绿色化学导向的Hantzsch反应实验设计
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最近，1，4-二氢吡啶在有机化学领域也有了新的 应用———作 为 氢 源。它 可 代 替 氢 气，将 含 有 C = C、 C = N和 C = O 双键的有机化合物还原（ 但有可能需要 合适的催化剂进行催化） ［7］。在手性布朗斯特催化剂 作用下，不饱和双键被立体选择性还原［8-10］； 1，4-二氢 吡啶被氧化生成吡啶衍生物［11-13］。
2 实验结果与讨论
2． 1 原料的选择 醛为芳香醛或脂肪醛、β-酮酸如乙酰乙酸乙酯、含
氮化合物如碳酸铵在一定条件下发生多组分反应。 甲醛反应时，反应较快。一般甲醛以聚合形式存
在，且有毒。在实验中，以六亚甲基四胺代替，既不用 甲醛，又可不用含氮化合物，如反应（ 2） 所示。
在水相中，碳酸铵既做催化剂，又充当底物参与反 应，当 促 进 剂 （ NH4 ） 2 CO3 用 量 2 mmol，溶 剂 H2 O 为 10 mL，70 ℃ 时搅拌反应 1 h，产率达到 90% 。
Experimental Design for Green Chemistry Directed Hantzsch Reaction
ZHA Zheng-gen， ZHENG Yuan， ZHENG Xiao-qi， WANG Zhi-yong （ School of Chemistry and Materials Science，University of Science and Technology of China，Hefei 230026，China）
其他的醛参与反应时，反应时间要延长，在1 mL 水中 ，用（ NH4 ） 2 CO3 做催化剂和含氮化合物，在55 ～
18
实验室研究与探索
第 30 卷
（ 2）
60 ℃ 下反应 1 ～ 4 h，产率为 89% ～ 99% ，如反应（ 1） 所示。另外，该反应可以通过催化剂或提高反应温度 来缩短反应时间。
察到的点的轮廓。 （ 3） 当结晶产品已经从混合物中沉淀出来后，用
霍氏漏斗减压抽滤。用少量水洗涤固体产物，之后干 燥以便称重。用石油醚 / 乙酸乙酯（ 2∶ 1） 作为展开剂， 将产品与纯正样品进行 TLC 比对分析。必要时，用乙 醇 － 水重结晶。
（ 4） 将滤液转入 60 mL 分液漏斗中。加入 2 mL 乙酸乙酯，振摇、静置，等待溶液分成两层。将上层有 机相转移至 10 mL 锥形瓶中。重复提取滤液 2 次，每 次使用 2 mL 乙酸乙酯，最后加入 0． 2 g 无水硫酸钠于 锥形瓶中，以干燥有机相。用 TLC 法检测有机层，确 定其中是否仍含有 Hantzsch 酯。
（ 4）
进行实验设计时，可以从表 1 中列出的底物进行 组合，设计合成不同的 Hantzsch 酯。
果设计成设计型、综合型实验，合成在化学、生物和医学上有广泛应用的 Hantzsch 酯，既开拓了学生的
创新能力，培养了他们绿色环保意识，又理论联系实际、学以致用。
关键词： 绿色化学； Hantzsch 反应； 实验设计
中图分类号： O 621； G 642． 0
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 7167（ 2011） 02 － 0016 － 05
第 30 卷 第 2 期 2011 年 2 月
实验室研究与探索
RESEARCH Awenku.baidu.comD EXPLORATION IN LABORATORY
Vol． 30 No． 2 Feb． 2011
绿色化学导向的 Hantzsch 反应实验设计
査正根， 郑 媛， 郑小琦， 汪志勇
（ 中国科学技术大学 化学与材料科学学院，安徽 合肥 230026）
以六亚甲基四胺、乙酰乙酸乙酯为例的实验步骤： （ 1 ） 在 通 风 厨 中，向 25 mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 0． 26 g（ 0． 26 mL） 乙酰乙酸乙酯和 10 mL 水。在圆底 烧瓶中加入 0． 2 g 碳酸铵粉末，并加入磁力搅拌子，在 室温下开始搅拌，直到乙酰乙酸乙酯完全溶解。加入 1． 4 g 乌 洛 托 品，然 后 装 上 冷 凝 管。搅 拌 并 加 热 至 70 ℃ （ 用温度计控制） ，加热 1 h 后，从搅拌器上取下 圆底烧瓶，冷却至室温。 （ 2 ） 待混合物冷 却 后，用 玻 璃 毛 细 管 吸 取 一 小 部分反应后的物质，在 TLC 板中间和右边的位置点 2 个点。再吸取 适 量 的 乙 酰 乙 酸 乙 酯，在 色 谱 板 上 中间和左边的位置点 2 个点，使 板 上 有 3 点，其 中， 中间的点既包括反应后的 混 合 物，又 包 括 乙 酰 乙 酸 乙酯。用石油 醚 / 乙 酸 乙 酯 （ 2 ∶ 1 ） 作 为 展 开 剂，用 铅笔画出在紫外线（ 254 nm 和 365 nm） 灯照射下观
