≤100CFU/ml
中国药典 2005
欧洲药典 6
7
注射用水水质标准
项目 中国药典 2005 来源 本品为纯化水经蒸馏所得的水 性状 pH 氨 氯化物、 硫酸盐与钙盐、 亚硝酸盐、 二氧化碳、不挥发物 硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机碳(TOC) 电导率 细菌内毒菌 微生物纠偏限度(action limit) 无色澄清液体，无臭，无味 5.0-7.0 ≤0.2μg/ml 符合规定 ≤0.06μg/ml ≤0.3μg/ml / 符合规定 / / 0.25EU/ml ≤10CFU/100ml USP31 以符合美国环保署、欧共体、日本 法定要求或 WHO 饮用水指南的饮 为符合法定标准的饮用水或纯水 用水为原水，经蒸馏或与蒸馏去除 经适当方法蒸馏而得 化学物质及微生物水平相当或更 优的纯化工艺制得 无色澄清液体，无臭，无味 / / / / / / ≤0.2μg/ml ≤0.1μg/ml 用于生产渗析液时方控制此项 / ≤0.5mg/L(≤500 ppb 碳 ) 符合规定 0.25EU/ml ≤10CFU/100ml / / / / / ≤0.5mg/L(≤500 ppb 碳 ) 符合规定
19
紫外灯UV
有计时器或照度计或两 者兼备（取决于评估UV 有效性的方式） 耐温的要求或控制流程 的要求 波长254nm
20
空气过滤器
疏水性滤芯
PTFE PVDF
蒸汽加热或电伴热滤壳 （防凝水时需要） 在位消毒 完整性测试
21
阀门
卫生阀门
纯化水可选蝶阀*、隔膜阀 注射用水可选蝶阀*、隔膜
坡度
排净 空气隔断
29
其他几种分配的方式
ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式， 原则是经过验证 国内药厂常用：一般应在80C以上保温或 65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态 存放，并在制备12小时内使用 注射水冷水点的布置方法 2010版药典附录可能有改动
30
几种分配方案的流程图
23
环路系统
定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒 维持系统正压、确保系统没有泄漏 取样点设置应有代表性 不合格水排放 纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生 非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 Ԩ以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)， 过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系 统定期消毒。
主体材料316L 与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8 内表面电解抛光或钝化
39
结构要求
螺旋板分离方式。 水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点 不超过 m,蒸馏水出口不得低于注射用水 储罐入口。 冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。 第一效蒸发器应使用双管板结构。 各效预热器应使用双管板结构。 冷凝器应使用双管板结构。
阀 纯蒸汽可选卫生球阀
阀门安装应符合说明书 要求
22
环路系统
管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、 再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接 管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，**5%X射 线）。 持续循环，并在回水处装喷淋球 连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速>1m/s 排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D 光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8 ～ 0.6，表面钝化 管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套， 非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。 穿越不同洁净等级房间需密封
回水电导率、TOC、流量计等等 纸式记录仪记录回水电导率、TOC 结构：卫生 材料：相适应 仪表应在全量程保证精度和可靠性 仪表选择和安装应减小潜在的污染可能 在可能出现工艺不符合要求处安装仪表 安装要按仪表制造商的要求 易接近、易维护
26
控制总体要求
自动化水平适合企业情况 注意FDA的电子记录电子签名的要求 稳定性、可靠性 与GAMP的符合性
36
注射用水制备系统设计要求
37
总体要求
多效蒸馏(或热压式） 出水水质符合XX药典要求
（具体参数）
产水能力XX kg/h @ XX MPa 最大使用蒸汽压力 XX MPa 安装有连续不凝性气体排放装置 双管板换热器（有交叉污染可能处） 出水安装取样口
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材料要求
纯化水
注射用水
1 无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的 纯蒸汽 湿热无菌处理 2 培养基的湿热灭菌
资料来源：2003版《验证指南》
4
欧盟对工艺用水的分类
Potable Water 饮用水 Purified Water 纯化水 WFI 注射用水
5
欧盟EMEA用水指导
纯化水
分配系统的流速->回水流速不低于1m/s（雷诺数>10000) , 泵下游流 速不低于1.5m/s
10
参数
纯蒸汽
药典注射用水指标 饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25°C
可参考的文献
17
换热器
优选双管板结构管壳式换热器、管管换热 器 如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于 非洁净侧，并建立定期验证机制
18
泵
卫生泵
结构合理，材料合理，易于清洗、 维护，并与选定的消毒方法相适应 例如：外密封、最低点排放、开式 叶片、316L材料
应该变频控制，以实现回水流速 的要求 最好不安装在线备用泵，如果在 线备用建议备用泵低速运行，有 一定流速流过备用泵，并两泵定 时切换
项目
来源 性状 酸碱度 氨 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二 氧化碳、不挥发物 硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机碳 （TOC） 电导率 细菌内毒菌 无菌检查 微生物纠偏 限度