第2 期
査正根，等： 绿色化学导向的 Hantzsch 反应实验设计
17
吡啶［5］。 辅酶 NADH 模型化合物在酶催化还原反应中起
着重要的作用，其中，Hantzsch 酯类 1，4-二氢吡啶化合 物作为钙离子通道调节剂，是治疗药剂中一类重要的 钙通道阻滞剂。1，4-二氢吡啶及其衍生物在自然界中 普遍存在，也广泛被用在一些抗肿瘤、抗突变、抗糖尿 病的药物中，日益受到人们的广泛注意，在生物和医学 上得到了广泛的应用［6］。
以 1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
为代表的 Hantzsch 酯，是一个可方便地用市售试剂通 过“一 锅 法 ”进 行 合 成 的 化 合 物。 本 实 验 中，基 于 Hantzsch 反应基础研究的成果，以绿色化学为导向，进 行 Hantzsch 反应实验设计，合成具有生物、医学和化 学用途的 Hantzsch 酯。
Hantzsch 反应［1］。反应最初产物是 1，4-二氢吡啶类， 1，4-二氢吡啶接下来再被氧化，可得吡啶衍生物，氧化 反应的推动力是有芳香性的吡啶环生成。这些产物统 称为 Hantzsch 酯。近年来，以芳香或脂肪醛、乙酰乙 酸乙酯和氨水（ 胺） 为原料，经过多组分反应得到1，4二氢吡啶的研究，朝着绿色合成方向发展［2］。在碱性 条件下，反应体系中加入催化剂催化反应［3］。在水作 为溶剂 或 无 溶 剂 条 件 下，反 应 能 有 效 地 进 行［4］。甚 至，在 无 溶 剂、室 温 条 件 下，也 能 得 到 1，4-二 氢
溶剂（ 水、乙醇） 中，催化剂（ 脯氨酸、胍盐酸盐） 催化该反应得到中等至定量的产率； 以 5，5-二甲基-1，3-
环己二酮代替另一分子乙酰乙酸乙酯，反应产生不对称的 Hantzsch 酯。该反应甚至在无溶剂、无催化
剂、室温条件下，主要得到空气氧化的芳构化产物。以绿色化学为导向，将 Hantzsch 反应基础研究的成
0引言
醛（ 如甲醛） 、2 分子 β-酮酯（ 如乙酰乙酸乙酯） 和 含氮化合物（ 如乙酸铵或氨） 之间的多组分反应称为
收稿日期： 2010 － 07 － 20 基金项目： 国家级实验教学示范中心建设项目 作者简介： 査正根（ 1962 － ） ，男，安徽怀宁人，副教授，硕士生导师， 主要从事有机合成方法学研究、有机化学教学与研究。 Tel． ： 0551 － 360116； E-mail： zgzha@ ustc． edu． cn
以尿素和乙酰乙酸乙酯组合代替乙酰乙酸乙酯， 发生 Biginelli 反应而并没有发生 Hantzsch 反应，反应 生成 Biginelli 嘧啶酮，如反应（ 3） 所示。
（ 3）
以 1，3-二酮和乙酰乙酸乙酯组合代替乙酰乙酸 乙酯，NH4 OAc 为含氮化合物，胍盐酸盐（ GuHCl） 做催
化剂，能发生不对称的 Hantzsch 反应。如用 5，5-二甲 基-1，3-环己二酮，如反应（ 4） 所示。
Abstract： In aqueous media，Hantzsch reaction of hexamethylenetetramine and ethyl acetoacetate with ammonium carbonate occured to diethyl 1，4-dihydro-2，6-dimethylpyridine-3，5-dicarboxylate，in yield of 90% at 70 ℃ ． In 55 － 60 ℃ aldehyde and ethyl allylacetoacetate reacted with ammonium carbonate to give symmetrical Hantzsch ester in yield of 88% － 99% in 1 － 4 h． Instead of ammonium carbonate with ammonium acetate，in green organic solvent （ water or ethanol） ，catalyst （ proline or guanidine hydrochloride） catalyzed Hantzsch reaction in medium to quantitative yield． Instead of another ethyl allylacetoacetate with 5，5-dimethyl-cyclohexane-1，3-dione，asymmetric Hantzsch reactions occured． Even without solvent and catalyst at ambient temperature，Hantzsch esters of aromatization were produced． With the green chemistry oriented，the basic research results of Hantzsch reaction were designed into were designed and comprehensive synthesis experiments to achieve Hantzsch esters，and they are widely used in chemistry，biology and medicine． Not only do they develop the innovative ability of students and cultivate their green environmental protection consciousness，but also they could link theory with practice，to use what you’ve learned． Key words： green chemistry； Hantzsch reaction； experimental design
1 实验部分
1． 1 实验目的 （ 1 ） 学 习 Hantzsch 酯 的 合 成 原 理 和 绿 色 合 成
方法； （ 2） 学习薄层色谱（ TLC） 法纯化有机物的原理和
方法及掌握萃取操作。 1． 2 反应式
Hantzsch 酯反应见反应式（ 1） 。
（ 1）
1． 3 仪器与试剂 （ 1） 试剂。碳酸铵、无水硫酸钠、1，4-二氢-2，6-二
甲基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯、石油醚、乙酸乙酯、乙酰 乙酸乙酯（ β-二羰基化合物） 、六亚甲基四胺（ 乌洛托 品） 或醛。
（ 2） 仪器。圆底烧瓶（ 25 mL） 、注射器（ 1 mL） 、球 形冷凝管、电磁搅拌器、加热套、温度计、TLC（ 薄层色 谱板） 、紫外灯（ 254 nm 和 365 nm） 、霍氏漏斗、滤纸、 玻璃毛细管、层析缸、分液漏斗。 1． 4 实验步骤
摘 要： 在水相中，70 ℃ 时，六亚甲基四胺、乙酰乙酸乙酯与碳酸铵发生 Hantzsch 反应，生成 1，4-二氢-
2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯，产率达 90% ； 在 55 ～ 60 ℃ 时，醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸铵 Hantzsch
反应得到对称的 Hantzsch 酯，反应时间 1 ～ 4 h，产率为 88% ～ 99% 。以醋酸铵代替碳酸铵，在绿色有机
2 实验结果与讨论
2． 1 原料的选择 醛为芳香醛或脂肪醛、β-酮酸如乙酰乙酸乙酯、含
氮化合物如碳酸铵在一定条件下发生多组分反应。 甲醛反应时，反应较快。一般甲醛以聚合形式存
在，且有毒。在实验中，以六亚甲基四胺代替，既不用 甲醛，又可不用含氮化合物，如反应（ 2） 所示。
在水相中，碳酸铵既做催化剂，又充当底物参与反 应，当 促 进 剂 （ NH4 ） 2 CO3 用 量 2 mmol，溶 剂 H2 O 为 10 mL，70 ℃ 时搅拌反应 1 h，产率达到 90% 。
Experimental Design for Green Chemistry Directed Hantzsch Reaction
ZHA Zheng-gen， ZHENG Yuan， ZHENG Xiao-qi， WANG Zhi-yong （ School of Chemistry and Materials Science，University of Science and Technology of China，Hefei 230026，China）
其他的醛参与反应时，反应时间要延长，在1 mL 水中 ，用（ NH4 ） 2 CO3 做催化剂和含氮化合物，在55 ～
18
实验室研究与探索
第 30 卷
（ 2）
60 ℃ 下反应 1 ～ 4 h，产率为 89% ～ 99% ，如反应（ 1） 所示。另外，该反应可以通过催化剂或提高反应温度 来缩短反应时间。
察到的点的轮廓。 （ 3） 当结晶产品已经从混合物中沉淀出来后，用
霍氏漏斗减压抽滤。用少量水洗涤固体产物，之后干 燥以便称重。用石油醚 / 乙酸乙酯（ 2∶ 1） 作为展开剂， 将产品与纯正样品进行 TLC 比对分析。必要时，用乙 醇 － 水重结晶。
（ 4） 将滤液转入 60 mL 分液漏斗中。加入 2 mL 乙酸乙酯，振摇、静置，等待溶液分成两层。将上层有 机相转移至 10 mL 锥形瓶中。重复提取滤液 2 次，每 次使用 2 mL 乙酸乙酯，最后加入 0． 2 g 无水硫酸钠于 锥形瓶中，以干燥有机相。用 TLC 法检测有机层，确 定其中是否仍含有 Hantzsch 酯。
（ 4）
进行实验设计时，可以从表 1 中列出的底物进行 组合，设计合成不同的 Hantzsch 酯。
果设计成设计型、综合型实验，合成在化学、生物和医学上有广泛应用的 Hantzsch 酯，既开拓了学生的
创新能力，培养了他们绿色环保意识，又理论联系实际、学以致用。
关键词： 绿色化学； Hantzsch 反应； 实验设计
中图分类号： O 621； G 642． 0
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 7167（ 2011） 02 － 0016 － 05
第 30 卷 第 2 期 2011 年 2 月
实验室研究与探索
RESEARCH Awenku.baidu.comD EXPLORATION IN LABORATORY
Vol． 30 No． 2 Feb． 2011
绿色化学导向的 Hantzsch 反应实验设计
査正根， 郑 媛， 郑小琦， 汪志勇
（ 中国科学技术大学 化学与材料科学学院，安徽 合肥 230026）
以六亚甲基四胺、乙酰乙酸乙酯为例的实验步骤： （ 1 ） 在 通 风 厨 中，向 25 mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 0． 26 g（ 0． 26 mL） 乙酰乙酸乙酯和 10 mL 水。在圆底 烧瓶中加入 0． 2 g 碳酸铵粉末，并加入磁力搅拌子，在 室温下开始搅拌，直到乙酰乙酸乙酯完全溶解。加入 1． 4 g 乌 洛 托 品，然 后 装 上 冷 凝 管。搅 拌 并 加 热 至 70 ℃ （ 用温度计控制） ，加热 1 h 后，从搅拌器上取下 圆底烧瓶，冷却至室温。 （ 2 ） 待混合物冷 却 后，用 玻 璃 毛 细 管 吸 取 一 小 部分反应后的物质，在 TLC 板中间和右边的位置点 2 个点。再吸取 适 量 的 乙 酰 乙 酸 乙 酯，在 色 谱 板 上 中间和左边的位置点 2 个点，使 板 上 有 3 点，其 中， 中间的点既包括反应后的 混 合 物，又 包 括 乙 酰 乙 酸 乙酯。用石油 醚 / 乙 酸 乙 酯 （ 2 ∶ 1 ） 作 为 展 开 剂，用 铅笔画出在紫外线（ 254 nm 和 365 nm） 灯照射下观
第2 期
査正根，等： 绿色化学导向的 Hantzsch 反应实验设计
17
吡啶［5］。 辅酶 NADH 模型化合物在酶催化还原反应中起
着重要的作用，其中，Hantzsch 酯类 1，4-二氢吡啶化合 物作为钙离子通道调节剂，是治疗药剂中一类重要的 钙通道阻滞剂。1，4-二氢吡啶及其衍生物在自然界中 普遍存在，也广泛被用在一些抗肿瘤、抗突变、抗糖尿 病的药物中，日益受到人们的广泛注意，在生物和医学 上得到了广泛的应用［6］。
以 1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
为代表的 Hantzsch 酯，是一个可方便地用市售试剂通 过“一 锅 法 ”进 行 合 成 的 化 合 物。 本 实 验 中，基 于 Hantzsch 反应基础研究的成果，以绿色化学为导向，进 行 Hantzsch 反应实验设计，合成具有生物、医学和化 学用途的 Hantzsch 酯。
Hantzsch 反应［1］。反应最初产物是 1，4-二氢吡啶类， 1，4-二氢吡啶接下来再被氧化，可得吡啶衍生物，氧化 反应的推动力是有芳香性的吡啶环生成。这些产物统 称为 Hantzsch 酯。近年来，以芳香或脂肪醛、乙酰乙 酸乙酯和氨水（ 胺） 为原料，经过多组分反应得到1，4二氢吡啶的研究，朝着绿色合成方向发展［2］。在碱性 条件下，反应体系中加入催化剂催化反应［3］。在水作 为溶剂 或 无 溶 剂 条 件 下，反 应 能 有 效 地 进 行［4］。甚 至，在 无 溶 剂、室 温 条 件 下，也 能 得 到 1，4-二 氢
溶剂（ 水、乙醇） 中，催化剂（ 脯氨酸、胍盐酸盐） 催化该反应得到中等至定量的产率； 以 5，5-二甲基-1，3-
环己二酮代替另一分子乙酰乙酸乙酯，反应产生不对称的 Hantzsch 酯。该反应甚至在无溶剂、无催化
剂、室温条件下，主要得到空气氧化的芳构化产物。以绿色化学为导向，将 Hantzsch 反应基础研究的成
0引言
醛（ 如甲醛） 、2 分子 β-酮酯（ 如乙酰乙酸乙酯） 和 含氮化合物（ 如乙酸铵或氨） 之间的多组分反应称为
收稿日期： 2010 － 07 － 20 基金项目： 国家级实验教学示范中心建设项目 作者简介： 査正根（ 1962 － ） ，男，安徽怀宁人，副教授，硕士生导师， 主要从事有机合成方法学研究、有机化学教学与研究。 Tel． ： 0551 － 360116； E-mail： zgzha@ ustc． edu． cn
以尿素和乙酰乙酸乙酯组合代替乙酰乙酸乙酯， 发生 Biginelli 反应而并没有发生 Hantzsch 反应，反应 生成 Biginelli 嘧啶酮，如反应（ 3） 所示。
（ 3）
以 1，3-二酮和乙酰乙酸乙酯组合代替乙酰乙酸 乙酯，NH4 OAc 为含氮化合物，胍盐酸盐（ GuHCl） 做催
化剂，能发生不对称的 Hantzsch 反应。如用 5，5-二甲 基-1，3-环己二酮，如反应（ 4） 所示。
Abstract： In aqueous media，Hantzsch reaction of hexamethylenetetramine and ethyl acetoacetate with ammonium carbonate occured to diethyl 1，4-dihydro-2，6-dimethylpyridine-3，5-dicarboxylate，in yield of 90% at 70 ℃ ． In 55 － 60 ℃ aldehyde and ethyl allylacetoacetate reacted with ammonium carbonate to give symmetrical Hantzsch ester in yield of 88% － 99% in 1 － 4 h． Instead of ammonium carbonate with ammonium acetate，in green organic solvent （ water or ethanol） ，catalyst （ proline or guanidine hydrochloride） catalyzed Hantzsch reaction in medium to quantitative yield． Instead of another ethyl allylacetoacetate with 5，5-dimethyl-cyclohexane-1，3-dione，asymmetric Hantzsch reactions occured． Even without solvent and catalyst at ambient temperature，Hantzsch esters of aromatization were produced． With the green chemistry oriented，the basic research results of Hantzsch reaction were designed into were designed and comprehensive synthesis experiments to achieve Hantzsch esters，and they are widely used in chemistry，biology and medicine． Not only do they develop the innovative ability of students and cultivate their green environmental protection consciousness，but also they could link theory with practice，to use what you’ve learned． Key words： green chemistry； Hantzsch reaction； experimental design
1 实验部分
1． 1 实验目的 （ 1 ） 学 习 Hantzsch 酯 的 合 成 原 理 和 绿 色 合 成
方法； （ 2） 学习薄层色谱（ TLC） 法纯化有机物的原理和
方法及掌握萃取操作。 1． 2 反应式
Hantzsch 酯反应见反应式（ 1） 。
（ 1）
1． 3 仪器与试剂 （ 1） 试剂。碳酸铵、无水硫酸钠、1，4-二氢-2，6-二
甲基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯、石油醚、乙酸乙酯、乙酰 乙酸乙酯（ β-二羰基化合物） 、六亚甲基四胺（ 乌洛托 品） 或醛。
（ 2） 仪器。圆底烧瓶（ 25 mL） 、注射器（ 1 mL） 、球 形冷凝管、电磁搅拌器、加热套、温度计、TLC（ 薄层色 谱板） 、紫外灯（ 254 nm 和 365 nm） 、霍氏漏斗、滤纸、 玻璃毛细管、层析缸、分液漏斗。 1． 4 实验步骤
摘 要： 在水相中，70 ℃ 时，六亚甲基四胺、乙酰乙酸乙酯与碳酸铵发生 Hantzsch 反应，生成 1，4-二氢-
2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸二乙酯，产率达 90% ； 在 55 ～ 60 ℃ 时，醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸铵 Hantzsch
反应得到对称的 Hantzsch 酯，反应时间 1 ～ 4 h，产率为 88% ～ 99% 。以醋酸铵代替碳酸铵，在绿色有机